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Publication number: BE621596A
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Description


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 EMI1.1 
 ta présente invention est relative à des composée uti- licablea pour combattre l'helminthiase. Elle concerne , plue particulièrement, de nouveaux bsnzimidazols. Plus particulier rement encore, l'invention est relative à des 1-acyl bonzimida- zole contenant dans la position 2 du noyau un radical o-halophé- nyle, ainsi qu'à des   procédés   pour la préparation de ces   composés*]   L'invention concerne   également des   compositions   anti-helminthi-   
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 quea contenant un 2-(o-hal.ophényl)benxirnidazol comme ingrédient actif. 



   L'infection connue sous la dénomination "helminthiase" est une infection du corps des animaux,   et.en   particulier, du 
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 tractus gastro-intestinal par diverses espèces de vers paraaitl- j ques. Il   s'agit   d'une maladie sérieuse et répandue. Les   procédée   dont on dispose jusqu'ici pour le traitement de cette maladie et ' pour sa prévention n'ont pas donné entière satisfaction. La pré- 
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 sente invention a pour objet une classe de benzimidazola substi- '   tués   utilisables efficacement pour combattre   l'helminthiase    ces composés étant dépourvus de nombre des inconvénients des a- 
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 gents antihelminthiquea connus. 



  La demanderesse a découvert,- et l'invention est basée sur cette découverte,- que des bonzimidazole comportant, dans la position 2 du noyau bonzimidazoliquop un radical o-halophé- ' nyle dans lequel l'halogène a un poids atomique compris entre 19 et 35  5 inclusivement, possèdent une activité antiheluinthique notable et peuvent être utilités efficacement pour le traitement et/ou la prévention de l'helminthiase.

   La présente invention a 
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 pour objet des compositions antihelmithîques contenant de tels composés.   Elle   a aussi pour objet un procédé pour combattre 

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   l'helminthiase   à l'aide de ces substances,   L'invention *   encore 
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 pour objet de nouveaux 1-acyl benzimidazola substitués dans lit position 2 par un radical o-fluorophényle ou o-chlorophényle  ainsi que des procédés de synthèse de ces composés .  D'autres   objets de l'invention ressortiront de la description suivante, 
Les composés qui se sont révélés efficaces comme agents   antihelminthiques,   dans le cadre de la présente invention, peu- vent être représentés par la formule de structure suivante:

   
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 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle 
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 inférieur ou un radical alcényle intéreur. R2 et R3 désignent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieur et X est un halogène ayant un 061di âteiglqme ...".. il tt j'$t< inclusivement, tel que le fluor ou le chlore. L'invention engloba également les sels d'addition avec des acides de ces benzilll1da- zole, lorsque Ri désigne da l'hydrogène. 



  La position N..1 des ben,3.idazoip (Ri dans là formule I) peut, comme on l'a signalé plus haut, être substituée par de l'hydrogène, par un radical alcoyle inférieur, tel que méthyle, 
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 éthyle, propyle ou isopropyle, ou par un radical alcériyle latté- rieur, tel que allyle et d1éthallylè. On . préféré que les radi- caux alcoyle et alcényle contiennent moins de 6 atomes de car- bone.

   Si on le désire, le noyau à 6 éléments du benz11liclazol peut aussi être substitué par des groupes alcoyle intérieure ou 
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 des groupes alcoxy inférieurs dans les positions 5 et/,lu 6, Lorsque des   substituants   sont présents dans le cycle à 6 éléments du noyau   benzimidazolique,   les substituants préférés sont des 
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 radicaux méthyle ou m6thoxy, bien que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, éthoxy et des radicaux alcoyle inférieurs 

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 et   alcoxy   inférieure similaires puissent évidemment être em- 
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 ployés. Cependant, dans les composta préférés, R 2 et R3 désignent de l'hydrogène dans la formule I. 



  Conrao exemple de componée benzimidazo11ques substituée dan la position 2 et qui constituent des agents antihelmintht- que5 actifs tombant dans le cadre de la présente invention, on peut citer le 2-to-fluorophényl)betzimidazols le 2-(o-chloro- phényl) benzimidazol, le N-méthyl 2-(o fluorophényl}benziraidazol, le li-méthyl-2-(o-chlorophênyl).5.méthoxy benzimidazol, la N- allyl -Iofluorophnyl-5-5thoxy benziraidazol, le N-propyl 2-a-t"luorophn3l benzimidazolp le N-allyl 2-(o-chlorophényl) benzimidazol, le 2-io-,fLuorophényl-5-aéthyl benzimidazol, le 2-(o-crùorophényl)-5-éthoxy benzimidazol etc.

   fi" /'" 
Les   benzimidazols   2-substituée décrits   dans   le présent mémoire sont isolés sous fonce de bases libres parles procédés 
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 de synthèse normalement employés 119 eene aisément tPstwt en sels d'addition par traitement avec des acides.

