BE700047A

BE700047A -

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Publication number: BE700047A
Authority: BE
Priority date: 1966-06-18
Filing date: 1967-06-16
Publication date: 1967-12-01
Also published as: FR7241M; NL6708311A

Description

"Procédés et compositions pour le traitement des maladies des artères"
La présente invention se rapporte à certaines compositions de matière nouvelles et au procédé d'utilisation de oes composi- tions pour le traitement de patients souffrant de maladies des artères. Plus spécifiquement elle se rapporte aux compositions et au procédé employés dans le traitement des maladies des artères, où le traitement comporte l'obtention d'un accroisse- ment de l'oxygénation tissulaire chez le patient.

Les nouvelles compositions de la présente invention sont celles qui contiennent une quantité pharmaceutiquement efficace du composé de formule :

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dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement de l'hydro- gène et un radical organique qui peut être par exemple un alcoyle, par exemple un alcoyle infé- @ rieur tel que méthyle, éthyle et propyle, un hydroxyalcoyle, par exemple un alcoyle inférieur
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hydroxylé tel que hydro:x:

yméthyle, (3 -hydroxyéthyle et 9-hydroxypropyle, et un aryle, par exemple un aryle monocyclique tel que pyridyle et phényle. et R représente de l'hydrogène et un radical organi- que qui peut être par exemple un alcoyle, par ex- emple un alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle et propyle, un hydroxyalooyle, par exemple un
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alcoyle inférieur hydroxylé tel que hydroxyméthyle, (3-hydroxyéthyle et -hydroxypropyle, un alcoxy, par exemple un alooxy inférieur tel que méthoxy et éthoxy, et un aryle, par exemple un aryle mono-; cyclique tel que pyridyle et phényle.

En plus des composés eux-mêmes, on peut employer dansles compositions qui sont utilisées dans le procédé de l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des bases minérales et organiques, comme celles fournissant
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Na\ l, Ca++, Mg ainsi que diéthylamine, morpholine, eto.

Ces sels, préparés à partir des composés de la présente inven- tion avec das bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, sont considérés comme les équivalente des composés eux-mêmes pour les buts de la présente invention.

Le composé chimique que l'on préfère employer dans la pré- sente invention est le composé taurine (acide 2-aminoéthane- sulfonique) de formule
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HN - Cil 2 - CHZ - so3H et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases orga- niques et minérales. Le composé lui-même est bien connu, comme on le constate en se référant à la littérature chimique. Il a

un poids moléculaire de 125,14, il se décompose à environ 300 C, il est soluble dans 15,5 parties d'eau à 12 C, il est insoluble dans l'éthanol absolu, et 0,004 partie du composé se dissout dans 100 parties d'éthanol à 95% à une température de 17 C.

La présence de la taurine dans la bile des animaux carnivores, en combinaison avec l'acide cholique, est connue. Elle apparait aussi dans les poumons et dans l'extrait de viande du boeuf, dans le sang du requin, dans les moules et dans les huîtres. Le . produit de la conjugaison de la taurine avec l'acide cholique est l'acide taurocholique, dont le sel sodique est le constitu- ant principal de la bile des animaux carnivores. L'importance de la taurine comme constituant de la bile a été rapportée par de nombreux chercheurs. Sur ce point on se référera aux articles' suivants
Sobotka, H. Physiol. Chem. of the Bile, Baltimore -
Williams and Williams; London - bolliere, Tindell et Cox,
1937;
Bergstrom et Mang, Aota, Chem. Scand., vol. 8, page 1109 (1954);
Petman et Mang, J. Biol.

Chem., vol. 213, page 733 (1955), ;
Walshe,Quart. J. Med., vol. 22 , paie 483 (1953), Siorall, Acta, Chem. Scand., Volt 91, page 457 (1956),
Virtue, R.W. et Virtue, M.E., Doster Virtue, J. Biol. Chem.

(1937).

En plus de ce qui précède, certaines études récentes exé- cutées par W.O. Reed et J.D. Welty (J. Pharmaool. Exptl. Ther., vol. 139, page 283, 1963) envisagent l'emploi du composé taurine dans les arythmies cardiaques pharmacologiquement induites.

