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"Nouveaux composés de thébaïne, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs procédés de préparation"
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de thébaine, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à leurs procédés de préparation.
Les nouveaux composés de l'invention sont des composés répondant à la formule
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dans laquelle Y représente un groupe éthèno- (-CH-CH-) ou un groupe éthano (-CH2-CH2-); R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alce le ou alcynyle contenant juqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe méthyle à substituant alioyolique contenant 4 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alioyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone,un radical aryle, un groupe alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, cas où les groupes alcoyle,
alcényle et alcyayle peuvent êtresubstitués sur un de leurs atomes de carbone par un radical alicyclique, un radical aryle, un radical aryloxy, un radical hétérocyclique contenant de l'oxygène, un radical hétérocyclique contenant de l'azote, un groupe amino ou un groupe amino substitue, dans ce dernier cas le substituant étant généralement une amine aliphatique, aromatique ou hétérocyclique secondaire ou tertiaire, à la condition que lorsque R1 est un groupe méthyle, R2 ne soit pas un méthyle ou éthyle.
Les composes de l'invention sont utilisables en thérapeuti- que à cause de leur propriété d'affecter le système nerveux central, particulièrement par leurs effets analgésiques, sédatifs et antitussifs et, dans certains cas, par leur aptitude à antagoniser l'effet de médicaments narcotiques.
Les esters de formule générale
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o'est-à-dire ceux dans lesquels R1 représente un groupe méthyle
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et Y un groupe éthèno, sont préparés par une condensation Diels-Alder entre la thébaïne et le diènophile approprié de formule CH2=CH-COOR2. Dans un procédé préféré, le dérivé éthylé ' (II), R2= Et, est préparé directement par une condensation Diels-Alder entre la thébaïne et l'acrylate d'éthyle, Cet ester ' (II) peut être converti, via l'acide libre, en le chlorure d'acide, à partir duquel on prépare d'autres esters par réaction avec des alcools de formule R2OH.
Ces esters peuvent encore être préparés en faisant réagir l'acide libre avec un alcool de formule R2OH en présence d'un catalyseur d'estérification approprié, par exemple de l'acide sulfurique concentra ou de l'acide chlorhydrique,
On préfère conserver intact le groupement ester pendant la N-déméthylation et/ou la N-substitution, en sorte que la formation ultérieure de chlorure d'acide puisse se faire avec une base tertiaire plutôt que secondaire.
Le procédé préféré de préparation des composés dans lesquels R1 représente autre chose qu'un groupe méthyle est par réaction entre l'ester (II) et de l'azodicarboxylate de méthyle ou d'éthyle pour obtenir un produit qui, par traitement avec de l'eau, donne le composé méthylène-bis (III). Les sous-produits, formaldéhyde et hydrazodicarboxylate de méthyle ou 4'éthyle, sont aisément éliminée et l'on obtient de bons rendements.
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Ces composés méthylène-bis (III) sont convertis en les bases tertiaires de formule (I) par traitement avec un halogénure d'alcoyle R1X dans lequel R1 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone.
Les nor-composés, à savoir ceux dans lesquels R1 représente de l'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés méthylène-bis de formule (III) par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique anhydre.
Les bases secondaires peuvent aussi être préparées en convertissant les composés N-méthyle en composés N-cyano par réaction avec du bromure de cyanogène, en réduisant les produits en N-formamidines, en hydrolysant ces dernières davantage en composés N-formylés et en trans-acylant ces derniers avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Les bases secondaires peuvent être N-alcoylèes pour former des bases tertiaires par traitement avec un halogénure d'alcoyle R1X dans lesquels R1 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou par traitement avec un sulfonyl-ester aromatique d'un alcool R1OH dans lequel R1 a la signification donnée plus haut.
La dernière voie est préférée pour les composés méthylés à substituant alicylique.
On comprendra qu'une gamme étendue d'esters alcoylés utiles' est préparée par les procédés précités, certains de ces esters étant mentionnés dans les exemples.
La majorité de ces esters de formule (I) peuvent être
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hydrogénés en les dérivés correspondants 6.14-endoéthano par une hydrogénation nous basse pression en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon ou par hydrogénation sous haute pression en utilisant un catalyseur au nickel de Raney. Les conditions de réaction quand on utilise un catalyseur au nickel de Raney sont le plus avantageusement un intervalle de température de 140 à 180 C et une pression de 140 à 200 atmosphères. Les condi- tions de réaction où l'on emploie un catalyseur au palladium sur charbon consistent avantageusement en un intervalle de température de 20 à 100 C et en un intervalle de pression de 1 à 100 atmosphères.
Il est clair que les matières premières ayant des chaînes latérales non saturées, qui sont elles-mêmes sujettes à l'hydrogénation, ne peuvent pas être hydrogénées de cette façon pour produire des composés ayant un N-substituant non saturé ou un substituant non saturé dans la chaîne latérale en C-7, Les composés N-substitués ayant des groupes insaturés comme substituants sur l'atome N peuvent être préparés à partir des amines secondaires hydrogénées en les faisant réagir en sorte de donner des amines tertiaires contenant les groupes non saturés. Naturellement cette dernière méthode est également applicable à la préparation de composés N-subatitués ayant des chaînes latérales saturées.