   Comme exemple de sels pouvant être obtenus de cette manière, on peut citer 
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 les sels dlactdoemin6raux, tels que les halohydrates, comme lee chlorhydrates, bro.nhydrates,   iodhydrates,   sulfates, nitrates et phosphates; les sels d'acides aliphatiques, tels que les acétates, 
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 triméthylacétatea# t-butylacétates ou propionates, les sels d'acides polycarboxylïques, tels que les citrates, oxalates, succinates et analogues; ainsi que les sels d'autres acides organiques insolubles tels que les embonat et hydroxynaphtoatene Certains de ces sels sont beaucoup plus solubles dans l'eau que les bases libres. Ceci est vrai pour les halohydrates.

   Etant donné que la solubilité peut également diminuer par formation d'un sel approprié, on verra que les   propriétés   de solubilité d'un composé particulier peuvent être ajustées, de manière gé- 
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 nérale, par un choix judicieux d'un sel, lorsque les composés suivant la présente invention sont utilisés sous forme de sels, 
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 comme agents ant1helmhiqueB, il est évidemment souhaitable que l'acide particulier utilisé soit un acide   non,toxique   et comes-    tible.   

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 Le 2-{o-fluorûphényl)benzimidasol et la -o-.ch3,oro.   phényl)benzimidazol   sont les   composés     préférés   suivant l'in- vention.

   La préparation de ces   substances   et des autres 2-(o- 
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 t3Tuoroptdnylibenzimidxzal de formule 1 ne fait en faisant oéa- gir de leo-fluorobenzalddhyde ou de l'acide o-fluorobonzoïque ou un dérivé de l'acide o-fluorobonzolque, tel que l'o-fluoro- benzamide ou un o-fluoro-benzoate d'alcoyle inférieur avec un composé de formule générale: 
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 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène 'ou un radical :.coyle inférieur alcényle intérieur et R2 et R3 désignent de 1"hy- drogène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieur. 



   Ou bien, les   N-alcoyl-   et   N-alcényl     2-(o-halophényl)   
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 benziraidazols peuvent être obtenus par alcoylation ou alcényla- tion d'un 2-o-halophny,)benzni3,oL. Si on le déaire, le noyau à 6 éléments du cycle   benzimidazolique   peut également être substitué, notamment des radicaux alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs dans les positions 5. et 6. On prépare d'abord 
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 un sel de métal alcalin de 2-(o-halopéhyl)benzimidazol. Ceci peut se faire en mettant un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, 1'hydrure de lithium ou l'hydrure de potas- 
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 sium intimement en contact avec le 2-(o¯haloplényl)benzimidazol.      



  Pour former les dérivés   N-alcoylés   ou N-alcénylé3, on fait réa- 
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 git le sel de métal alcalin du 2-to-fluorophényl)benzimîdazol ou   2-(o-chlorophényl)benzimidazol   avec un agent   d'alcoylation,   tel que le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlo- 
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 rule d'allyle ou le chlorure de cinnanyle, dans un solvant approprié, tel que le benzène et/ou le diméthyl roraaaraide. 



  Les 2-(o-fluorophényl)benzimidazole et 2-(o-chlorophényl}   benzimidazols   décrits dans le présent mémoire possèdent 

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 un degré d'activité antlbel.nth1qu1" et sont utilisable. pour le traitement   et/ou   la prévention de   1* helminthiase,   qui est une maladie parasitaire très répandue et souvent sérieuse chez les animaux domestiques  tels que les porcs, cheveux bestiaux, moutons et chèvres* Pour le traitement des animaux 
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 domestiques  les componée peuvent être mélangés à un véhicule comestible non toxique. de manière à former un complément pour   aliment ,  qui est   ensuite   incorporé à la nourriture des   animaux!     en   concentration désirée.

   Les composés peuvent aussi être ad- 
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 ministres sous forme de doses posologiquea qui, dans le cas de} gros animaux   domestiques, se   présentent sous forme de bols ou sous forme   d'un   breuvage liquide,   Ou   bien encore, des sels 
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 solubles dans l'eau ou une poudre mouillable eet diaperaable ! von W contenant l'agent antihelminthique peut-être ajoutés à l'eau de breuvage des animaux. 



   La dose préférée pour le traitement   d'une   infection helminthique dépend, dans une forte   masure,   du composé 2(-o- 
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 haiaphényïibeziaidaaliqua particulier utilisé  ainsi que la sévérité de l'infection et de l'espace particulière d'animal à traiter. En gênerai,les 2-to-chloro-phényl) et 2-{o fluoro- piënyl. jbenicaidazole possèdent une activité antihelminthique, . lorsqu'ils sont administrés aux animaux à une dose quotidienne; d'environ 50 à 300 mg/kg du poids du corps de   l'animale   On préfère utiliser 100 a 200 mg de composé par kg de poids du corps de   l'animal.   Les composés peuvent être administrés en une seule dose ou en plusieurs   doses   plus petites.