Cependant, avant la présente invention, on n'avait pas encore tiré parti de l'utilisation thérapeutique des composés de la présente invention dans le domaine des maladies artérielles et par conséquent aucun usage médical des compositions de la

présente invention n'a été fait, sauf pour le traitement de certaines maladies du foie.

Un objet de la présente invention est d'apporter des com- positions pharmacologiques nouvelles.

Un autre objet de la présente invention est d'apporter des procédés de traitement de patients souffrant de maladies arté- rielles, traitement dans lequel on obtient une augmentation de l'oxygénation tissulaire du patient.

Plus spécifiquement, un objet de la présente invention est d'apporter certaines compositions pharmaceutiques qui employent une quantité pharmacologiquement efficace de certains composés spécifiés, en association avec un véhicule pharmaceutique.

On a trouvé que les objets de la présente invention peu- vent être réalisés en employant coe constituant actif, dans les compositions pharmaceutiques, un composé de formule :
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ou un sel de celui-ci avec une base minérale ou organique phar- maceutiquement acceptable, formule dans laquelle R1, R2 et R sont comme défini précédemment.

Lors de la formulation des nouvelles compositions de la présente invention, le constituant actif est incorporé dans un véhicule approprié, par exemple un véhicule pharmaceutique, une boisson ou un aliment. On peut utiliser tout véhicule pharmaceu- tique approprié pour la formulation des compositions de l'inven- tion, comme par exemple l'amidon, le lactose, le glucose, le sucrose, la gélatine, le réglisse en poudre, la guimauve en poudre, la gomme adragante en poudre, le malt, la farine de riz, l'althée en poudre, le carbonate de magnésium, la craie, etc.

Parmi les véhicules pharmaceutiques liquides que l'on peut utiliser on a l'alcool éthylique, le propylène glycol, l'eau,

le salin, la glycérine et les mélanges aqueux, le sirop de glu- cose, le miel, le mucilage d'acacia, le sirop d'acacia, le muci- lage de gomme adragante, le glycéride d'amidon, etc. De même, le constituant actif peut être incorporé dans un aliment, par exemple en l'incorporant dans du beurre, de la margarine, etc.

Le véhicule préféré pour un constituant actif donné dépend de l'usage désiré et aussi de la nature du constituant actif lui- même, Par exemple, le constituant actif peut être administré sous la forme d'une capsule de gélatine molle contenant une dose thérapeutique du constituant actif. Le constituant actif solide peut par exemple être administré sous la forme d'une capsule ou d'une tablette contenant la dose appropriée thérapeutique de constituant actif. Lorsque les compositions de la présente in- vention sont sous la forme de solides, le constituant actif est généralement en une quantité d'environ 0,1 à 80% en poids de la composition solide. Lorsque les compositions sont sous la forme d'une solution, le constituant actif est généralement présent en une quantité d'environ 0,1 à environ 20 g par 100 g de solu- tion.

Les constituants actifs qui sont peu solubles dans l'eau peuvent être formulés sous forme de suspensions, soit dans une base aqueuse ou dans une base d'émulsion. Les suspensions à base aqueuse sont préparées à l'aide d'agents mouillants, par exemple de produits de condensation d'oxyde d'éthylène d'alcoylphénols, d'alcools gras ou d'acides gras, ainsi que d'agents de suspen- sion, par exemple de colloïdes hydrophiles, de polyvinylpyrroli- done. Les suspensions à base d'émulsion sont préparées en met- tant en suspension le constituant actif à l'aide d'agents mouil- lants et d'agents de suspension dans la base d'émulsion qui est préparée à l'aide d'agents émulsifiants comme ceux décrits plus haut.

Les formulations en suspensions peuvent en outre contenir des agents édulcorants, des agents aromatisants, des matières

colorantes, des agents de conservation et des antioxydants.

Les sirops ou élixirs convenant pour l'administration orale peuvent être préparas à partir des sels solubles dans l'eau des constituants actifs et ils peuvent avantageusement contenir du glycérol et de l'alcool éthylique comme solvants ou agents de conservation. Ils peuvent en outre contenir des agents édulco- rants et un agent aromatisant, par exemple des huiles essentiel- les et des matières colorantes.