Les composés N-substitués de la série hydrogénée peuvent être préparés en passant par les composés endoéthano correspondant aux composés méthylène-bis (III) qui sont préparés de manière analogue aux composés de formule (III). Les esters insaturés de la série endoéthèno peuvent être préparés en hydrogénant le pont endoéthèno, en hydrolysant en acides, en formant les chlorures d'acide et en faisant réagir ces derniers avec des alcools non saturés de formule R2OH dans lesquels R2 a la signification donnée plus haut. Il est clair que cette dernière
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Il ,,t également applicable ai,1; ,;:.<;>5 saturés de la série eT3dU t'lxaU. t.t'.lT.. 1.
,14-endoéthènotétrahydrothébalne-7-oarboxylate d'éthyle.
( I . 5 # Me; R Et; Y = -0H;Oil-) On fait bouillir à reflux de la thébalne (100 g) avec de l'acrylate d'éthyle (500 cm3) pendant 6 heures. On élimine l'excès d'ester par évaporation, finalement soue pression réduite, et on fait cristalliser le résidu visqueux à partir de méthanol
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aqueux, obtenant ainsi le 6,14-endoéthènotétrahydrothébalne-7- carboxylate d'éthyle sous forme de prismes blancs (96 g).
P.F. 124 C.
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(trouvé : C 70,0; H 7,3%. 24H2905N requiert 0 7Q,O; Il 7,1).
Le chlorhydrate, préparé dans du méthanol, a un point de fusion de 25fi C (trouvé ; C 64,5; H 6,7%. C24R2g05N.nCl requiert C 64,4; H 6,7). Exemple 2.
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,7.4--andoéthènotétrahydrothbaine-7-carboxylate de méthyle.
(I, R1= R2. Me; Y = -CH=CH-)
On le prépare de la même manière que l'ester éthylique en utilisant de l'acrylate de méthyle comme diènophile. On l'obtient en prismes blancs. P.F. 148 C (trouvé : C 69,8; H 7,0.
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C23H2705N requiert C 69,5; B 6,9%).
Exemple 3.
Il-allyl-6,14-anàoéthénotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'éthyle.
(I, R = --H2-CH=Gi; R = Et; Y = -CH=CTi-) On ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (55,0 g) à une solution de 6,14-andoéthènotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'éthyle (130 g) dans la quantité minima d'acétone chaude. On évapore le solvant sur un bain de vapeur et on chauffe le résidu pendant une heure, puis on le dissout dans de l'acétone chaude (330 cm3). On ajoute graduellement 1300 cm3 d'eau à cette solu-
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tion pour précipiter un solide que l'on filtre, lave avec du
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méthanol et sèche. Le rendement est de 111 g de 11,ÎI'-m±thylénebie-6,14-endoéth'no-7-éthoxycarbonyl-titrabydronorthébaine, P.F. 235 C. On recristallise un échantillon à partir d'éthanol sous forme d'aicuilles fondunt à 235-243 C (trouve : C 696; H 7,0; N j,4NÉ.
C47H54U20l0 requiert C 70,0; H 6,7; N 3,5).
On fait bouillir ensemble à reflux tuut en agitant pendant 10 1/2 heures le bis-compos6 brut (u4,0 é) , du carbonate de potassium anhydre (252 g), du bromure d'allyle (178 g) et de l'éthanol (2100 er,3), puis on filtre à cLaud. On évapora le filtrat à siccité sur LIi1n-marie pour obtenir un solide qui est lave avec de l'eau, edchi et cristallisa partir d'lth1nol pour obtenir la 1;-a.llyl-6 t14-endo&thi:not6tnhytlronorthbaIl'Le-7-carbo- , xylate d'éthyle (lb g) sous formo c.-) fondant à 151*C, le point de fusion n'étant pas déj>i,1-é par r-vue la salière préparée par ullylation du nor-com.i.x>1;é curre*i.ondant (cf. exenpie 15).
. chlorhydrate u'acide 6,14-cn<;oétEtn<>t±rilxy;rothini<tne-7-
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carboxylique.
EMI7.4
(i, Hl = e; R2 = lI; Y = -CH=CH-) Cn chauffe du 6 ,14-eiiào±ti:ànot±tràiij,tàrothébatn;-7-carbox;3 lute d'ethyle (LOO ) Mur bain de vtir-ULr avec du aqueux (500 cnt3 de ilcl concentre, 500 c;s3 d'eau) pendant 3 heures; rn filtre annuité la volution là ci.uud. Le filtrat des cristaux blancs au rcfroidisseaent, on 1er nér;>re par eut on les-lave bien nvec un mélange l-:lucd-tH\U froide, On disaout l'acide ry"cultont dans de l'eau chaude et on traite avec du charbon pour ubtenir, aprz filtration et refroidiuOCJ1:ent, un produit de grande pureté (160 e), P.F. 46-7 C (trouve ! C 61,2; E 6,7.. C,2H2,o,l,.nCl requiert C 62,9; Il 6,2?').