   Avec les composés suivant la présente invention,   on   peut,   en/adminis-   
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 trant les composés que pendant 1 seul jour aux doses susîndi.   quées,   débarrasser l'animal des helminthes. Si on le désire, la durée du traitement peut être prolongée, auquel cas la dose quotidienne optimale peut être diminuée.

   Lorsque les   composés   doivent être   utilisés   principalement comme agents prophylactiques pour la prévention des infections helminthiques, la dose   jouma-   

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 liera préférée est évidemment   intérieur, .   la dose   thérapeuti-   que et elle   *et   comprise, de préférence* entre environ   10 et   
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 70 a1g/kg de poids du corps de l'animal.

   Les 2-(o-chlorophényl) beni#idazo18 peuvent être incorporés à la nourriture des anis maux et ce mode d'administration est celui que   l'on   préfère, lorsque le* composés doivent être   utilisés   à titre   prophylac-   tique, auquel cas ils sont incorporés à la nourriture à des doses telles que l'animal consomme journellement environ 10 à 
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 70 mg de 2-(o.chZoraphdnyljben3.midasa.. par k:

  Ll"cr .8 de poids du corps Les moyens utilisés pour administrer cet  benliaidaso18 aux animaux ne sondas critiques et l'on peut appliquer n* laper* te lequel des procédés actuellement en usage ou disponibles pour le traitement d'animaux infectés ou   susceptible    d'être infectés par des parasites, pour traiter l'helminthiase, à l'aide   de*   2- 
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 phényl benz1midaola décrits dons le préaunt mémoire. Lorsque ces substances sont utilisées thérapeutiqueaent pour traiter un*   infection/établie,   elles sont avantageusement administrées sous forme de doses   unitaire*   dans une capsule, une   pilule,,   une ta- blette ou sous forme d'un breuvage liquide.

   Il est à noter que toutes ces méthodes concernent l'administration par la voie buccale ,étant donné qu'il s'agit du mode de   traitaient   le plus efficace  des infections stomacales et   intestinale*.   
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  Lorsque les 2-(o-chlorophényl) ou 2-(o-fluorophényl) benzimidazols doivent être administrés sous forme de doses po aologiques à l'état solide et sec# des capsules  des bois, des pilules ou dei tablettes contenant la quantité désirés d'agent antihelminthique réparti dans un véhicule pharmaceutittuement acceptable sont ordinairement utilisés. Ces composés se   prépare-    rent en mélangeant intimement et uniformément l'ingrédient ac- tif avec des diluants, des chargea, des agents de désintégra- 
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 tion et/ou des liants à l'état finement divisé, tels que l'ami- don, le lactose, le talc. le stéarate de magnésium, les gommes ' végétales, etc.

   Ces chpr1bne sous rotlne de doses po3ologîquie peuvent varier fortement.en ce qui concerne le poids total et 

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 la teneur en agent   antihelminthique,   selon le type   d'animal 4   traiter. selon la dose désirée, selon la sévérité et le type de l'infection   parasitique,   etc, Lorsqu'il s'agit de traiter des animaux de grande taille, tels que des moutons, des porcs ou du bétail,des bols pesant jusqu'à 15 g peuvent être   utili-   ses, bien que l'on préfère utiliser des bols pesant   5 - 10   gram- mes et contenant 2 - 8 grammes de 2-phényl benzimidazol.

   Ces bols, ainsi quelles tablettes de plus petite dimension contien- nent des liants et des lubrifiants et sont fabriqués par des techniques bien connues* On prépare aisément des capsules en 
Mélangeant l'ingrédient actif à un diluant, tel que de l'amidon ou du lactose, et endettant le mélange dans des capsules. 



   Pour traiter des animaux infectés à l'aide d'un   breuva-   ge, les 2-(o-halopéhyl)benzimidaélos sont mélangés à un agent de suspension, tel que la bentonite   et   le produit solide est ajouté à de l'eau juste avant l'administration. Les breuvages préférés suivant la présente invention contiennent environ 5- 50% en poids de 2-(o-halophényl) benzimidazolique. 



   Les 2-(o-halophényl)benéimidezols décrits dans le pré- sent mémoire peuvent aussi être administrés comme constituante de la nourriture des animaux ou en solution ou suspension dans   l'eau   de breuvage. La présente invention concerne aussi de nou- veaux alimenta et de nouveaux compléments pour alimenta, dans lesquels des composés de formule I donnée plus haut sont le présents comme ingrédient antihelmtnthique actif. Dans de tels compositions, les   benzimidazols   sont intimement dispersés ou mélangés à un véhicule ou diluant inerte, c' est-à-dire un véhicule non réactif   vis-à-vis   du 2-(o-halophényl)benzimidazol et qui peut être administré de manière edre aux animaux.