Les formulations liquides ou solides peuvent être versées dans des capsules pour l'administration orale. A cet égard le constituant actif peut être dissous dans des huiles d'origine végétale ou animale, par exemple l'huile de semence de tourne- sol, l'huile de mais, l'huile de foie de morue, et peut contenir des constituants additionnels, par exemple des antioxydants comme l'huile de germe de blé. Des formulations solides conve- nant pour le remplissage de capsules peuvent contenir le consti- tuant actif solide en mélange avec des matières solides qui ont une action tampon, par exemple de l'hydroxyde d'aluminium collo- ïdal ou de l'hydrogénophosphate de calcium.

Les formulations de la composition de la présent'! inven- tion peuvent être préparées sous forme de tablettes, qui peuvent être enduites avec des matières effervescentes ou non efferves- centes. Cette formulation peut être réalisée conformément à l'art connu. Des diluants inertes ou supports, par exemple du carbonate de magnésium ou du lactose, sont utilisés conjointe- ment avec des agents conventionnels de désintégration, par exem- ple de l'amidon de mais et de l'acide alginique, et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium.

Les compositions de l'invention peuvent aussi être soue la forme d'une préparation nutritive dans laquelle le constituant actif est mélangé avec des protéines et des carbohydrates, par exemple de la caséine.

Les compositions décrites peuvent en outre contenir des suppléments diététiques, bien connus dans l'art.

Les compositions pharmaceutiques contenant les constituants : actifs de la présente invention peuvent être administrées par la voie orale, par exemple en tablettes de différentes formes, pilules, préparations granulées, cachets, capsules, pilules enrobées de sucre, élixirs et sirops, par voie reotale, par exemple en suppositoires et microc=lysmes, ou par voie parentéra- le, par exemple par l'emploi de fioles et de fioles lyophili- sées.

Les compositions pharmacologiques peuvent être administrées' en des quantités telles que les doses des constituante actifs soient d'environ 0,010 g à 1 g de substance active par dose.

Ces compositions sont administrées de façon qu'un patient subie- sant le traitement reçoive une dose quotidienne allant jusqu'en- viron 10 g de constituant actif par jour.

Les constituants actifs utilisés conformément à la présente; invention ne sont pas toxiques aux quantités requises pour le traitement des maladies en question.

En général la dose quotidienne de constituant actif est de
3 mg à 150 mg par kg de poids du corps du patient. Les niveaux de dosage préférés sont de 15 mg à 50 mg par kg de poids du corps.

Comme signalé antérieurement, les compositions pharmaceuti- ques de la présente invention peuvent être administrées aux pa- tienta, spécifiquement aux mammifères - y compris les êtres humains aussi bien que les animaux domestiques, de feime et de laboratoire - souffrant de maladies des artères. Plus spécifique- t ment les compositions sont administrées aux patienta souffrant de maladies artérielles dans lesquelles le traitement comprend l'obtention d'un accroissement de l'oxygénation tissulaire chez le patient.

Les maladies pour lesquelles le médicament convient

particulièrement sont celles des vaisseaux d'origine artério- sclérotique, artéritique et artériospastique, l'artériosclérose cérébrale, cardiaque, rénale, périphérique, etc, l'angine de poitrine, les conséquences de l'infarotion, les artériopathies diabétiques, la sclérose du myocarde, les artérites des membres, la maladie de Raynaud, la claudication intermittente, les trou- bles vasculaires de sénescence, les dystrophies des muscles et de la peau, les sclérodermes, la cirrhose du foie et l'emphysème; pulmonaire.

Les compositions pharmaceutiques conviennent parti- culièrement pour le traitement des maladies des vaisseaux arté- riels des membres, de la sclérose myocardique avec insuffisance coronaire, l'infarction du coeur.

Les exemples suivants reflètent le mode de préparation des nouvelles compositions de la présent-. invention ainsi que les méthodes d'utilisation de ces compositions pharmaceutiques dans le traitement des maladies des artères.

Exemple 1.

Cet exemple illustre le procédé de formulation d'une compo- 1 sition représentative de la présente invention.

