BE687770A

BE687770A -

Info

Publication number: BE687770A
Authority: BE
Priority date: 1965-11-15
Filing date: 1966-10-04
Publication date: 1967-03-16
Also published as: FR5078M

Description

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"Nouvelle composition thérapeutique pour le troitpmpnt des
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troubles circulatoires périphériques".
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La présente invention a pour objet, 4 titre de mddicamfnt nouveau utilisable notamment pour le traitement des v8sc1II10.. pathies p4tiphétiqUes en général, des Brtr1opathts oblit4riàntesµ dyouramiques et fonotionnelles à Itoricine en particulier une composition pharmaceutique résultant de l'association, de olilorhydrate d'Ajmalloine, sol d'un alaalofd" extrait de dift'<"rPn tes variétés de l1auwolf1a et de mdthanesulfanfite de dihydry- goorist1ne, substance obtenue par hydrogénation catalytique de
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lfergocristine, alcaloïde de l'ergot de seigle.

La composition pharmaceutique faisant l'objet de la pré- sente invention a pour formule:
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- chlorhydrate d' Ajmalio1ne ........................... 2 mg se méthanesultonate de dihydroergocristîne tt.t......... 0,2, mg .. exc1p1ent......q.s.p.......................... un comprime* LeAjmalioine, alcaloïde extrait du Rauwol,fla Serpentina Donthli par Popelak et Colle# a dtd ldpntit1de avec la tétrahy- droserpentine et la # -yohimbine (Haak et Coll., Klohs et Coll.).
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Ha formule brute est 21 ilàt 3 N21à Son poids moléculaire est 32,39o Son etilorliylri4tf, P:tt une poudre blanche, inodore, peu 80.. luble dans l'eau, sulublf' 1.1 ,% dans le mt1thanol, presque insoluble dans ll(Sthanolt le chloroforme, Ilether éthylique.

Le pouvoir rotatoire apdoitique eutt r [J du - 1 2 D 1(pua ( C '= 0$5% dans le méthanol).

Cette substance possède une toxicité extrêmement basse avec une DL50 de 165 mg/kg chez la souris et supérieure à 200 mg/kg chez le rat lorsqu'elle est administrée par voie intra-
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pdritondalet Si le produit est administre par voie orale, la DLo chez la souris ddpasse 500 mg/kg. Comme on voit, I'Ajma- licine possède une toxicité h peu près nulle, si l'on pense que la dose utilisée normalement en thérapeutique varie entre 2 et
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6 mg par jour par voie orale (Haymond-Hamet).

Les recherches pharmacologiques poussées de Schmitt et Gonnard, Sohmitt et Sl.1hm1tt, Achelis et Kroneberg, Raymond-Hamet) ont mis en évidence une activité sympath1oo1yt1que bien nette de l'Ajmalicine qui, à une concentration minima, de l'ordre de 4 à 8 x 10 -7, manifeste un antagonisme certain vis-à-vis de l'adrénaline sur le colon isolé de cobaye; ces mêmes doses,

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l'Ajmalioine diminue la hausse tensionnpile consécutive h l'in" jection intraveineuse de nor-adrdnaline et de plus, à une dosa du 5 à ? mg/kg, elle intervertit ou supprime les effets exerces par la noradrtSnaline sur l'appareil cardiovasetulairee L'Ajmalicine possède, à cote de ces effets ptSri,phôriques' .
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une activité sur-le système nerveux central;

elle inhibe en effets
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l'activité des centres vasomoteurs, diminue l'activité aponta- née et 1'hypcractivi.tiS provoquée chez la souris, exerce une ao.
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tion antagoniste envers le pentaméthylènetdtrazol et potentia- lise les barbituriques et les 'ino3th4JiquéJ gcSnratac; elle f'at hypothermiante et ant14m<itique. >ialgr4 ces dornlern efffts, on doit considérer d'autre part que 1'Ajma1icine niiit m'iMipule" ment sur la circulation par un m4canin1tlr prixrht',ricuc cotiiiiie il est prouva par des recherches mendes sur ir {;an(.'lion3 spinaux.