   Le véhicula ou diluant est, de préférence, un produit-qui constitue ou peut constituer un ingrédient de l'alimentation fournie aux animaux. 

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   Dans les complément    d'alimenté,   l'ingrédient actif est. présent en quantités relativement grandes. Ces complément* conviennent pour être ajoutée à la nourriture soit directement, soit après   un   mélange ou une dilution intermédiaire.   Comme     exemples .

   de   véhicules ou diluante   approprier   pour de telle* compositions, on peut citer les véhiculée solides pouvant être absorbés par la bouche, tels que les graine   séché.   de   distilla    teur, la farine de mais, la farine de   fruits   citrus, les résidus de fermentation, les coquilles d'huîtres   moulues      l'argile   du 
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 type attapulgus, les remoulages de blé, les produits solubles des mélasses, la farine d'écorce de mais, des substances végéta- les comestibles, la farine de soja décosaee, la farine de grai-   ne*   de soja broyées, les mycélium utilisés pour la production d'antibiotiques, la pierre calcaire broyée et d'autres produits 
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 analogues.

   Les agents antihelminthiques sont intimesent dispos ses ou mélangée au véhicule inerte solide par des procédés tels que broyage, agitation, couture, ou malaxage. En choisissant des diluants appropriés et en modifiant le rapport du véhicule ou support à   l'ingrédient   actif, on peut préparer   de      composi-   tions présentant n'importe quelle concentration désirée.

   Des compositions contenant environ 5 à 50   %   en poids et, de   préfé-   rence, environ 10 à   30%   en poids d'ingrédient actif   conviennent   particulièrement pour être ajoutées à des aliments, :Le composé actif est normalement dispersé ou mélangé   uniformément   dans le diluant, mais dans certains cas, il peut être adsorbé ou absorbé sur le véhicule. 



   Des exemples de   compkéments   pour aliments   contrant   le   2-(o-halophényl)   benzimidazol dispersé dans un véhicule solide sont   bromes     ci-après :   
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 luxeµ A. 2-(o-chlorohênyl)bensimidazol 20,0 Grains séchés de maïs de distillateur ,80,0 Bo Chlorhydrate de 2.o-tluorophényl 
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<tb> bonzimidazol <SEP> 5,0
<tb> 
 
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 Issues de blé standard 95,rt C. 2-(o-chlorophényl)-5-ffléthoxy benztmi4azol zaza Remoulages de blé 65,0 13.

   N-méthyl-2'-(o-fluoï'<!phényl)beMimidMOl 50,0 
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<tb> Graina <SEP> de <SEP> mais <SEP> de <SEP> distillateur <SEP> 50,0
<tb> 
 

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Ces suppléments ou compléments ainsi   que   les   complé-   ment* ou suppléments similaires se préparent en Mélangeant uniformément le 2-phényl benéimidazol au diluant ou aux diluante. 



   Ces suppléments sont ajoutés à la nourriture finie des-   tinée   à l'animal, en une quantité adéquate, pour que la norri- ture contienne la concentration désirée pour combattre ou trai- ter l'helminthiase. Bien que la dose préférée d'agent   antihel-     minthique   dans la nourriture dépende du composé particulier uti- liait les composes antihelminthiques suivant la présente   inven-   tion sont normalement administrés à des doses de   0,10   à 2,0%. 



   Un mode d'administration avantageux des composée suivant la présente invention pour les animaux, dent les aliments sont avantageusement sous forme de pastilles, notamment les moutons, consiste à incorporer directement les composés en question dans! les pastilles. Ainsi, du 2-(o-chlorophényl)benzimidazol cet aisément incorporé à des pastilles d'alfalfa adéquates au point de vue nutritif (au coure de la fabrication de ces   pastilles)   des doses de 0,5 à 5 g par   0,45   kg de pastilles à des fins thé-   fapeutiques   et à des doses plus faibles à des fins   prophylacti-     que*,   les pastilles étant administrées aux animaux infestée par des vers.

   Les 2-(o-halophényl)benzimidazols peuvent aussi être incorporés dans des blocs de sel à lécher par les animaux, en concentration désirée (des concentrations de S à 25% en poids sont avantageusement utilisées). Les gros animaux, tels que moutons, bestiaux et   chèvres, reçoivent   alors les agents anti- helminthiques avec leur sel' ;   On   a également découvert, dans le cadre de la présente invention, que les nouveaux N-acyl-2-(o-halophényl)benzimidazols, dans lesquels   l'halogène   a un poids atomique =prie entre 19 et 35,5 inclusivement, constituent également des agents   antihel-   minthiques fortement actifs.