On. obtient l1I,it:Jinouclúú 1:1 tH'e par extraction continue à
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l'éther d'une solution aqueuse du chlorhydrate réglée à un pH de 6,1. De cette façon on l'obtient sous la forme de prismes
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fondant à 23000 à partir d'éthanol. (trouvé 0 64,65; H 6,9.
02H2505NltH20 requiert C 64,4; H 6,9%).
Exemple 5.
Chlorhydrate de 7-chiorocarbonyi-6,14-endoéthénotétrahydrothébaïne.
Du chlorhydrate d'acide 6,14-endoéthènotétrahydrothébaine- 7-carboxylique (70 g), préparé comme à l'exemple 4 et séché dans un four eous vide à 120 C, est agité avec du benzène sec (200 cm3) et refroidi avec un mélange glace-eau tandis que l'on ajoute lentement du chlorure d'oxalyle (25 cm3). On exclut l'humidit du'mélange de réaction. Après addition du chlorure d'oxalyle, on laisse le mélange de réaction revenir à la température ambiante. Du HC1 gazeux est libère et on laisse le mélan- . ge de réaction reposer durant une nuit, ce qui donne une solution jaune. On enlève le benzène, le HC1 gazeux et l'excès de
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chlorure d'oxalyle sous un vide çùrtiel à environ 40*0.
On ajou- te de nouveau du benzène et on répète le processus. On élimine
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la Ratière volatile restante nous precaion réduite z 90 C. Il en résulte un produit blanchâtre par répétition de ce processus.
!tendei'lent 70 g (trouvé : Cl 16, l:. C.H..O,NC1.H01 requiert Cl 16 f 2: ) .
Exc::J.le 6. c,14- zda'th;rrottrrsï ydrot:tare-? cz;xboxJate d'allyle. z, al ; Me; R = -CH2-CH=OH2; y = -CH: Ci-) On fait bouillir à reflux du chlorhydrate de 7-chlorocarbof.-.6,1.endofthnottrzhylrctcb,ne (b g) (prépare comme à l'exemple 5 ci-dessus) pendant 2 heures avec de l'alcool allylique (15 cm3) et du .benzène sec (100 cm3). On enleva par distilla-
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tion le benzine et l'alcool zllyli-lue en excès et l'on ajoute le produit brut résultant à de l'hydroxyde de sodium aqueux
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dilué, on enlève les cristaux par filtration, on les lave bien à l'eau et on les sèche, ce qui donne 7,1 c de produit fondant
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à .17- C.
La rccita3.l.aation partir d'éthariol donne 5,2 r, fondant à 119-120 C (trouvé C 71,05; Il 6,98; N 3,35%. 02511 2905 Il.* requiert C 7fil,98; H 6,91; N 3,3;z).
Exemple 7.
Chlorhydrate de 6,14-endoéthènotétrahydrothébaEne-7-earboxylate de n-amyle.
(I, R 1 = Me; R2 =: n-C5Hl1; Y = -CH==CH-) On fait bouillir à reflux du chlorhydrate de 7-ohlorocarboxyi-6,14-endoéthénotétrahydotliébaine (8 g) (préparé comme à l'exemple 5) pendant 2 heures avec du n-pentanol (4 cm3) et du benzène sec (20 cl3). On enlève le benzène et le n-hentanol en excès par distillation et on sche le produit dans un four Boue vide. Rendement 8,2 g, P.F. 186-90'0. (trouvé : C 66,3; H 7,2; N 2,9%. C27E3505Ni.HC1 requiert C 66,2 il 7,4; N 2,9).
Exemple 8..
6,1°-endothzottrabdrot3bane-?-cnrboxylate de morpholino-
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éthyle. -cl /--\ (il ' Me, R = -CHCXz-11 0; Y = -CH=CH-) On chauffe à reflux le chlorure d'acide préparé à l'exemple 5 (4,4 g), de l'alcool morpholinoéthylique (1,31 g), de la tri- éthylamine (2 g) et du benzène sec (50 cm3) pendant deux heures.
On refroidit le produit et on la filtre puur éliminer le chlor-
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hydrate de triéthylamine et on évapore le filtrat. Il se forme lentement des cristaux jaune pâle que l'on recristallise à par-
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tir du minimum de méthanol. Rendement Z,1 c, P.B. 136-7*C. (trouvé : C 67,3; H 7,36; N 5,6ï-= CZSH3606N2 requiert C z H 7,3; N 5,64%). Exemple 9.
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Chlorhydrate de 6,14-endoéthnotétrahydrothébaine-7-carboxylate de propargyle.
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1 w. 1 = Me; fi2 '"%1.1. ';J ;dlt3 Y = -CiI=à3-) If- -n zut prépare fi:x' ia :.tcd: de l'exemple 7 en utilisant de l'alcool -rrop%ri3,lique. Le produit est obtenu avec un rendement de 4; de la théorie; il possède un P.y. de 170-172 C (trouvé : > 64,3; H 5,9; Cl s,0fi, 25H2705N.HOI requiert 0 65,6; H 6,2; C1 7,7%). Exemple 10.