Celles-ci ont inontrd que 1'Aama,icin f des dcaea bassus qui varient entre 0$10 et 0,50 mg/kg, diminue Ilaninial intègre les résistances périphériques par vasodilutntian dr qlt) petit et moyen calibres avec augmentation du flux et de l'nm plitude des pulsations; à des doses.supérieures il ae prartit
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une hypotenaion nette, qui dure de nombreuses heurta.
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Le msthanesulfonate de dihydrocrsocristinc dérive de l'ergot de seigle et est obtenu par hydrogénation autiilytiijue de 1 al,aa,oide correspondant, llergocristinns Sa formule brute est C 3i l1N5 0 OH4 0 8 Son poids moléculaire est 7c1, Il se priixentv sous l'a.ppct d'une poudre blanoha, l au- luble dans l'4thanol, le mdthnnol et le chloroforfties $on point de fusion est d'environ 110 "o Au point de vue pharmacologique, cette substance dUTere essentiellement d'a alcaloïdes naturels de 1,'ergrat 'âe seigle t,,xr l'absence d'une action tonique sur 1' t<flTus, Klle r,rrr r rar actions distinctes mais a'int4gr:.nt sur le ;syat;m nprveily nt

les territoires périphériques.

La dihydroergocristine montre centralement un effet vasodilatateur qui renforce l'action vaso- dilatatrice périphérique directe, tandis que l'inhibition des réflexes pressosensibles s'oppose la tachycardie ou à une constriction compensatoire du système circulatoire )Rothlin, Dems et Coll., Kappet et Coll., Sutton et Coll., etc.)
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La dihydro<T{!Oori3tine exerce en même temps une activité adrdnosympathicolytique latente qui protège les organes qui travaillent de toute excitation sympathicolytique et adrônergique (Rothlin, Brugger, etc.). Elle provoque sur le coeur une bradycardie d'origine centrale.

La diastole ventriculaire est
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prolonge et le rrc3amnt cardiaque augmentdi il y a en même temps inhibition des arythmies h(t6rotopes (Kahns, Rothlin et Gerletti). Des expériences nombreuses ont permis d'observer,
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en accord avec d'autres auteurs (Schneider, etc.), que les hautes doses de dihyÇiroereocristine potentialisent l'action des barbituriques, tandis que les doses faibles (7'40 Ot5 mg/kg par os) provoquent un 1.ijger effet d'excitation du système nerveux central. Cette action a dtd observée au cours d'expdriences menées sur la potentialisation du sommeil provoqua par les barbituriques, sur la mati,itt spontanée et sur l'excitation mo- trice occasionna par l'amphétamine chez la souris.

Le but de la présente Invention est donc d'obtenir un effet vasodilatateur intense par deux mécanismes d'action dit- férents qui se renforcent l'un l'autre.
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L'Ajmal101n d'une part exerce ses effets prtncipaloment sur les tissus périphériques, en particulier sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux en les rendant moins sensibles
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à l'action des c!4tlcholam1neos, L'alcaloïde hydrogène de l'orgot de seigle agit d'autre part sur les amines adr4nerp,1ques aireulentes en diminuant leur ctiv1tJ par un mécanisme compd-

titif.

L'association faisant l'objet du présent brevet est dotée d'une action vasodilatatrice périphérique plus intense et plus efficace que celle des deux constituants car elle est la résul- tante de deux mécanismes différents! l'effet sympatholytique de l'Ajmalicine et celui adrnolytique de la dihydroergocristine.

Cette association présente, de plus, l'avantage de compenser l'effet dépressif central de l'Ajmalicine par l'activité exci- tante sur le système nerveux central des doses faibles de dihy- droergooristine. Ce fait est mis en évidence non seulement par des expériences effectuées sur la souris, mais aussi par d'au- tres menées sur le chat chloralosé; d'après l'examen des courbes de la pression artérielle et de la respiration, on observe en effet, .après injection intraveineuse d'Ajmalicine, une diminu- tion simultanée de la pression systdmique et de l'amplitude des mouvements respiratoires jusqu'à l'arrêt complet lorsqu'on em- ploie des doses plus élevées (7 à 10 mg/kg ).

Par contre, lors- qu'on injecte une dose équivalente du médicament objt't de l'in- vention, on ne note pas cette dépression respiratoire, tandis que l'effet hypotenseur apparatt nettement potentialisé.

"In vitro", le médicament a montra sur l'oreillette isolée de lapin, en contraction spontanée, une activité antia- drénergique supérieure à la somme des activités des constituants pris séparément.

En ce qui concerne la toxicité, l'expérimentation toxi- cologique a montreque le médicament objet de la présente in- vention possède une toxicité par voie orale très faible. Au cours d'expériences effectuées sur la souris, l'administration par voie buccale de 600 mg/kg du médicament mis en suspension dans la carboxyméthyl-cellulose n'a provoqué aucun accident mortel.

Pour l'emploi en thérapeutique humaine, le médiemment est i

mis sous la forme de comprimés destinés a être administrés par voie orale.