   Ces composés peuvent être repré-   contés   par la formule: 

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 dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique   compris   
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 entre 19 et 35,5 inclusivement (par exemple, du fluor, et du chlore), R2 et R 3 désignent de l'hydrogène ou un radical alcoy , le ou alcoxy inférieur et R désigne un radical   acyle.   



   Ces nouveaux N-acyl   benzimidazola   se préparent 4 partir' 
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 du 2-(o -halophényl)benziraidazol de départ, en formant un sel de métal alcalin de ce composé/en faisant réagir ce sel avec un 
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 halogénure' d  acyle Le sel est obtenu en faisant réagir le ben- zimidazol avec un hydrure de métal alcalin, tel que 'lt-1.ydrure dekodiura ou de potassium. Ce composé est ensuite trait 5 sans isolement, avec un halogénure d'aroyle ou un halogénurtt d'alca- Ji noyle inférieur, tel que le chloruraJacéty3c, le bromure dfaci- tyle, le chlorure de propionyle, le bromure de butyroyle ou le chlorure de benzoyle, pour former le N-scyl 2Io-hsophénym benzimidazol correspondant.

   De cette manière, de nouveaux acyl benziraidazols, tels que le N-acttyl 2ochlorophénylbesziatida zol, le N-benzoyl 2-(o-fluorophényl)benzidasol, le N-propionyl 2-o-fluarophényl-5-aéthoxy benzimidazol et le N-acétyl 2-tao-   chlorophényl)-5-méthyl   sont produits. Ces composas   constituent   des agents   antihelminthiques   très actifs.   Lorsqu* ils ' sont     utilisé         pour le traitement   od   la prévention de cette maladie,   ils   sont préparés et administrés sous forme de bols, de capsules, de 
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 breuvages ou dans la nourriture, comme décrit plus haut en d êtails pour les ber.z.midazo.s de formule I. 



  Les exemples suivants sont donnés à titre Xliustratit et non limitatif. 

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    EXEMPLE   
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 Les 2-(o-chlorophényl)benxiaidazols N-acy14s sont obtenue en faisant réagir un sel de métal alcalin de 2..o..ch.arophényl benzimidazol et un halognure d'acyle approprié. Ainsi, le N- acôtyl 2-(Q¯chlorophényl} benzimidazol se prépare comme suit: A. Un échantillon de 2,1 g de 2¯Io-chlorophényllbsnziarida. zol est ajouté à un mélange de 50 ml de toluène et de 15 ml de daaâthy3forlaamide dans un flacon à fond rond. La suspension est alors distillée par distillation azéotropique d'une petite ,..quantité de toluène et une suspension de 0,7 g d'une solution à   52%   d'hydrure de sodium dans 5 ml de toluène est alors ajoutée, 
Le mélange est chauffé à 60 C (dégagement   d'hydrogène)   et agité à 60 C pendant 1 heure.

   On ajoute ensuite une fraction de 1 
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 gramme de chiozmre d'acétyle goutte à goutte. La coloration jaune du sel de sodium disparaît rapidement. Après agitation supplémentaire pendant 1 heure, la solution est refroidie, après quoi elle est additionnée d'un petit volume d'eau et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide, en sorte que l'on obtient un 
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 résidu de 1-acétyl 2-(o-chlorophényl)benzimidazol. Ce produit est encore purifié par   recristallisation   dans un petit volume d'acétate d'éthyle ou dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 
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 B.

   Le 1-benzoyl 2-(o-chlorophényl)benzimidazol se prépare en faisant réagir une solution 0,05 M de chlorure de benzoyle 
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 et une solution ,05/t du sel de sodium de 2-(o-chlorophényl)   benzimidazol   par le mode opératoire décrit en A ci-dessus. 



  C. En mettant le sel de sodium de   2-(o-chlorophényl)   ben- zimidazol intimement en contact avec du chlorure de propionyle, 
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 du bromure de benzoyle, du chlorure de p-chlorobertzbyle et du chlorure dliaobutyroyle selon la procédé décrit pour préparer du 1-acétyl 2-(a-chldrophényl)benzimidazol, on obtient respecti- vement les ti-prop3,ony1 , benzoyl', p-chlorobenzoyl et iso- 

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 butyr07,l1;\ 2-(oochlorophényl)benzimidazol  Dans certains cas, une recrietallisation ne permet pas d'obtenir une chatière siblement pure. Ces composés sont purifiée davantage par chro- 
 EMI12.2 
 matographie sur de l'alumine neutre et par élution du N.-acyl 2-(o-chlorophényl)banzimidazol désiré avec de l'éther ou de l'acétate d'éthyle. 