Formation de tablettes On prépare une tablette à partir de acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,250 g stéarate de polyoxyéthylène 0,025 g stéarate de magnésium 0,002 g talc 0,003 g
On mélange bien les constituants ensemble et on comprime en tablettes pesant 280 mg (diamètre 8 mm) contenant 250 mg de taurine.

D'autres formulations typiques sont tablettes enduites, capsules, sirops, solutions, suspensions contenant 50 à 1000 mg de constituant actif par dose unitaire.

Injections intramusculaires
On prépare une fiole de

acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,200 g eau pour injection 3 cm3
On dissout la taurine dans environ les deux tiers de l'eau requise bidistillée, stérilisée, exempte de pyrogènes.

On porte alors la solution au volume total, on filtre rapidement à tra- vers une membrane EK 15 (CRANI avec des pores d'un diamètre de 0,27 micron, on en remplit des ampoules et on stérilise pen- dant 30 minutes à 0,5 atmosphère ou à 1,1 atmosphères, Injections intraveineuses
On prépare une fiole de : acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,500 g eau pour injection 10 cm3
On dissout la taurine dans environ les deux tiers de l'eau requise bidistillée, stérilisée, exempte de pyrogènes, puis on porte au volume, on filtre rapidement à travers une membrane EK 15 (CRANI) avec des pores d'un diamètre de 0,27 micron, on en remplit des ampoules et on stérilise pendant 30 minutes à 0,5 atmosphère ou à 1,1 atmosphères.

Parmi les formulations additionnelles, qui sont aisément préparables par les modes opératoires courants, on a les fioles lyophilisées où la taurine est lyophilisée en présence d'un support approprié, par exemple du glycocolle.

On peut préparer des suppositoires pesant environ 3 g, contenant 300 à 1000 mg de taurine.

Exemple 2.

Cet exemple apporte une illustration de l'utilisation de la composition pharmacologique de la présente invention dans le traitement des mammifères souffrant de maladies des artères.

Relation d'un cas
1) Un homme, âgé de 52 ans, cordonnier, souffrant d'une maladie d'obstruction artérielle de la jambe gauche, a été trai- té à la clinique médicale de l'Université de Florence pendant

4 ans. Le patient est un grand fumeur.

Ce patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. Il souffre de claudication commençant après 175 pas. On propose un traitement de deux injections quotidiennes de taurine à la dose de 200 mg par fiole, par voie intramuscu- laire, qui produit en dix jours une amélioration de la claudica- tion. Le patient est à même de marcher pendant 150 pas sans symptomes. La circulation du sang dans la jambe gauche, mesurée par la méthode rhéographique de Nyboer, décrite par Becattini et coll. (Settimana Medica, (", 395, 1965) est légèrement mais nettement augmentée. Le traitement est poursuivi avec une injec- tion quotidienne intraartérielle de taurine à la dose de 500 mg (fiole :taurine 500 mg, H20 10 cm3). Après 20 jours, le patient est à même de marcher sans symptômes pendant 800 pas.

Relation d'un cas
2) Un homme, âgé de 54 ans, conducteur de train, souffrant de maladie artérielle bilatérale de la jambe. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. La claudication se produit après 300 pas. On traite le patient avec de la taurine, deux injections intramusculaires quotidiennes à la dose de 200 mg par injection pendant 10 jours. Après ce trai- tement la claudication se produit après 700 pas. On continue le traitement avec une injection intra-artérielle quotidienne de taurine à la dose de 400 mg dans la jambe droite, dans laquelle les symptômes sont prédominants. Après 10 jours de cette théra- pie, il apparait une amélioration nette la claudication appa- rait après 700 pas. Le traitement est continué par voie intra- musculaire à la dose de 200 mg deux fois par jour.

La claudica- tion disparaît graduellement, bien que la circulation sanguine ne montre pas de variations importantes. Deux mois après, la thérapie est arrêtée, le patient ne montrant pas de symptomes.

Relation d'un cas
3) Un homme, âgé de 66 ans, paysan, souffrant de douleur au pied gauche avec altération distrophique des doigts. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. Une ganglioectomie n'améliore pas la maladie 1 la douleur est présente, surtout la nuit et des ulcères sont pré- sente dans le pied gauche. On entreprend le traitement à la taurine. Après 10 jours de traitement, à raison de deux injec- tions quotidiennes à la dose de 200 mg de taurine par injection, la douleur diminue et les ulcères commencent à guérir. Après un mois de cette thérapie, les ulcères sont complètement guéris et la douleur est absente.

