BE692303A - - Google Patents

Description

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  Composition anorectique. La présente invention concerne l'utilisation de 
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 ldi(alkyl 3.'érieur) thiocaxbamyl-imidazo.idine-2--thiones comme agents anorectiques. 



   Souvent le médecin considère nécessaire que le patient obèse perde du poids. Du'fait   qu'Une   augmentation de l'exercice physique est souvent impossible, le médecin doit obtenir la réduction du poids par une diminution de la quan-   tité   de calories absorbées, Toutefois, il est très difficile 
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 pour certains patients de réduire 1-limportance de leur repas. Le médecin est ainsi amené à prescrire un médicament appelé 

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 agent   anorectique   qui aide le patient à consommer moins de   @@ur-   riture.

   Toutefois, les médicaments de ce genre qui sont couramment disponibles, comme les amphétamines, ont des effets secondaires indésirables,   c'est-à-dire   qU'ils stimulent le système nerveux central et rendent le patient nerveux et peuvent même lui faire perdre le sommeil et se traduisent parfois par un accroissement indésirable de la pression artérielle et de l'activité motrice. 



   L'invention a pour but de procurer une classe de compositions anorectiques.non toxiques qui provoquent une diminution d'appétit chez   l'homme   et les animaux sans entralner d'effets secondaires défavorables. 



   L'invention a également pour but de procurer un procédé permettant   d'atténuer     .L'appétit   ,chez l'homme et les animaux sans   entraîner   simultanément d'effets secondaires défavorables,   L'invention   a pour objet un procédé pour inhiber 1?appétit chez   l'homme   et les animaux par administration d'une 1-di (alkyl inférieur)thiocarbamyl-imidazolidine-2-thione, et plus spécialement un procédé pour   inhiber   l'appétit   chez   l'homme et les animaux par administration   d'une   quantité thérapeutique (c'est-à-dire d'au moins 5 mg par jour , de préférence par voie orale dans le cas de   l'homme)   d'un composé de formule :

   
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 où R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur. 



   L'invention a également pour objet une composition   anorectique en dose unitaire qui comprend un véhicule pharma-   

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 ceutique et au moins mg d'un composé de formule : ' 
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 où R1 et R2 représentent chacun un radical   alkyle   inférieur, et plus'spécialement une composition anorectique contenant une quantité significative d'un véhicule pharmaceutique et au moins 0,1% d'un composé de formule ci-dessus. 



   Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique à usage oral ayant la propriété sélective d'atténuer l'appétit et d'en-tralner une réduction du poidsau prix d'un effet de stimulation centrale minimum qui se révèle utile pour combattre l'obésité et qui comprend en une dose unitaire une quantité efficace , d'environ 5 à 500 mg, d'un composé de formule ci-dessus ainsi qu'un diluant pharmaceutique non toxique. 



   De préférence, les compositions suivant l'invention se présentent soit sous forme de doses unitaires solides contenant par unité 50  à 300   mg d'une 1-di(alkyl   inférieur)thio-   carbamyl-imidazolidine-2-thione, soit sous forme d'un liquide . contenant environ 0,1 à 20% de la   l-di(alkyl     inférieur)thiocar-     bamyl-imidazolidine-2-thione.   



   Dans les formes de réalisation préférées en   particu-   lier de l'invention, on utilise dans les compositions et pour le procédé, la   l-diméthylthiocarbamyl-imidazolidine-2-thione   qui répond à la formule : 
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 Ainsi, dans l'essai d"anoraxc:a chez la G(}"-l::J,iJ 3;o composé préférée à savoir la 1-diméthyL%hiocarbawyJ,-in4,<:la;:;:. lidine-2-thione" s'est révélé efficace à des doses de 1002 50 et 25 nig par kg de poids du corps., Pour cet essaie OH, in- troduit 5 souris qui ont jeûné dans une cage où se trouve un .poids déterminé de nourriture. Une heure après la présentation 
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 de la nourriture, %n retire la cuvette contenant la nourplHuye et on la pèse.

   Des souris témoins, c'est-a.-'-dire recevant du l'eau, consomment en moyenne 6,2 g de nourriture par groupe de   5 souris.   L'effet anorectique est significatif lorsque la consommation de nourriture est inférieure à 2g par heure pour un groupe de 5 souris traitées. Au.cours de divers essais on a pu établir que le composé préféré en doses par voie orale de 
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 25e 50 et 100 mg par kg de poids du corps, réduit la conSOl1'una.... tion de nourriture à des quantités de 0 à 2 g.