     EXEMPLE   2 
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 1-Propionyl 2-(o-chlorophényl)-5-ffléthoxy bonzinidatol, 2,1 g de 2 o.chlorophgnyl -.5-ntho benz1.ddazo1 sont ajoutés à un mélange de 50 ml de toluène et 15 ml de diaêthyl-   tormamidé   dans un ballon. La suspension est alors   séché*   par   distillation   azéotropique d'une petite quantité du   toluène.   
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 Une suspension de 0,7 g d'hydrure de sodium à 52% dans 5 at, de toluène est alors ajoutée à la solution susmentionnée ,.Le mélange est agité à 60*C pendant 1 heure, puis   1   gramme de chlorure de propionyle est ajouté goutte à goutte. La coloration jaune du sel de sodium disparaît rapidement.

   Après une agitation   supplé-   mentaire d'une heure, la solution est refroidie et additionnée d'un petit volume   d'eau.   La phase organique est séparée, lavée à   l'eau,   séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide, 
 EMI12.5 
 en sorte que l'on obtient du 1-propionyl 2-io-chl,orophdnfl-5  méthoxy benzimidazol. Ce produit est encore purifié par récris- tall1sat;on dans une petite quantité d'acétate d'éthyle, EXEMPLE 3 Les N-acyl 2-(o-fluorophényl)benzimidazols sont obtenue en faisant réagir un sel de métal alcalin de 2-b-fiuorDphényl} benzimidazol et un halogénure d'acyle approprié.

   Ainsi, le N.. acétyl 2-(o(fluorophényl)bensimidazol se prépare cemne suit: A 9,? g de 2-to-fluorophényl)benzimidazol dans 100 ail de diméthyltormamido#on ajoute 2,3 g d'une solution à z4 d'hy- drure de sodium dans de   l'huile   minérale. Le mélange est agité à température ambiante pendant environ 20 minutes, puis chauffe avec précaution, à environ 50 C pendant   10   minutes. 

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  Il est refroidi jusqu'à température ambiante, puis 1,6 g de 
 EMI13.1 
 chlorure d'acétyle dans 10 Ml de déthy3.fornarida est ajouté   lentement   à la solution refroidie. Le mélange réactionnel est alors chauffé à environ 80 C pendant   20   minutes, refroidi, dilué avec 200 ml d'eau et extrait à l'aide de trois fractions de 100 ml d'éther. Les extraits éthérée sont réunie, lavés à l'eau, 
 EMI13.2 
 séché t  sur du sulfate de sodium et filtrée. L'éther est chassé soua vide, en aorte que l'on obtient du 1-acétyl 2-(o-flgoro- phdnyl )ba r imid azctl . 



  En mettant le sel de sodium de 2-(o<-f3uorophényl)ben- zimidazol en contact intime avec du bromure d'acétyle, au chlo- rure de   propionyle,   du chlorure   d'hexanoyle   et du chlorure de benzoyle, selon le mode opératoire décrit plus haut pour former 
 EMI13.3 
 du N-acétyl 2-(o-fluorophényl) benzi11l.idazol, on obtient respec- tiv ement les N-acétyl, N-propionyl-, M-hexanoyl- et N-benzoyl 2-(o-fluorophényl)benzimidazola. Les composés sont purifiés par ;      recristallisation ou par chromatographie sous de l'alumine neutre. 



  EXEMPLE 4 
 EMI13.4 
 Du 2-(o-fluorophényl)b9nziraidazol, administré par la bouche à des souris infectées de Nemao5Diode dubiu, à empêché le développement de larves de Nématodes à dos doses de 310 62, 125, 250 et 500 mg/kg. La 2-(o-chlorophényl)benzimidazol a empêché efficacement le développement de larves de nématodes à des doses de 62, 250 et 500 mg/kg. 



    EXEMPLE 5   
 EMI13.5 
 Des bols de 2-(o-fluorophényl)benximidazol ou de 2-(o- çhlorophényl)bensimidazol convenant pour être administrés par la bouche à des animaux domestiques sent préparés. Ces bols ont la composition suivante: 
 EMI13.6 
 
<tb> (A) <SEP> (B)
<tb> 
 
 EMI13.7 
 2-(o-halophdnyl)benzimîdazol 1,0 2,0 
 EMI13.8 
 
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 3,0 <SEP> 1,0
<tb> Amidon <SEP> Ce-535 <SEP> 0,702
<tb> Comme <SEP> de <SEP> guar <SEP> 0,15 <SEP> 0,16
<tb> Talc <SEP> . <SEP> 0,14 <SEP> 0,11
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,04 <SEP> 0,028
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 Pour préparer la composition (joz, le phosphate cU,cc1.'" , que est mélangé intimement au 2-(o-halophényl)beeiz.imîdazol et le mélange est réduit en particules de moins de   60   mesh.

   Au Mélange, on ajoute 0,330 g d'amidon sous forme d'une pâte aqueuse, d'amidon et le mélange obtenu est granulé de la manière   usuelle.   