L'exemple suivant de préparation de comprimés est donné à titre non limitatif: avec le mélange:
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-chlorhydrate d'Amalicine..... " .....,......,." ,....... 4 g -méthanesulfonate de dihydroergocristine ................ 0,50 g -amidon ................................................. 110 g -lactant................................................. 7 g -stéarate de Magnésium.................................. 10 g
On prépare un granulé suivant la technique habituellement employée pour la fabrication des granules, en utilisant une partie de l'amidon sous forme d'empois.

Après dessiccation, le granule obtenu est réparti au moyen d'une machine à compresser en comprimas d'un poids de 100 mg contenant chacun 2 mg de chlor-
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hydrate d'Ajmalicine et 0,5' mg de mëthanesulfonate de dihydro- ergocristine.

La posologie courante, pour un adulte, est de 2 à 4 comprimés par jour distribués à intervalles égaux au cours de la journée.

On donne, ci-après, quelques exemples d'applications thérapeutiques du nouveau médicament. Bien entendu, ces exemples ne sont pas limitatifs.

EXEMPLE N 1. - Malade de 44 ans.

Malade de 44 ans.

Artériopathie oblitérante segmentaire de la jambe droite.

Claudication intermittente survenue après distorsion tibio-tarsienne suivie d'application prolongée d'appareil de plâtre.

Mise en évidence par l'angiographie de l'artère tibiale antérieure) postérieure et interosseuse et au tiers inférieur de la jambe sans atteinte d'autres segments artériels. Régression tout à fait notable .le la claudication à la suite du traite-

ment (4 comprimes par jour), Aucun effet secondaire défavorable.

EXEMPLE N 2.-
Malade de 27 ans.

Maladie de Raynaud. Présence du phénomène de Raynaud caractéristique pendant la saison d'hiver depuis trois ans, de façon symétrique aux doigts des mains et aux orteils. Pas de lésions trophiques évidentes. Atténuation de la symptomatologie après le traitement ( 3 comprimés par jour), avec amélioration
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des données photopléthysmographiques digitales.

Aucun trouble secondaire.

EXEMPLE N 3. -
Malade de 32 ans.
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r,4ndoang(Jite oblitérante de Iuryrr.

Le patient se présente a l'examen médical dans une phase d'insuffisance absolue avec des lésions trophiques douloureuses
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des orteils III et IV du pied droit. Après régression lti ta. bleau d irnu't' J ;3ancâe absolus, If mularle m' plaint d'Hup >il.ii- diuation intermittente bilatérale déjà acoMtuée droite# On entreprend le traitement par le médicament soumis à expérimentation (4 comprimés par jour), lequel amène une amé- lioration de la symptomatologie subjective,
Aucun trouble secondaire,
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r"XELpi'F' Uo4&-
Malade de 70 ans.
Infarctus cérébral dans le territoire de l'artère cérébrale moyenne gauche.

Hémiplégie droite avec aphasie et confusion mentale de faible degré depuis environ trois mois.

Au cours du traitement (3 comprimés par jour), on observe une amélioration assez satisfaisante des fonctions psychiques.

Aucun trouble secondaire.

EXEMPLE N 5. -

Malade de 54 ans.

Infarctus cérébral dans le territoire de l'artère cé- rébrale moyenne droite.

Hémiparésie gauche depuis environ six mois.

Pendant le traitement (4 comprimés par jour), on observe une amélioration des coordinations motrices des membres du cote gauche, permettant au patient d'effectuer quelques mouvements plus complexes.

Claims

RESUME.

L'invention apour objet, à titre de médicament nouveau utilisable notamment pour le traitement des vasoulopathies périphériques en général, des artériopathies oblit0érantes, dys. orasiques et fonctionnelles à l'origine en particulier, une com- position pharmaceutique remarquable par les caractéristiques suivantes considérées isolement ou en combinaison! 1.- elle contient comme substances thérapeutiquement actives du chlorhydrate d'Amalicine, sel d'un alcaloïde extrait de différentes variétés de Hauwolfia et du méthanesulfonate de dihydroergocristine, substance obtenue par hydrogénation cata- lique de l'ergocristine alcaloïde de l'ergot de seiple;

2.- elle permet d'obtenir un effet vasodilatateur intense par deux mécanismes d'action différents qui se renforcent l'un l'autre; 3.- elle est administrable par voie orale sous forme de comprimés dosés à 2 mg de chlorhydrate d'Ajmalicine et de 0,25 mg de méthanesulfonate de dihydroergocristine, ces deux substan- ces étant mélangées un excipient pharmaceutiquement acceptable; 4.- la dose thérapeutique moyenne est de 2 à 4 comprimés par jour pour un adulte. p.pon des Société dite! SIPHAR S.A.

Antwerpen, le 4 octobre 1966. p.pon desBureau des Brevets et des Marques E.F.J. BOCKSTAEL.