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6,14-endoéthénotétrahyàrothébaine-7-carboxylate de cyclopentyle, (1, R1 = Me; R = cyclopentyle; Y = -CH=CH-) On le prépare par la méthode de l'exemple 6 en utilisant du oyclopentanol. Le produit obtenu avec un rendement de 71% de
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la théorie, possède un Pu'. de 161-162'C. (trouvé : 0 70,9; H 7,6; N 3,if. C27H3305N requiert 71,2; H 7,4; N 3,1%). exemple 11.
,.4-endothnotétrahydrothébaine-?-carboxylate de dodécyle.
(1, R 1 = Me; R 2 = ClZH25; y = -CHz-OH7)
On le prépare par la méthode de l'exemple 6 en utilisant de l'alcool dodécylique. Le produit obtenu avec un rendement de
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vzw de la théorie possède un P.P. de 95-9700. (trouvé : C 68,2; H 8,8; N 2,5. 34H4905N requiert C 68,8; H 8,8; N 2,4%).
Exemple 12.
6,14-endoethenotetrahydronorthebalne-7-ca.rboxyla.te d'éthyle, (I, RI = H; R = Et; Y = -CH=OH-) Du 6tl4-ondoéthanotétrahydrothébalne-7-carboxylate d'éthyle (20 g) est chauffé avec du bromure de cyanogène (5,7 g, 1,1 équivalents) dans du chloroforme sans alcool pendant 2 heures.
On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'éthanol, obtenant ainsi du N-cyano-6,14-endoéthènotétrahydro-
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northébaïne.-7-carboxylate d'éthyle sous forme de prismes blancs, P.F. 1s2 C. (trouvé : C 68,2; H 6,0'o. C4H2605N2 requiert C 68,2; N 6,2;) On agite du IV-cyano-6,14-endothnotétrahydronortl,ébaine-
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7-carboxylate d'éthyle (10 g) dans de l'ethanol chaud (200 c3) dans de l'hydrogène à 3,5-4,2 kClc2 en présence d'un catalyseur' au nickel de Haney pendant 3 heures. Ct1 refroidit le Solange, on filtre et on ajoute de l'eau (25 cz3) au filtrat, lequel est
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mis alors bouillir à reflux pendant 3 heures.
L'évaporation du
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solvant donne du ?-forrryl-6,14-enotbnottrzirrnortb.n- 7-carboxylate d'éthyle (6 c) sous torse oie solide fondant à 195-205 C. Un échantillon est recristallise à. partir de mt3, P.F. 21Q C* (trouvé : a 6&,0; x 6,4. ^ 2.r f ' C ci : recuiert C 6?,?; H 6,4-'), On fait bouillir à reflux le coupoué 1-i-forsylë brut séché (10 g) avec de l'acide chlorhydrique ëthanolique anhydre (250 CM3) pendant 3 heures et on évapore la solution à. siccité. On lave bien le résiau avec de l'Éther et on le recristallise à partir de n-proranol, ce qui donne le chlorhydrate de à,14-eixdothr<ottra n# :rar orh .re-''-r: r; c .ste 1thylc zizi su P.F. 265-270 < ;:compciGion}.
(trouvé : C u4,1î H V p5 3. Cl ,.. (; n "t" (trouve ; C c4,l; X il,5; à" 3,5; Cl ô,'.. v;;:3u2? 5"'UV- .;.tf'i.1tJ.r" C t3,T; H 6,5; 3,3; Cl 8,2:). On obtient la bide libre soue forme de rris!!'..:3 ioi;<àant L .¯-s.;;ç rartir de cyslohexane (trouvté 1 C 69,3; 1, C,4;-. C 23 ii;mo 1; requiert C bzz,5* 1i 6,9%.
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Exemple 13.
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-éthyl-6,14-er:.o ihno t tra:y.sronoriib;:,ne-7-û=.rboxylate
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d'éthyle.
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(I, .1 ;2 ¯ :.t; Y = ¯C,4=-11¯) On fait bouillir à reflux du 6,14-ei.dcéthlnotétrahy.àror.orthébaïne-7-carboxylate c' éti;3.e 0,0 Ô, de l'iodure d'êthyle (1,bé) et du carbonate de potassium anhydre (6 tout en c.z.i tant dans de la r.:thy3*,hylctcr>e (l00 cs3) iO:1:iant 1ú 3ur, La filtration et l'évuporation de 1 solution ctars:r:t le -t3¯,.e:dot'nrrttr:r;.:>t3rt3Le.:x--caâbox;,i.tc dlet',1,ïle {) ,0 G) qui l'on ob*.ijlt sué forme da irl=1.#eJ blancs ionàànt à 140-
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141 0 par recristallisation à partir d'éthanol (2,3 g). (trouvé:
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C 71,0; H 7,3; If 3,2. C25H3l05N requiert C 70,6; H 7,3; N 3,3di').
D'autres bases 11-oubstituées sont préparées à partir de la
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base secondaire par le sème procédé général, à savoir ;
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Exemple 1-. ll-n-propyl-6,14-endo±thénotétrahydronorthébaine-7-carboxylate
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d'éthyle.
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(il, R 1 = n-G3H.; ,R2 = Et; Y = -CH=CH-) P.F. 128-130C. Trouvé : C 70,6, H 7,6; Z 3,2.
