BE683501A

BE683501A -

Info

Publication number: BE683501A
Authority: BE
Priority date: 1965-07-01
Filing date: 1966-06-30
Publication date: 1966-12-01
Also published as: ES328541A1; NL6609112A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Le présente invention est relative à des composi- tions sédatives. Plus particulièrement, la présente inven- tion est relative à des hémi-esters d'acide succinique avec le trichloroéthanol et des sels des ces hémi-esters. 



   Des sédatifs connus englobent lo trichloroéthanol . et le ohloral hydraté. ,quiest réduite enzymatiquement dans le corps pour donner le trichloroéthanol. Ces sédatifs surs et efficaces possèdent plusieurs désavantagea. le chloral hydra-      té est un solide hygroscopique possédant un point de fusion peu élevé et ne peut ainsi être transformé en comprimés. 



   Les préparations liquides de ce composé possèdent un goût écoeurant caractéristique qui est difficile à déguiser. Le tri- chloroéthanol possède des désavantages analogues ; c'est un liquide non miscible à l'eau d'un goût désagréable comme   l'est   le goût du chloral hydraté. 



   La présente invention a pour objet le succinate acide de trichloroéthyle et ses sels. Les sels préférée sont les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, en particulier, les sols de sodium et de calcium. 



   La présente invention a également pour objet une préparation pharmaceutique qui comprend le succinate acide de trichloroéthyle ou un ael physiologiquement acoeptable de oe composé ainsi qu'un véhicule diluant ou exoipient inerte physiologiquement acceptable. On utilise,de préférence, les sels du eùccinate acide de trichloroéthyle et le véhicule où le diluant est un solide. Les sels physiologiquement acceptables préférés sont le sel de calcium et le sel de sodium. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La préparation pharmaceutique susmentionnée peut être constituée par une pilule ou un comprimé qui contient du succinate acide de trichloroéthyle et un excès de bioar- bonate de   aodium.   Une telle pilule ou comprimé se dissout dans de l'eau pour former une solution de   euooinate   de tri- chloroéthyle et de sodium. 



   Les sels physiologiquement acceptables du   euocinate   acide du trichloroéthyle sont solubles dans l'eau, n'ont que peu de goût et   s'hydrolyse,rapidement   dans   .- corps   pour donner le trichloroéthanol. 



   L'effet du composé peut être démontré en mesurant les taux dans le sang de l'agent hypnotique actif, à savoir le   trichloroéthanol,   après l'administration orale de succi- nate de trichloroéthyle et de   sodium a.   des souris, en compa-      raison d'une quantité équimoléculaire de chloral   hydraté.   
 EMI2.1 
 
<tb> 



  Composé <SEP> Dose <SEP> Trichloroéthanol <SEP> (jug/ml <SEP> dans <SEP> la <SEP> sang
<tb> (mg/kg)
<tb> heure <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> heures
<tb> 
<tb> 
<tb> Chloral <SEP> hydraté <SEP> 330 <SEP> il'8 <SEP> 82 <SEP> 90 <SEP> 40
<tb> 
<tb> Succinate <SEP> de <SEP> trichloroéthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 500 <SEP> 115 <SEP> 116 <SEP> 50 <SEP> 40
<tb> 
 
Une expérience analogue a été effectuée sur un sujet humain volontaire en bonne santé, en utilisant une dose de   eucoinate   acide de trichloroéthyle de 5 mg/kg.

   On   ooneta-   libre te la présence de trichloroéthanol dans le sang 15 minutes, 
30 minutes, 1 heure, 2   heuree   et 4 heures après l'adminis- tration du   médicament''en   utilisant un procédé   chromatogra-   phique d'analyse.      

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Les résultats montrent que le médicament est rapidement hydrolysé de manière à donner du trichloroéthanol libre dans le sang. 
 EMI3.1 
 



  Triohloroéthanol ( ug/ml) dane le sang 
 EMI3.2 
 
<tb> 15 <SEP> min. <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> 1 <SEP> hr. <SEP> 2 <SEP> hres. <SEP> 4 <SEP> hres.
<tb> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 



  3,02 3,5t 3,0g 2112 1,55 
Les effets sédatifs et hypnotiques du   auccinate   acide de trichloroéthyle ont également été mesurés en uti- lisant le test, pharmacologique suivant. 