   A des doses   s'élevant     jusque   300 mg par kg de poids du   corps,,   le   compose   
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 préféré n'entraine chez la souris aucun effet défavorable à savoir aucun comportement dépressif aucune stimulation no:.b>e, aucune inhibition de la monoamine oxydase, aucune z i W= s", aucune dépression spinale. 
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 L'effet anorect.cue marqué -au composé très peu toxique de formule :

   
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   où   R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle, a été   découvert   de façon surprenante puisque cet effet ne se maniteste pas dans   le   cas de composés de la formule   ci-dessus   où 
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 a) i2 repi,6sente un radical méthyle mais i  représente un atome d'hydrogène ou bien b) Ri et t forment ensemble un dj,cal 

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 (CH2)4 constituant un cycle de pyrrolidine. 



   Les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique classi-   que ,,se   prêtant à   ¯'l'administration   par   voie.   orale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. De préférence les   l-di(alkyl   inférieur)thiocarbamyl-imidazolidine-2-thiones de formule ci-dessus sont présentées en compositions solides à usage oral sous forme de doses unitaires, comme des comprimés, capsules, pilules, granules ou poudres. Les solutions, émulsions ou suspensions des composée suivant l'invention se prêtent également à l'administration par voie orale.

   Des suspensions ou des solutions stériles sontnécessaires pour   l'administration' ,   parentérale et des compositions isotoniques sont également intéressantes en vue de l'injection. 



   Par dose unitaire on   entend,aux   fins de l'invention, une quantité bien déterminée se prêtant à l'administration en dose unique dont chacune contient une quantité   prédéterminée   d'un composé suivant l'invention. La quantité de composé dans la dose unitaire dépend de facteurs classiques de la mise en composition d'un agent pharmaceutiquement actif à usage thé-   rapeutique.   Les propriétés du composé actif, 1'effet thérapeutique recherché, le mode   d'administration   et le mode d'action de   l'agent   chez le patient sont des facteurs importants déterminant la quantité de composé actif dans la dose uni-   taire.   Des exemples de doses unitaires se prêtant à l'usage   @   oral sont les capsules, pilules, comprimés,

   cachets et sachets de poudre dans le cas des compositions solides et les   cuillérées,   ampoules et fioles dans le cas des compositions   'liquides..   



   Les comprimés et pilules peuvent être enrobés ou présentés autrement de manière à assurer   leffet   retard du composé actif. Par   exemple, le   comprimé ou la pilule peut 

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 comprendre un noyau constituant une dose unitaire et une partie extérieure constituant une autre dose unitaire, la. partie 
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 extérieure constituant un enrobage autour de la partie int&riauw. 



  Les deux parties peuvent être séparées par une couche ente;rlque, qui retarde le dégagement du constituant actif de la partie intérieure en résistant à la dégradation dans lestoKie et, en permettant au constituant actif de se retrouver intact dans 
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 iintestinoù. la couche entérique est détruite et libère le constituant actif de la partie intérieure. Une telle   souche   entérique peut être constituée par   l'une   ou loutre substance connue , telle que des polymères acides éventuellement en 
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 mélange, de l'acétate de cellulose , de J.-lalcoo.1- sébyliqu& ou de la gomme laque. 



   Dans la forme de réalisation   préférée'   de l'invention, 
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 la l-diméthylthiocarbamylimidazolidine-S-thicme est Mélangée avec des constituants classiques pour coiap;.i.#x.µs, s>1,,i ;ji;q; l'amidon de mais, du lactose, du saccharose;, de lacide s'" riquej, du sorbitol, du talc ou des substances anùiùgi*1 Ç.c.7.i." venant comme véhicules et liants pharmaceutiques.. 



   Des exemples de formes dosées   liquides   à usage cral 
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 sont les solutions aqueuses et suspensions et émvl<:i;ié?a aqcc;i+;.w, et huileuses où. le produit se trouve il létat de <1,ls>io?,ution o de dispersion dans un véhicule pharmaceuH.quempnt à.;:.ieptabù,e,   pes   agents aromatisants peuvent être ajouts pour améliorer la saveur. Des exemples de véhicules sont l'huile de   coton...   l'huile de sésame, l'huile d'arachide entre autres, et des agents dispersants convenant pour les suspensions aqueuses comprennent les gommes synthétiques et naturelles, comme la gomme adragante, la gomme arabique, la dextrine, la   méthyl-   cellulose, etc. 



   Pour réaliser des combinaisons avantageuses de propri- 
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 étés, on peut associer la 1-di(alkyl ini'éxDi;ur)thioci;;,,1:,1,a,<.j,- 

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 imidazolidine-2-thione,qui est le constituant actif principal des nouvelles compositions pour le traitement de l'obésité, à d'autres composés appropriés.