CbrI3305T requiert C ?1,C; ii 7,6; Ii 3,3;
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Exemple 15.
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r-t1151.-û ,14-$ndo thnot tra..ydrohar tlbaïrze-?-carboxylate
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d'éthyle.
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(il R 1 = -CH-CH=CH; 1± = Et; Y = -CH=CH-) P.F. 151-153 0 (trouvé : C 71,0; H 7,2; N 3,2.
C26H3105N requiert C 71,4; 1? 7,1; 1-' 3,2µJ).
Yei::;a.' 16.
17-:2 -::1é thylallyl-6 , 14-endo é tht:no tétrahydronorth baine-7-carboxy- 14t d'éthyle.
(l, !il = -CH 2 - C (:de) =CH, ; ±: 2 = tj Y = -CH=CH-) 1.'. 115-11? G (trouvé : C 71,6; H 7,3.
C27H3505N requiert C 71,8; H ?,3<).
;xe.ole 17.
I#-3 , 3-à. thyltllyl-f , i4-en:ics: tinot trahy âronoxthc: baine-?- carboxylate d'éthyle. Il (1, Ri = CH2-CH=CMe2; R = Et; Y = -C3=CH-) t P.F. 92-95'C (trouvé : C 72,6; il 7,& N 3,0.
CH35C5k requiert : C i'2,21 11 '?,Ô3 " 5Y ').
1:.Y'::u;l 1.
N-pro,rrryi--b,14-erdoCtrxnottre.F-dronort;c.cne-7-c.rbox;late
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d'éthyle.
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( 1 ,1 . -cii R4 = Et; Y -0H:CE-)
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9.?, 19E-200"C* (trouv4 ; G 72,0; H 6,7; N 3,3 C26H2905N requiert C 71,71 If 6,7a X 3,).
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Exemple 19.
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6, 14-endo(thi;motér!;:.hydronorthébui!l>;:-7-curboxYlate d'éthyle (1, 1 = il; a2 - = Et; V - -CH=CSOn agite de la N,N'-thy.lène-bia-6,14-endoëtheno-7-tëoxycarbonylt&trhydronorth<fbIne (46, ) (préparée com.àe à lexEple 3 ci-denous) avec de Ifa0(tatû ù'±th;/le <j10 c3) ùndis que l'on ajoute de l'acide chlorhydrique Érh=nolique 10 li (20 c=!3).
On chauffe le mélange au baîn-riirie pendant une heure, on refroidit et on sépare le précipit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'ethyle et on la 3t:CÜ 3. l'air. on recristalli8'6 le chlorhydrate à partir de n-propanol. Rendement : 34,4 z* On obtient la base libre (31,4 g), P-l. 138*0. Cette aatière est similaire à celle obtenue à l'exear.le 12.
Exemple 20.
6,14-endoéthanotétrahyàrotYiébaîne-7-cn=îox=Jlate d'éthyle.
(I, Rl = !Je; R2 = Et; Y = -Cli 2-OH2-) il) On hydrogène un --élance de 6,14-enaoéthénotétrahy.drothébalne-7-carboxylate d'ethyle (IÜO ), de catalyseur de nickel de Raney (& g) et d'éthanol (500 en) pendant 15 heures h 150*0 sous 130 atmosphères de pression. Puis on filtre le mélange pour enlever le catalyseur, on lave le précipité avec >,5 litres d'éthanol chaud et on combine les liquides de lav 7ûc le filtrat. On évapore à siccité 1*s liquides de lavace et le filtrat combinés. L'huile résiduelle .i,ai 5e solidifie est recristallisée à partir de aéthanol et si±chée (82,1 C). On recristallise de nouveau un échantillon à partir de =éth5ano'L. P.F. 142 0.
(trouvé 0 70,2 il 7,4; Il 5>6>J C 24h31;05 requiert C 69,7; H 7,6; N 3,4,e). b) On hydrogène un mélw:d< de n,14-enà*ôthénotétrala;+drothébaine-7-carboxvlate d'éthyle (10 6}, de sur charbon
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Í::,- '0 .c-) et .j(,Li acétique ,x.al%.i:-1. (100 (;'4;;) ::s.iiv 10 !le ,. ;; . 'S#.i,. :-(;IIC xù.;#1 3,é4 #::..e un filtre le mélanje et on 'v'2; : a ! fîltr&t E an 1;;ible Yt:.it:.! on le CÏ.t üîtlt dans de l'eau, M #r.. avec du #lu.ro et on filtre, puis on alcalinice le filtra.t avec de l'a=:!Boniaque< On recueille le produit et
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on le fait cristalliser à partir d'4tlanol (7,9 ë3' 9.3* 141 à.
Un échantillon recr1stalliBé à partir de méthaaiol a un P.F. de 142 C.
Exemple 21.
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K-allyl-6,14-endoéthanotétrahydronorthébalne-7-carboxylate d'éthyle.