  Test de saisissement audiogène 
Ce test mesure l'aptitude d'un composé à protéger des souris susceptibles aux saisissements produits par un stimulus sonore puissant. bans le tableau qui   suit.   les résul- tata sont donnée en nombre d'animaux   protégée/.   nombre d'ani- maux testés. 
 EMI3.4 
 
<tb> 



  Compose <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> % <SEP> de <SEP> proteo-
<tb> 
<tb> mg/kg <SEP> orale <SEP> protéRés/nombre <SEP> tion
<tb> 
 
 EMI3.5 
 d' an1Ç1awc ,tes t8 
 EMI3.6 
 
<tb> Triohloroéthanol' <SEP> 25 <SEP> 1/6 <SEP> 16,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> ; <SEP> 50 <SEP> 3/6 <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> 6/6 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI3.7 
 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 
 EMI3.8 
 
<tb> Suooinate <SEP> hydro- <SEP> 
<tb> géné <SEP> de <SEP> trichloro-
<tb> éthyle <SEP> 40 <SEP> (24*) <SEP> 2/7 <SEP> 28,6
<tb> 
<tb> 80 <SEP> (48*) <SEP> 4/7 <SEP> 57,1
<tb> 
<tb> 160 <SEP> (96*) <SEP> 7/7 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI3.9 
 * les données entre parathbaea indiquent la quantité de trichlo- roéthanol contenue dans la dose. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Les résultats montrent que les deux   composes   ont , une puissance approximativement égale dans cet essai lorsqu'on ! les compare sur une base moléculaire. 



   La présente invention sera davantage   illustrée   par les exemples non limitatifs suivante : 
EXEMPLE 1   Sicainate   acide de trichloroéthyle. 



   100 g d'anhydride succinique finement broyés sont ; chauffés pendant 4 heures au bain de vapeur avec 100 ml de trichloroéthanol et 5 gouttes d'acide   ohlorosulfonique.   



   Le produit partiellement refroidi est extrait par 500 ml d'éther de pétrole chaud (P.E.80-100 C) et refroidi de manie- re à donner le succinate acide de trichloroéthyle brut. 



   La matière brute est recristallisée dans 500 ml d'éther de pétrole avec addition d'un peu de charbon   décolo-   rant, 
Rendement 100 g ( P.F. :   90-93 C).   



   EXEMPLE 2   ' ' ':   Préparation de succinate de trichloroéthyle et de sodium      100 g de succinate acide de trichloroéthyle sont mis en suspension tout en agitant dans 100 ml d'acétone. 



   Une solution de 16 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte, le mélange étant conservé à une température inférieure à 20 C. La solution est filtrée et coaporée jusqu'à   siocité   sous pression réduite, de manière à donner le sel de sodium.    



  EXEMPLE 3'    ' Préparation de succinate de trichloroéthyle et de calcium 
La solution dans de   l'aoétone/eau   du sel de sodium   ;  telle que préparée ci-dessus est filtrée et une solution de       

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 32 g de chlorure de oaloium   (70 %   de   CaCl2)   dans 100 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte tout en agitant. Le sel de calcium ainsi formé est séparé par filtration, lavé dana un peu d'eau et séché à l'air. 



   Rendement - 80 g. 



   Le produit perd rapidement de l'eau de   cristalli-   sation par chauffage à 40 0. Il peut être recristallisé dans un mélange à 70   %   v/v d'eau et d'éthanol. 



   EXEMPLE      Comprimés normaux à usage oral 
 EMI5.1 
 
<tb> 1. <SEP> Buocinate <SEP> de <SEP> trichloroéthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 648 <SEP> g
<tb> 
<tb> 2. <SEP> amidon <SEP> de <SEP> mâle <SEP> Pharmacopée <SEP> britannique <SEP> 60 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 3; <SEP> Talo <SEP> Pharmacopée <SEP> britannique <SEP> 5,5 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4. <SEP> Stiarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,5 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
Procédé 
Les substances 1 et 2 sont convenablement mélangées et granulées à l'état humide en utilisant une solution à 10 % de gomme d'acacia dans de l'eau, puls en les faisant passer travers un   tamia ?   20. Les granules convenablement sèches à 40 C sont mélangés aux substances 3 et 4.

   Les granules sont ensuite comprimés, de manière à obtenir des comprimés d'un diamètre d'environ 1,27 cm, oontenant chacun 648 mg de   @   suocinate de trichloroéthyle et de sodium. 