   De telles combinaisons comprennent une 1-di-(alkyl   inférieur)thiocarbamyl-imidazolidine-2-   thione ainsi qu'un ,ou plusieurs autres composés anorectiques, 
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 comme la d-amph#tacninep la benzamphétâmine ou la méthamphéta- mine; un ou plusieurs sédatifs, comme le   barbital,   le   phéno-   barbital, le pentobarbital, le   méphobarbital,     l'amobarbital,,   
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 le sécobarbital ou 1?hexobaxtaital9 un ou plusieurs agents ataractiques, comme la prochloropérazine, le méprobamate, la chlorpromazine, la p1-omarine, l'azacyclonol ou le phénaglycodol; un ou plusieurs excipients, comme de la méthylcellulc'II.3e, ' et une ou plusieurs vitamines.

   La constitution des compositions contenant une 1-dî(alkyl. il:,i'ér:bur) thiocarbamyl-imida... ' zolidine-2thione ainsi quun ou plusieurs autres constituants actifs, doit être déterminée en fonction des doses habituelles de chacun des constituants. 
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  La dose de l-di(alkyl întêrieur)thiocarba.ayl-imidazolidine-2-thione dépend du mode dâdm1n1stration, de litâge, du poids et de l'état du patient. Une dose totale quotidienne 'd'environ 5 à 500 ,mg, aduyn.si;xée en une ou plusieurs fois et, de préférence, en   1  à5 fois par jours, est efficace. 



   Les composés utilisés dans le procédé et les   composi-   tions de   l'invention,sont   préparés par addition d'environ 
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 1 mole d'une dialkylamine in'ér.â,cureappropriée, de préférence   , en   solution (ou en suspension, auquel cas un agent de mise en suspension ou en dispersion classique peut être utilisé) dans un   solvant,tel   que l'eau ou l'acétone, sous   agitation,environ .   à la température ambiante, à environ 1 mole de diisothiocyanate d'éthylène qui se trouve,de préférence, en suspension'ou en solution dans un solvant, tel que   l'eau   ou l'acétone.

   Un grand excès molaire de dialkylamine inférieure par exemple de 5 moles, 

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 , n'est pas désirable et conduit à des produits différents e'.' il en est de même de l'inversion de l'ordre d'addition nazis réactifs. La température ambiante convient pour l'exécution de la'réaction et celle-ci se poursuît,fnais plus lente9t à des températures plus basses ( pouvant atteindre 0<'C)j, tandis que des températures élevées ( c9esiz-.dire jtisqu9i '50oc) conviennent lorsquil. apparaît désirable dauEQentep a, vitesse de réaction. Le produit est recueilli par i'l.3,tr *%J,oi;: lorsqu'il précipite spontanément au repos, sinon par 61im1A" tison du solvant, par exemple par lyoph11isation . 



  Le diisothiocyanate d'éthylène de départ répond à la for" 
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 Mule 
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 et peut être préparé comme dérPi1 -le Recueil des ïya'v<mx Chimiques .7.Q, 943 (1951) ou dans les i,  ..;::'. ,,'^r°:: -0ts 3685 (1940) aux références qui y sont pré;11sées. Aux .rt;ú:., "'., l'invention, le diiso,t,ocyanate .t¯zwo est &1><izr,à p{3:;" décomposition sous vide jusque poids, constant à 110",).;?-O<:l(; r1" 
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 composé de formule ; 
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 (CH2NHCSSOOOG2H)2 qui est le produit d'addition de 1?ôthyJ,ène dithi cùrha.;>tE3 .3 sodium et du chlorof'ormiate d'éthyJ.1o 'Les exemples suivants illustrent 1invent0n sens la limiter. Les points de fusion sont mesurés daiis des tubes 
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 capillaires et ne sont pas corrigés. 



  EXEMPLE 1..- 
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 On ajoute, goutte à goutte, en 10 xufo;:ur agi-. ta"ion, 10 ml d'une solution acetonique de dinck.y.r:4, (1,49 ge 0,033 mole) à une solution de diisothiosyane d1éthylène z75 ge 0,033 mole) dans Il ml d'acétonc" En l'agitant de façon continue, on conserve jusqu>ai, auds':. 