(I, R 1 = -CH-CR=CH2; t = Et; Y = -CH 2-CH 2-) On ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (30,8 g) à une solution de 6,14-endoéthènotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'bthyle ( 7 1 g) (préparé comme à l'exe,xple 20) dans le minimum d'acétone chaude. On évapore le solvant au bain-marle et on chauffe le résidu pendant 1 heure, puis on le dissout dans la quantité minima d'acétone chaude. On ajoute graduellement de l'eau à cette solution jusqu'à ce qu'une précipi.tation complète se produise. On filtre le solide, on lave au méthanol et on
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sèche. Le rendement est de 56,3 g de N,N'-méthylène-bis-6,14arzdozthno-7-thoxycarbonyl--ttrahydronorthébaine, ?*3". 244 C.
On chauffe ensemble à l'ébullition à reflux le bis-composé brut (5 g), du carbonate de potassium anhydre (15 g), du bromure d'allyle (10 g) et de l'éthanol (125 cm3), tout en agitant pendant 17 heures, puis on filtre à chaud. On évapore le filtrat à siccité au bain-marie pour obtenir un solide qui est alors lavé
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à l'eau, séché et recristallisé à partir d'éthanol, ce qui donne le N-allyl-6,14-endoéthanotétrahyâronorthébeine-7-ùarboxylate d'éthyle (3,6 g). Un échantillon recristallisé à partir d'étha-
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nol fond à 98-9900. (trouvé s C 70,2; H 7,3; N =%4 H335 requiert C 70,9; H 7,6; N 3,2%).
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Exemple 22.
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6,14-endoéthanotétrahydronorthéba,ne-7-carboxylate d'éthyle.
(l, R' = H, R 2 = Et; Y = -CI' -0112-) a) On agite de la N,N'-mé%hyléne-bix-6,14-endoéthuno-7- éthoxycarbonyltétrahydronorthébalne (40,0 g) (préparée comme à l'exemple 21 ci-dessus) avec de l'acétate d'éthyle (300 ain3) tandis que l'on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique 5 n (40 cm3). On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1,5 heures, on refroidit et répare le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche à l'air. On obtient la base libre (28,5 g) fondant à 128-130 0. On recristallise un échantillon à partir de méthanol aqueux, P.F. 131-132 C (trouve:
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0 68,7; H 7,3; m 3,61".
C23H29N05 requiert 0 69,1; 11 riz; N 3,5%). b) On hydrogène un mélange de 6,14-eudothonotétrahydronorthéba!ne-7-carboxylate d'éthyle (5 g), de palladium sur charbon (à .0;:, 0,5 g) et d'acide acétique slaciul (200 cr:13) pendant 15 heures à. 5t?-gU t; sous 3,64 kg/cm . Aprèa enlèvement du cata- lyseur, on évapore la solution à un faible volume, on la dissout dans de l'eau, on traite avec du charbon et on filtre, puis on
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alcalinise le .filtrat avec de l'aiiaoniuque. On recueille le produit et on le fait cristalliser à partir de méthanol aqueux sous forme de prismes (2,8 g) fondants 21-1'C. Le 9*9. n'est pas déprimé par mélange avec de la matière préparée comme en a). Exemple 23.
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I'-butyl.-r,14-endof thunottrahydrca3or ,icbaxo-'-o;rboxy.te d'éthyle.
(il ai = e 4If R = Etï Y = -CHZ-CH2-) On fait bouillir <t reflux du ,14-andoéthanotétrahydronorthéta!ne-7-cboxyl&te d'éthyle (6,0 C) (préparé comme à l'exeatple 2z), de l'iodure de butyle {,5 g) et du carbonate de potai3-i aius anhydre (12 à) tout en agitant avec de la .vtlay.thy.c:trne (150 ça.)) enawit t 1I.J heures. On filtre le mÓJ.angl1 on évapore le
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filtrat à siccité, on extrait à l'éther et on filtre. On évapore les extraits étherés à siccité et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther, ce qui donne un solide (4,0 g).
On recristallise un échantillon à partir d'éthanol trois fois, obtenant ainsi un solide fondant à 106-10??Il (trouvé : C 71,1; H 8,2; N 3,1%.
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C27II37NOS requiert C 71,; Ii 8,2; N 3,1g.
Exemple 24. ï-cyclobutylmdthyl-6,.4-endothnotétrs.hydronorthébaïne-'l-carba- xylate d'éthyle.
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On chauffe à l'ébullition à reflux du ,14-encpthnotétrahydronorthébaine-7-curboxylate d'éthyle (3,0 g), du tosylate de cyclobutylméthyle (2,8 g) et du carbonate de potassium anhydre (6 g) tout en agitant dans du toluène (60 cm3) pendant 16 heures. La filtration et l'évaporation de la solution donnent une gomme. On traite la gomme avec de l'acide chlorhydrique dilué, on lave le mélange résultant avec de l'éther et on isole le solide par
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filtration. On obtient'la base libre (0,95 c;), P.F. "-62-165*0 à partir d'éthanol. (trouvé i c 11,93 Il 7,6; Il ,1. C25H3S1iOS requiert C 72,3; H 7,6; N 3,0%). Exemple 25.
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b,14-cndoéthnotétrs.hydrot3baïne-?-oerbocylute de n-propyle.