    EXEMPLE .2    
 EMI5.2 
 
<tb> Succinate <SEP> de <SEP> trichloroéthyle <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 648 <SEP> g
<tb> 
<tb> Acide <SEP> oitrique <SEP> (anhydre <SEP> granulaire) <SEP> 250 <SEP> g
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (granulaire) <SEP> 1350 <SEP> g
<tb> 
<tb> Aromatique <SEP> en <SEP> poudre <SEP> .quantité <SEP> suffisante
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Procédé 
Tous lea ingrédients sont convenablement séchée à 40 0, convenablement mélangea et comprimés en comprimas d'un diamètre d'environ 2,54 cm, contenant ohacun 648 mg de   auooinate   de trichloréthyle   e   de sodium. 



   EXEMPLE 6 
 EMI6.1 
 
<tb> Succinate <SEP> acide <SEP> de <SEP> trichloroéthyle <SEP> 600 <SEP> g
<tb> 
<tb> ' <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> (anhydre <SEP> pulvérulent) <SEP> 550 <SEP> g
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (pulvérulent) <SEP> 1350 <SEP> g
<tb> 
<tb> , <SEP> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 20 <SEP> g
<tb> 
<tb> Aromate <SEP> en <SEP> poudre <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> 
 
Procédé Toutes les matérières finement pulvérisées, sont convenablement séchées à 40 C et intimement   mélangées,   Les poudrea mélangées sont enauite granulées en utilisant une solution à 25   %   de polyvinyl pyrrolidone dans de   l'ieopropanol   cette fin, et en lea faisant ensuite passer à travers un tamis N  30.

   Lea granules sont ensuite convenablement séchée      à 40 C, mélangée   au   benzoate de sodium et   compriméa   en com- pimés d'un diampre d'environ 2,54 om, contenant chacun 
600 mg de succinate acide de tricbloroéthyle. 



    REVENDICATIONS   
1.-Succinate acide de trichloroéthyle et   ses     sale.        



   2.-   Sale   de métaux alcaline de aucoinate acide de trichloroéthyle. 



   3.- Sels de métaux   alcalino-terreux   de auooinate acide de trichloroéthyle. 



     4.-   Succinate de trichloroéthyle et de sodium. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

5.- Succinate de trichloréthyle et de calcium <Desc/Clms Page number 7> 6. - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient du auocinate acide de trichloroéthyle ou un sel physiologiquement acceptable de celu-ci ainsi qu'un véhicule, diluant ou exoipient physiologiquement inerte.

7. - Composition suivant la revendication 6, caractérisé en ce qae le sel physiologiquement acceptable' est lo sel de sodium.

7.- Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 6, caractérisée en ce que le sel physiologiquement acceptable est le sel de caloium.

9. - Composition pharmaceutique, en substance, telle que déorite plus haut, notamment dans l'exemple 4.

10. - Composition pharmaceutique, en substance, telle que décrite plus haut, notamment dans l'exemple 5.

11.- Composition pharmaoeutique, en substance, telle que décrite plus haut, notamment dans l'exemple 6.

12. - Procédé de préparation de succinats aoide de trichloroéthyle, caractérisé en oe qu'on fait réagir du tri- chloroéthanol aveo de l'anhydride suooinique et en ce qu'on isole le euooinate acide de trichloroéthyle ainsi formé.

13. - Procédé de préparation d'un sel métallique de euooinate auide de trichloroéthyle, caractérisé en ce qu'où fait réagir le sucoinate aoide de trichloroéthyle avec un composé métallique et en ce qu'on isole le sel de métal formé.

14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisa en ce que le composé métallique est un composé de sodium, 15.- Prooédé suivant la revendication 14, caractéries en ce que le composé de sodium est l'hydroxyde de sodium <Desc/Clms Page number 8> 16,- Procédé suivant la revendication 13, caracté- risé en ce que le composé métallique est un composé de oalcium.

17. - Procédé suivant la ravendication 16, oaraoté- risé en ce que le composé de calcium est le chlorure de calcium.

18.- Procédé de préparation @ succinate aoide de trichloroéthyle, en substance, tel que décrit plus haut,. notamment dans l'exemple 1.

19.- Procédé de préparation de auocinate de trichlo- roéthyle et de sodium, en substance, tel que décrit plue haut, , notamment dans l'exemple 2.

20.- Procédé de préparation de 8uooinate de triohlo- raéthyle et de calcium, en substance, tel que déorit plus haut, notamment dans l'exemple 3.