Relation d'un cas
4) Une femme, âgée de 55 ans, femme de charge, souffrait depuis des années de la maladie de Raynaud à la main droite, qui s'étendit alors à la main gauche et aux pieds. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence.

Il n'y a pas de claudication. La cyanose des jambes est présen- te. Le pouls est absent dans l'artère tibiale postérieure bila- téralement, il est présent dans les artères "pedidia". On admi- nistre de la taurine par voie orale, 1 g par jour en 4 doses (tablettes de 250 mg chacune). Les symptomes vasomoteurs sont réduits après un traitement de 10 jours et sont encore améliorés lorsque le traitement est poursuivi par voie intramusculaire - deux injections par jour égales à 400 mg de taurine par jour.

Après 30 jours de cette thérapie, la crise vasomotrice est définitivement réduite bien que la circulation du sang, qui spécialement dans la jambe droite est en-dessous des valeurs normales, ne soit pas modifiée.

Relation d'un cas
5) Un homme, âgé de 56 ans, vendeur, souffre de claudica- tion des deux jambes, plus prononcée dans la droite. Le patient

est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence.

Après 500 pas, la claudication et la paresthésie sont présentes bilatéralement. Le patient est un grand fumeur. Le pouls des artères "predidia" de.ne la jambe droite est réduit : l'anregis- ' trement oscillographique de la pulsation artérielle révèle une réduction dans les deux jambes. La circulation du sang est toutefois dans les limites des valeurs normales. On administre de la taurine par voie orale, 1 g par jour en 4 doses (1 tablet- te égale à 250 mg de taurine). Après 12 jours de thérapie, la claudication est absente. On interrompt le traitement et la claudication réapparaît après 8 jours. On commence un nouveau cycle de thérapie - comme décrit plus haut - et le patient de- vient asymptomatique après 3 jours.

Un cycle de thérapie - 1 g par jour par voie orale toutes les deux semaines - est répété pendant 6 mois. Deux mois après ce traitement, le patient est sans symptômes.

Relation d'un cas
6) Une femme, âgée de 63 ans, femme de charge, souffre depuis de nombreuses années d'hypertension et depuis quelques mois d'ulcères à. la jambe gauche et de claudication. On admet ce patient à la clinique médicale de l'Université de Florence.

Le pouls des artères des deux jambes est sévèrement diminué. On administre de la taurine par gouttage intraveineux à la dose de 1,5 g par jour en salin. Pendant l'infusion, la circulation san- guine est légèrement accrue, la saturation d'oxygène artérielle n'est pas modifiée, la saturation d'oxygène du sang veineux diminuée.

Après 20 jours de cette thérapie, les ulcères sont presque complètement guéris.

Relation d'un cas
7) Une femme, âgée de 59 ans, femme de charge, souffrant pendant des années de sclérodermie, Le patient est admis à la

clinique médicale de l'Université de Florence. Le patient est en fait anémique la peau des bras et des jambes est inélasti- que. Le traitement avec la taurine est commencé par une infusion intraveineuse à la dose de 1,5 g dissous en salin par jour, pendant les dix premiers jours, puis tous les deux jours. Après deux semaines de traitement, les conditions de la peau sont nettement améliorées et le patient se sent mieux en ce qui con- cerne l'élasticité de la peau faciale.

Le traitement est pour- suivi alternativement par voie intramusculaire et par voie orale à la dose respectivement de 400 mg et de 1,0 g par jour tautes les deux semaines. Après deux mois de ce traitement, l'améliora- tion est encore plus manifeste.

Relation d'un cas.

8) Femme âgée de 46 ans, souffrant de maladie des artères coronaires pendant de nombreuses années et d'asthme bronchique.