    On   fait ensuite passer les granules sur un   tanis   de   10   mesh, parès quoi on les sèche à   110-130*P   pendant environ 8   heures.   



  Après avoir fait passer la matière séchée sur un tamis de 16 mesh, on ajoute la gomme de guar et le reste de   l'amidon,   après quoi on malaxe vigoureusement le mélange.   On   ensuite le restant des ingrédients et on soumet le tout à un   malaxage,   après quoi on forme les tablettes par   compression.   



  B. La composition (B) se prépare en mélangeant   intimement-   
 EMI14.2 
 le phosphate dicalcique au 2.-o-halophdnrl.bensicaida;.ol et on réduisant le mélange en particules de moins de 60 me-aht Au nd.. lange, on ajoute   0,430   g d'amidon sous forme   d'une   pâte aqueuse   d'amidon.   Le mélange obtenu est alors   granulé   de la manière   usuelle.     On   fait passer des granules à travers un tamis de 10 
 EMI14.3 
 mesh et on les sèche à 110-130*'F pendant environ 8 heures. 



  On fait ensuite passer la matière   séchée   à travers un tamis de 16 mesh. La gomme de guar et le restant de l'amidon sont ensuite ajoutés, après quoi le mélange est bien malaxé. On ajoute   alors   le restant des ingrédients et   on   malaxe encore le mélange, qui est finalement comprimé.

   EXEMPLE 6 
 EMI14.4 
 Des tablettes ayant âcune la composition suivantei 
 EMI14.5 
 N-Înéthyl 2-i{o-fluôrophényl)beniàlmidazbl 125 P#osptia "te dicalcique 2 5 0 Amidon 125 GdmnH:1 de gdar (60 mesh!t 17 
 EMI14.6 
 
<tb> Talc <SEP> (60 <SEP> mesh) <SEP> 14
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> (60 <SEP> mesh) <SEP> 
<tb> 
   se   prépare comme suit: 
 EMI14.7 
 Le phosphate dicalcique, le Ntaéthyl 2-(o*fluorophényl) bénzimidasol et 50 mg d'amidon sont mélangea et le mélange c7rrr.. tenu est réduit eh particules ayatt une granulométrié d*au moina 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 de 60 mesh. On ajoute 45 mg d'amidon sous forme   d'une   pâte aqueuse au mélange et le tout est granulé de la manière usuelle. Les granules sont ensuite tamisés sur un tamis n  10 et séchés à 110-130 F pendant environ 8 heures.

   On fait alors passer la matière   céchée   sur un tamis de   16   mesh, Après avoir ajouté la gomme de guar et le restant de   l'amidon,   on malaxe vigoureusement le mélange, après quoi on ajoute le restant des ingrédients. La masse obtenue est mélangée et comprimée. 
 EMI15.1 
 



  Des tablettes contenant du 2-<o-chlorophényl)benzimida-' zol comme agent antihelmeinthique actif se préparent d'une ma- nière similaire. 



   EXEMPLE 7 
Des breuvages présentant la composition suivante sont préparés par des procédés classiques : 
 EMI15.2 
 A. 2-(o-fl.uorophényl)benzimidazol.......... 2,3 g Emulsion AF anti-mousse ................ 0,06 g Hydroxyéthyl cellulose .........,...,<.. 0,3 g Phosphate de sodium monobasique 0,6 ml Chlorure de benzalconium isoln.x2i8j,., 0,6 mal Eau ................................. ad 30,0 ml B. N-benzoyl 2-(o-chloropMnyl)benzimidaol 4,0 g rXi1t118.On AF anti-mousse ................ 0,06 Hydroxyéthyl cellulose ................. 0,3 
 EMI15.3 
 
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> monobasique <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalconium <SEP> (soin <SEP> 12,8% <SEP> 0,6 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI15.4 
 ïïau ................................ ad 30,0 ml C.

   Lea breuvages peuvent également être préparés en grande quan- tité , en   vue.d'être   subdivisés avant   administration.   Les véhicules suivants contiennent: 
 EMI15.5 
 
<tb> 1. <SEP> Chlèure <SEP> de <SEP> benzalconium <SEP> ( <SEP> soin <SEP> 12,8%)... <SEP> 40 <SEP> ml
<tb> 
<tb> Emulsion <SEP> AF <SEP> anti-mousse <SEP> ................ <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 
<tb> Hydroxyéthyl <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI15.6 
 Eau .distillé* ,....,. ad 2000 mil 
 EMI15.7 
 
<tb> 2. <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalconium <SEP> (soin <SEP> 12,8%)... <SEP> 0,5 <SEP> ml
<tb> 
<tb> Emulsion <SEP> AF <SEP> anti-mousse <SEP> ................

   <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI15.8 
 riyWoxy6thyl cellulose 20 g 
 EMI15.9 
 
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> ...........................ad <SEP> 2000 <SEP> ml
<tb> 
 
Les composés de formule I donnée plus haut sont ajoutés aux véhicules avec des concentrations de 15 à   40   g par 100 ml. 