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    . 1a   solution foncée,dans laquelle une poudre rose jaune se sépare., On recueille la poudre par   filtration,puis   on la lave à l'acétone et.ensuite à l'éthanol   chaud,âpres   quoi on, la re-   cristallise   dans   l'éthanol   en présence de charbon actif. On 
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 obtient de petits prismes incolores de 1-diméthyltliiocarbamyl-. imidazolidine-2-thione,solubles dans l'acétone et le chloro-   formée   peu solubles dans l'éther et l'éthanol ou   l'eau   à froide mais davantage à chaud, P.F.186-187 C. Analyse pour C6H11N3S2: 
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 Calculé; C, 38,09; H, 5,86; N, 22, 27.; S, 33, 8,3. 



  Trouvé: C, 38,13 H, 6,08; N, 22,35; 8, 3.l,3. 



  1'.XEMr'TE 2..  On remplace la dlaéthyl9'niy)s utilisée dans l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire de   diéthylamine   et de di-nhexylamine pour obtenir respectivement par le même procédé la 
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 1-diéthylthiocarbamyl-îmidazolidîne-2-thione et la 1-di-nhexy.thiocarbatny.-.midazo.idine-2ath.one,qu3. sont des agents anorectiques puissants. 



   Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-      ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans      sortir de son cadre.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. EMI10.1 p--------- 1,- procède pour inhiber l'appétit chez l'homme et les animaux, caractérise en ce qu'on recourt à une administra- EMI10.2 tion diine quantité thérapeutique <Pu ne 1-di(alkyi iRteri-j:.''')" th:!,ocarbamyl-im1dazolidine--thione de .formule; EMI10.3 où R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur. EMI10.4

   2.- Procédé suivant la revendicatîon'l. caractérisa en ce que la 1-di(al.kyl inféi'ifiur)thiocarbamyl-ini<it,zolidà.ne-2thione est la l-dim6thYlth1ocrbmyl-imidazolidine-2-th0ne de formule : EMI10.5 3.- Procédé pour atténuer l'appétit et agir sur le EMI10.6 poids du corps chez l'homme, caractérisé en ce qu>oii rcci;;x=ù à une administration par voie orale d'une composition non EMI10.7 toxique contenant une quantité efîicace d'au moins 5 mg deur composé de formule : EMI10.8 EMI10.9 où Il et R2 représentent chacun un radical alkyle ini±>.:

   ,q.ùr, , <Desc/Clms Page number 11> 4.- Procédé pour atténuer l'appétit et agir sur le poids chez l'homme, caractérisé en ce qu'on recourt à une administratlon par voie orale d'une composition non toxique contenant une quantité efficace d'au moins 5 mg du composé de formule :

   EMI11.1 5.- Procède suivant lune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise 50 à 300 mg de la EMI11.2 1-di(alkyl inférleur)thiocarbamyl-imïdazolîdine-2-thione, 6.- Composition anorectique en dose'unitaire., caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique et ' au moins 5 mg d'un composa de formule : EMI11.3 où R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur, 7.- Composition anorectique en dose unitaire, caractérisée en ce quelle comprend un véhicule pharmaceutique et au moins 5 mg du composé de formule :

   EMI11.4 8.- Composition anorectique suivant la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle comprend 50 à300 mg de la <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 1-di (alkyl inférieur) thiocarbarnyl-:tmiúa.zolidine""2-thim't(i gaz- Composition anorectîque.caracteeris4e on co 0ulJ comprend une quantité sensible d'un véhicule pharmaceutl qùe e2 au moins 0,1% d'un composé de formule ? EMI12.2 où R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieure EMI12.3 .0.- Composition, anorectique,caractérisée en ce quelle comprend une quantité sensible d'un véhicule.pharmaceutique et ' au moins 0,1% du composé de formule:

   @ EMI12.4 11.- Composition pharmaceutique à usage oral ayant EMI12.5 l'effet sélectif d-4ttênUer l'appétit et de provoquer i.:apJc''.sscment,au prix d'un effet stimulatoire c2iit-al mipimullid,, '30 : r<;,;,y>% au traitement de l'obésité caractérisée en ce q,u'e3.1.< cJmprenj, en une dose unitaire une quantité efficace deenvîrari 5 à ;00 wg d'un composé de formule : EMI12.6 EMI12.7 où Ft' et E2 représentent chacun un radical alkyle inf.é:r1eu:t"1 ainsi quun diluant pharmaceutique non toxique.

   12.- .'Composition pharmaceutique à usage oral oyant <Desc/Clms Page number 13> l'effet sélectif d'atténuer l'appétit et de provoquer 1'amaigris- sement,au prix d'un effet de stimulation central minimum et se prêtant au traitement de l'obésité, caractérisée en ce qu'elle comprend en une dose unitaire une quantité efficace d'environ '5 à 500 mg du composé de formule ; EMI13.1 ainsi qu'un diluant pharmaceutique non toxique.