(I, 1< = Mei R 2 n-C:;H7; Y = -CH=CH-)
On le prépare par la méthode de l'exemple 8 en utilisant le chlorure d'acide de l'exemple 5 et de l'alcool n-propylique, Le produit a un P.F. de 116-118 C et le rendement est de 6J)É de
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la théorie (trouva t C '?ü,fi 'il 7,3; Il 5,3,. C25H:;105:N requiers C 70,5; H 7,3; N ),3).
1..x.f>!:>rln Gu.
6,14-ex,iioétiiInotétrah;+àrothùbaEne-1 -carboxj<Iate d'leofropyle.
(L, n = re; R? = iao-3d7 . : -Cil='lÎi-1 On le prépare par la :'.<;thod de l'exéi.,j,1* t à partir du
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chlorure d'aciae de l'exemple 5 et d'alcool Ínoprol"ylique. Le produit a un P.µ'. dcz 117-118 Ç et on l'obtient avec un rcndent do "1>' de la théorie (trouvé : C 70,9; fI 7,4; N 3,:,:.
CIIsQ requiert C 70,5; H 7,3; N 3,3%) Exemple 27.
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6,1-ondodthnottrxh;drctiW laizz:.--c:roxyitta de t-butylft (1, RI ::0 :le; R2 :: t-C4H9; Y = -Cll==Cll-) - On chauffe à reflux pendant 2 heures le chlorure d'acide préparé: à l'exemple 5 (15 g) et du t-butanol (50 en?). On chasse par distillation l'excès de t-butsnol, on dissout le résidu dune
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de 11 ,;)!.lU et on alcailiiise avec de J.'r:..wn.xc, pu3.o on sèche le produit. Rendement 5,0 g, P.F. 131-133 C. (trouvé: C 71,o; II 7,5; rï 3,2. 26 33 1140 5 requiert C 'i.,l; H "? , 6 ; N 3,<:-/).
Exemple 26.
6,14--erzdo,thÉZZOttraliydrIthbaixt-'x.cxs.rbox.Laïe de phenyicthyle.
(l, R = 11e; R 2 = Ph-CH2-CH2-r y -OH=OH-) On le prépare par la méthode de l'exemple 8 à partir du chlorure d'acide (10 e)t * de 2-phtfl1yh'tl.tlnol (3 bzz de triéthylamine (7,5 cai3) et de benzène sec (50 cBt3). ii:z:de:=:ex2t 5,2 g, el''. .."'3¯ l:. (trouvé : C 73,a; H 'U-,8; i N j,1)1. Cjvil,N µ requiert C 73,9; H 6,8; N 2,9%). Exemple 29.
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6,14-endoéthnottxahydrti-hbaxzvr'-.rhox,ylate de :Ie-pentyle.
(I, Ri = Me; R = sec-05il,,; Y = ¯=C-flii-) On chauffe à reflux le chlorure a'acide prépare à l'exemple 5 (5 g) et du 2-pntanol (50 cm3) pendant 5 heures. On chasse par distillation l'excès de pentanol et on dissout le résidu dans de l'eau rendue alcaline avec de l'ammouiaque dilué et on extrait à l'éther. On ajoute de l'acide chlorhydrique étheré à la solution étherée sèche et on recueille le produit. Rendement
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4,2 g, P.F. 191-194-C. (trouvé : C 66-",8r H ,b; N 3,Oj; CI 7.
C27H36CllW5 requiert fol 66,2; If 7,4; li 2,9; Cl 7,2',,-).
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ku.hiFe ;' r S5 <>, 14-.. d- s' ¯ i:a :'k0'ht , e. ; : :at .;.L't'-','.. ;:I'?333:*i'.s.i'aB de n-butyle.
;" . 11' = >éi A'" i2 ,,-Tß a.tSi4=(;.t-j -.0\ ;.,.t,. !l;"',..., 4 ,,""19; 1 :: -1".;.,lv On cz=r;'. du chlorhydrate d'acide e,.4-s:do-h.nottradrc t2= i ,c:-. t'aaroxy.ique (25 g; prépare comme à l'exefiiple 4)
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avec du r.-wuiuzol (150 cm3) contenant de l'acide chlorhydrique (environ 75 g) pendant 3 heures, à l'abri de l'humidité. Après concentration de la solution, le produit cristallise et celui-ci
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est recueilli. Rendement 21,5 g; l'.1'. 190"C (trouvé : tu 66,2; H 7,1; Cl 7,5.J, C6H34ClN05 requiert C 65,6; 1J. 7,2; Cl ,-2 Exela 31.
,7..-endothnottrs,hydrothbe.ne-?-carôo:ylata de méthyle.
(I, -l = H2 = 11.8; Y = -01i=OH-) On chauffe du chlorhydrate d'acide 6,14-endoéthènotétra- e
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1",ydrotilébaîne-7-carboxylique (25 g; préparé comme à l'exemple 4) avec du méthanol (100 cm3) contenant de l'acide chlorhydrique (environ 50 g) à reflux pendant 3 heures à l'abri de l'humidité.
On chasse l'excès de méthanol par distillation. On dissout le résidu dans de l'eau et on alcalinise avec de l'ammoniac dilué.