   Le chlorure de   benzalconium   utilisé dans les véhicules 
 EMI15.10 
 des breuvages est un mélange de chlorures de iméthlbenzylaMno- n1um CB.18.

Claims

REVENDICATIONS.

1.- Composition pour la prévention et le traitement des infections helminthiques chez les animaux, caractérisés en ce qu'elle comprend un composé de formule : EMI16.1 ou un sel d'addition avec un acide d'un tel composé, dispersé intimement dans un véhicule administrable par la voie buccale, les divers symboles de la formule susindiquée ayant les aigni- fications suivantes R1 désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur, R2 et R, dénignentde l'hydrogène ou un radi cal alcoyle ou alcoxy infé.. rieur et X est un halogène ayant un poids atomique compris entre 19 et 35,5 inclusivement,

2.- Composition antihelminthique, caractérisée en ce qu'elle contient, sous forme, de dose posologique, un véhicule comesti. ble et non toxique, auquel est intimement mélange un 2-(o- halophznyl)benzimidazol, dans lequel l'halogène a un poids ato- mique compris entre 19 et 35,5 inclusivement.

3.- Composition antihelminthique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un breuvage liquide,, dans lequel eet dispersée une quantité chimiotérapeutique de 2-(o-chloro- phényl) benzimidazol.

4.- Composition antihelminthique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un breuvage liquide, dans lequel est dispersée une quantité chimiothérapeutique de 2-(o-fluoro- phényl) benzimidasol.

5.- Aliments pour animaux dans lequel est réparti, à titre d'agent antihelminthique actif, un 2-(o-halophényl)benéimidazol <Desc/Clms Page number 17> en une concentration suffisante pour assurer une absorpion journalière d'au moins environ 5 mg de composé benzimidazolique par kg du poids du corps de l'animal, l'halogène contenu dana . le composé benzimidazolique ayant un poids atomique compris entre 19 et 35,5 inclusivement.

6.- Procédé pour combattre les infections helminthiques chez les animaux. caractérisé en ce qu'on administre, par la voie buccale, à un animal infecté d'helminthes. une dose chimiothé- repeutique d'un composé de formule: EMI17.1 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur, R2 et R désignent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieur et X est un halogène ayant un poids atomique compris entre 19 et 35.5 inclusivement, ou d'un sel d'addition avec un acide du composa précité, 7.- Composition pour le prévetion et le traitement des infec- tions dues à des helminthes chez les animaux, caractérisée en ce qu'elle contient,

en dispersion intime dans un véhicule ad- ministrable par la voie buccale, un composé de formule: dans laquelle EMI17.2 R2 et R3 désignent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou al- coxy inférieur et R4 désigne un radical acyles dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique compris entre 19 et 35,5 inclusivement par exemple du fluor et du chlore.

8.- Composition antihelminthiaue, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un breuvage liquide contenant du 2-(o-fluoro-; phényl)benzimidazol comme ingrédient antihelminthique actif. <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1

1."'" N-acylbentioldazol comportant, dans la position 29 un ' substituant o-halophényle, dans lequel l'halogène a un poids atomique compris entre 19 et 35,5 inclusivement.

10,- Composés de formule: EMI18.2 EMI18.3 dans laquelle R2 et R3 désignent de l'hydrogène un radical fil coyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur li diielgne un radical aroyle ou alcanoyle inférieur et X désigne un halogène dont le poida atomique est compris entre 19 et 35,5 Anclusi ventent. EMI18.4

11.- N-acétyl 2-(o-chlorophényl)benzimidazo:i.

12.- N-benzoyl 2-(o-chlorophênyl)-5-méthoxy benzinidaitol.

13.- N-acdtyl 2-.lo.f3.uorophnylbenzimi.dazo:., 14 é- N-benzoyl -o-l,uaroplxôrrylben:3mïda;.,.

15 Procédé de préparation d'un 2-(0-haiophényl)!I....cyl benziwidazol de formule: EMI18.5 dans laquelle R2 et R3 désignent de 1 hydrogène ou- un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R4 désigne un radical aroyle ou alcanoyle inférieur et X désigne un halogène dont le poids atomique est compris antre 19 et 35,5 inclusivement ca- ractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de métal alcalin d'un composé de formule:

EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> dans laquelle R2 R3 et X ont la signification indiquée plus haut, avec un agent d'acylation choisi parmi les halogénurea EMI19.1 dtaroyle et dualcanoyle inférieur, 16.- Procédé pour la production de t3-tertzayl o.fluaro phényl)benzimidazol, caractérisé en ce qu'on fait réagir le sel de sodium de 2-(o-flubrophényl}benzimidazQl avec du chlorure de benzoyle.