Le patient est admis à "l'Ospedale Civile di Livorno". Electro- cardiogramme : en V3V4V5V6 le segment ST est 1,5 mm en-dessous de la ligne isoélectrique. Rythme cardiaque 70/min. Le traite- ment à la taurine est suggéré. Après l'administration de 5 g de taurine par infusion intraveineuse, en un jour le segment ST est isoélectrique et le rythme de 60/min. Après une semaine de trai- tement, la douleur précordiale a disparu et dans la semaine qui suit le patient n'a pas souffert de crise d'angoisse.

Relation d'un cas.

9) Homme âgé de 62 ans, admis à l'hôpital (Ospedale civile di Livorno) pour une douleur rétrosternale sévère irradiée au bras gauche. P.A. 100/70 mm Hg, ECG:QS en V1V2V3, QR en V4, onde monophasée en V1V2V3V4, onde monophasée moins prononcée en V5, l'onde T est profondément négative en V1 V5. Diagnostic infarction aiguë antéro-septale myooardiale. Le traitement à la taurine est fait par infusion intraveineuse, 5 g de substance dissoute en salin en un jour. EGG à la fin de l'infusion de

taurine augmentation du voltage de l'onde R en V4, réduction de l'amplitude de l'onde monophasée en V1V4, onde monophasée en V5 disparue, réduction de l'amplitude de l'onde négative en V1V4, l'onde T en V5 est maintenant positive.

Après 24 heures sans autre thérapie, on constate une nouvelle réduction de l'amplitude de l'onde négative T en V1V4, l'amplitude de l'onde négative diminue aussi dans les canaux périphériques. Le trai- tement à la taurine est continué alternativement par voie intra- veineuse et intramusculaire, à des doses progressivement plus faibles, jusqu'à récupération.

Exemple 3.

Effets de la taurine sur les animaux de laboratoire.

Les expériences suivantes ont été exécutées. Anesthésie du chien au Nembutal (40 mg/kg) - cathéter de polythène dans une veine de la patte postérieure droite. Enregistrement graphique continu de la saturation d'oxygène du sang veineux avec un oxy- mètre photoélectrique. Electrodes sur les nerfs moteurs pour obtenir la contraction de la patte. Enregistrement manométrique de la pression artérielle par une canule insérée dans l'artère fémorale gauche. Injection de médicaments par une canule dans une veine de la patte postérieure gauche. L'injection de salin est sans effet sur la saturation d'oxygène du sang (B.O.S.).

La stimulation de la patte diminue le B.O.S. L'administration de taurine en l'absence de stimulation de la patte diminue le B.O.S. sans altération de la pression sanguine systémique ou de la respiration. Consommation d'oxygène chez des rats mâles mesu-i rée au métabolimètre. Prétraitement avec une injection de salin sous-cutanée (témoins). Prétraitement avec une injection de tau- rine à la dose entre 50 et 500 mg/kg (pas d'effet).

Prétraite- ment avec KON 7,2 mg/kg oua-cutané (consommation dtoxygène déprimée de 20 à 40%). Prétraitement avec la taurine par voie orale (3 administrations pendant le jour avant l'expérience)

dernière administration 2 heures avant l'expérience) ou une seule injection sous-cutanée 30 minutes avant l'expérience, puis injection de KCN :l'effet sur la consommation d'oxygène de KCN est antagonisé. L'effet de la taurine commence à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée. La taurine ajoutée à des homo- génats de tissus de rats in vitro dans un spyromètre Warburg n'antagonise pas la dépression par KCN de la consommation d'oxygène.

Lapin. Injection intraveineuse d'albumine marquée au Cr51- mesure du taux de diminution de l'albumine marquée dans le sang dans les 12 premières heures après injection. Dans d'autres expériences, la disparition du sang du Bleu Evans, injecté à la dose de 3 mg/kg, est suivie de la mesure de la couleur du plas- ma adéquatement dilué. Contrôle de l'élimination éventuelle par les reins. Des animaux âgés sont comparés à des animaux jeunes : chez les animaux âgés le taux de transfert des molécules est nettement diminué par rapport aux valeurs trouvées chez les animaux jeunes. Chez les animaux âgés, après un traitement de trois jours avec de la taurine, avec injection quotidienne de 100 mg/kg, le taux de transfert est augmenté jusqu'aux niveaux trouvés chez les animaux jeunes. Des résultats similaires ont été obtenus chez des ohiens.