On recueille le produit, on le lave et on le sèche. Rendement
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17 ; Pu. 143 C (trouvé : 0 69,2; H ti,8;, Cü.15 requiert C 69,6; H 6,9%). Exemple 32.
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6,1.-etzdothmottrahydrothébaine-7-ce.rboxylat$. de n-propyle.
(I, RI = hie ; R2 = n-CI7; Y = -OH2-0H2-) On hydrogène un mélange de 6,14-endoéthénotétrahydrothébat- ne-7-carboxylate de n-propyle (4,0 g), (préparé comme à l'exemple 25), de catalyseur au palladium sur charbon (à 10%, 0,5 g) et d'acide acétique glacial (50 cm3) pendant 18 heures sous environ 4,2 kg/cm2. On refroidit le mélange et on le filtre. On évapore la solution, on dissout le résidu dans de l'eau, on alcalinité le produit avec de l'ammoniaque dilué et on recueille
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le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit (3,0 g) a un P.F. de 128 - 130 C. Il cristalline à partir de méthanol sous forme d'aiguilles (2,25 g) et possède un P.F. de
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1330C.
(trouve : C 70,2; Il 7,7; 1; 3.3:. C 25 il 33 requiert C 70,2; H 7,8; N 3,3). Exemple 33.
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6 ,14-endoéthanotétraliydrothébaine-7-carbox$<late d'isopropyle.
(il Ri = ?de; R2 = iso-0 3P.7; Y = -CH-CH-) On le prépare à partir de G,14-eaothnotétrahydrothébaIne -7-carboxylate d'isopropyle (4,0 g, préparé comme à l'exemple 26), de palladium sur charbon (à 10%. 0,5 g) et d'acide acétique glacial (50 cm3) par la méthode de l'exemple 52. Le rendement après cristallisation à partir de -est de 2,27 g,
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P.P. 114-115 0. (trouvé : C 70,5; H 7,7; L 3f3. 25H35E05 requiert C 70,2 ; H 7,8; N 3,3%). Exemple 34.
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û,14-eriàoéthanotétrahàicrothêY;cIne-7-carl>oxylaEe de n-hutjle* (1, -< Me: E ili-C4Hg; y :.: -CH;::-CH2-) On -le prépare à partir de 6,14--Hndotht:nottrahydr&thcbaIne -7-carboxylate de n-butyle (4 g; 1)rvei,ur CO;,Jfft6 à l'exesple 30) par la méthode de l'exemple 32, le p'v<1uit r<.rr(: cristallisation (2 j) a un P.P. de 98<'C (trouvé : i C 70,4; Il E,0jl, 0$--,4113311 requiert C 70,6; H 8,0%).
Exemple 35.
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6,14-endoéthnnot{trahydrothéba!ne-7-carboxylut de méthyle.
(1, Ri = R2 = 1':e; y = -OEI-CIi-) On le prare à partir de 6,14-eï.dothnotetrahydrotht'ba.Ine -7-canboxylùtv de méthyle (4 t;; pr6p±.rÉ. COIJ.Ll6 à l'exeu:p1e 31) par la méthode de l'exeuple 32, Lu produit (3,1 g) a un P*?* d'environ 60*n-. ttrquvé : ::" 1- 7,6, . Cff "'0 lif 0 d'environ É0 ±. (trouvé : 6b,l; ii 7,6;'. C?lgt10.ill0 requiert C 67,7; Ii 7,4;).
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Exemple 36.
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N-cyclobutylméthyl-6,14-endoéthanotêtrahydronorthébaine-7- carboxylate d'éthyle.
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On chauffe à l'ébullition à reflux du 6,14-endoéthanotétra-
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hydronorthébalne-7-carboxylate d'éthyle (4,0 g; préparé comme à l'exemple 22), du tosylate de cyclobutylméthyle (8,6 g) et du carbonate de potassium anhydre (7,0 g) tout en agitant dans du toluène (75 cm3) pendant 50 heures.
On filtre le mélange à chaud, on lave le précipité avec du benzène (3 x 20 cm3), on combine les liquides de lavage avec le filtrat toluénique et on évapore à sec. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther et on recristallise la matière cristallisée à partir d'éthanol en présence de charbon, ce qui donne le produit (2,0 g) fondant à 155-157 C. On recristallise un échantillon à partir d'éthanol,
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,F. .SG-..57 C. (trouvé : C 71,4; x 7,8; il 2,8. 26H37NO; requiert C 71,9; H ,3; N 3,C;: ) .
EXft!!plo 3. f ,1..-endof tbf.nottr.hydrothhaïna-7--carboxy .ate d'isopropyle.
(I, R 1 Me; R .so-ûFI; Y = -CH=CH-) On fait bouillir à reflux de la thétalne (6 g) avec de l'acrylate d'isopropyle (30 c3; qui a été redistillf, P.k. 108- 112 C et qui contient 0,1'. de iuinol co;:<:": Dtr:.biliDúnt) pendant 5 heures. On enlève l'excès d'ester par évaporation, finalement sous pression réduite, et on fait cristalliser le résidu vis-
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queux à partir de méthaiiol, ce qui donne 5,E J fondant à 117- 119 C. (le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 26).