Effets du traitement ohronique à la taurine chez les ani- maux de laboratoire. L'administration journalière de taurine (6 jours par semaine pendant un an) par diverses voies chez des rats, cobayes, lapins, chiens, jusqu'à une dose quotidienne de
500 mg/kg, ne produit pas de conditions pathologiques fonction- nellement ou histologiquement démontrables chez les diverses espèces. Le traitement à la taurine est sans effet également sur la reproduction des rats et des lapins.

Discussion.

Chez les animaux de laboratoire, le traitement aigu ou

chronique avec la taurine n'exerce pas d'effet sur la fonction nerveuse des animaux, que ce soit centralement ou périphérique- ment, ne modifie pas les fonctions végétatives et n'influence pas la reproduction, même à une dose aiguë allant jusqu'à 2 g/kg par voie veineuse ou intrapérionéale, et jusqu'à 5 g/kg par voie orale, et avec un traitement chronique allant jusqu'à 0,5 g/kg par les diverses voies. L'absence de toxicité et d'ef- fets directs sur les fonctions physiologiques est confirmée chez les humains.

Il est donc intéressant que les traitements avec la taurine restaure efficacement les fonctions altérées chez divers mammi- fères, dont l'homme. L'effet fondamental du médicament semble être au niveau de la nutrition des tissus, non parce qu'il aug- mente la circulation sanguine, mais probablement parce qu'il restaure les taux déprimés de transiert des molécules de sang aux tissus.

Un mécanisme similaire explique adéquatement la plupart des effets observés cliniquement et expérimentalement, comme l'amélioration des patients atteints de maladies des artères avec disparition de la douleur, la réparation des ulcè- res des jambes, l'augmentation de la marche libre, la dispari- tion de la précordialgie, la normalisation des ondes ST et T altérées de l'électrocardiogramme, l'utilisation accrue de l'oxygène chez les patients atteints de maladies artérielles des jambes, l'amélioration de l'élasticité de la peau en sclérodermie, la diminution de la tachycardie, etc.

REVENDICATIONS.
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Claims

1.- Composition pharmaceutique à utiliser dans le traite- ment de patients souffrant de maladies des artères, comprenant une quantité pharmacologiquement efficace d'un composé choisi dans le groupe consistant en (a) des composés de formule EMI16.2 <Desc/Clms Page number 17> dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un membre choisi dans le groupe consistant en hydrogène, alcoyle, hydroxyalcoyle et aryle, R3 représente un membre choisi dans le groupe consistant en hydrogène, alcoyle, alcoxy, hydroxyalcoyle et aryle, et (b) les sels de ces composés avec des bases organiques et minérales pharmaceutiquement acceptables, et un véhicule pharma- ceutique pour ceux-ci.

2. - Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que Rl, R2 et R représentent individuelle- ment un membre choisi dans le groupe consistant en hydrogène et en un alcoyle inférieur.

3.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R représentent de l'hydrogène.

4.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le composé est un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base minérale.

5. - Composition pharmaceutique sous forme d'unité de dosage contenant environ 0,010 g à 1 g d'acide 2-aminoéthane-sulfonique avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

6. - Procédé de traitement de patients souffrant de maladies des artères, dont le traitement consiste à augmenter l'oxygéna- tion tissulaire du patient, caractérisé en ce qu'on administre à un patient souffrant de ladite maladie artérielle une composi- tion pharmaceutique conforme à la revendication 1.

7.- Procédé de traitement de patients souffrant de maladies des artères, dont le traitement comporte l'obtention d'un ac- croissement de l'oxygénation tissulaire du patient, caractérisé en ce qu'on administre à un patient souffrant de ladite maladie une composition pharmaceutique sous la forme de dose unitaire contenant environ 0,010 g à 1 g d'acide 2-aminoéthane-sulfonique <Desc/Clms Page number 18> en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

8.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique contient de l'acide 2-amino- éthane-sulfonique.

9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la maladie des artères est la maladie de Raynaud et en ce que le mode d'administration est oral.

10. - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la maladie est une maladie des vaisseaux artériels des membres et en ce que le mode d'administration est intra-artériel.