" Nouveaux composés de fluorophényle et leur préparation".
L'invention a pour objet certains nouveaux composés de fluorophényle utilisables comme régulateurs du système cardio-
<EMI ID=1.1>
de nouveaux intermédiaires de synthèse en vue de la préparation de tels composée.
Zenitz et Hartung, J. Org. Chem. 11, 444-452 (1946) décrivent la synthèse des isomères ortho, méta et para de deux
<EMI ID=2.1>
2-oximinopropiophénone monofluorée. Le premier ensemble d'isomères, dont le composé para est compris dans la portée de la présente invention, est signalé comme possédant une actMté comme presseurs.
Plusieurs composas possédant une certaine analogie de structure avec les nouveaux composée en question ont été signala
<EMI ID=3.1>
cétones abaissent, la pression du sang.
On a découvert que des composés possédant les formules :
<EMI ID=4.1>
dans lesquelles R est choisi parmi le groupe constitué par <EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
carbone ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces:
composas possèdent une activité anti-hypertensive inattendue' Ces composés, dans lesquels R est fluoro, sont nouveaux ; des composés dans lesquels R est hydrogène et Z est autre que méthyle sont des homologues nouveaux du susdit composé signalé
<EMI ID=8.1>
Les composés en-question sont utilisables aussi comme intermédiaires de synthèse, et par exemple nombre d'entre eux peuvent être convertis en d'autres composés du genre en question.
En outre, des composée possédant les formules suivantes :
<EMI ID=9.1>
dans lesquelles R et 2 sont tels que définis ci-dessus sont utilisables comme intermédiaires en vue de la synthèse de composés possédant les formules I et II.
Des fluorophényl-oximes du genre en question, composés
<EMI ID=10.1>
préparées à partir de cétones fluorées possédant la formule V, dans laquelle R et Z sont tels que définis ci-dessus, en faisant réagir lesdites fluoro-cétones avec un nitrite d'alcoyle tel que du nitrite de n-butyle. La réaction est de préférence conduite dans un solvant inerte à l'égard de la réaction, par
<EMI ID=11.1>
halogénure d'hydrogène anhydre tel que du chlorure d'hydrogène* On peut la conduire à une température comprise entre environ <EMI ID=12.1> environ 48 heures, et de préférence entre environ 0 et 2000 pendant environ 6 à environ 24 heures. Quand la réaction est terminée, on peut isoler les fluorophényl-oximes désirées à partir du mélange réactidnnel par extraction par une solution
<EMI ID=13.1>
de l'extrait aqueux ; on recueille le produit brut et on le purifie par cristallisation à partir d'un solvant adéquat. Le
<EMI ID=14.1>
correspondant peut être préparé par mise en oeuvre de modes opératoires décrits ci-après.
<EMI ID=15.1>
D'autres agents nitrosants, tels que de l'acide nitreux, du chlorure de nitrosyle, de la diphénylnitrosamine, peuvent
<EMI ID=16.1>
d'hydrogène. L'utilisation de ces autres réactifs est familière eux spécialistes.
Les cétones fluorées utilisées comme matières premières pour la réaction ci-dessus peuvent être préparées par une réaction de Friedel-Crafts entre un dérivé benzénique fluoré
possédant la formule
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
tel que défini ci-dessus, et un agent acylant du type anhydride ou ohlorure d'aoide dérivant d'un acide possédant la formule
<EMI ID=19.1>
catalyseur un chlorure d'un métal de transition, par exemple du chlorure d'aluminium. On peut utiliser comme diluant un solvant inerte à l'égard de la réaction, p. ex. du chlorure de méthylène. On peut conduire la réaction à des températures comprises entre
<EMI ID=20.1>
environ 24 heures, de préférence entre environ 80 à 120[deg.]0 pendant environ 2 à 8 heures. Les fluoro-cétones peuvent être isolées à partir du mélange réactionnel par addition d'eau ou de glace suivie d'une extraction du produit dans un solvant organique, p. ex. de l'éther diéthylique, et distillation de
<EMI ID=21.1>
Les susdites fluorocétones possédant la formule V sont <EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
r
laquelle X est -CH- peuvent être préparées partir des composés
<EMI ID=24.1>
par réaotion de ce damier avec un borohydrure de métal alcalin. La réaction s'effectue de préférence en solution aqueuse de NaOH, . dans un alcool inférieur adéquat, p. ex. de l'éthanol, ou dans un mélange d'alcool inférieur et d'eau. La réaction peut <EMI ID=25.1>
extraction du mélango réactionnel, préalablement acidifié, par un solvant adéquat tel que du chloroforme, évaporation de l'extrait séché, et cristallisation du résidu. le produit aura probablement la même configuration géométrique, en oe qui concerne la fonction oxime, que la cétone de départ. Il se forme un mélange d'isomères D- et L. en raison de l'atome de carbone oarbinol asymétrique.
<EMI ID=26.1>
utiliser un alcoxyde d'aluminium et l'alcool correspondant pour réduire les fluorophényl-oximes en question dans lesquelles X
<EMI ID=27.1>
à partir des isomères anti correspondants, eux mêmes préparés par des modes opératoires décrits ci-après. Par exemple, le traitement de l'isomère anti par de l'acide sulfurique 5 N , de <EMI ID=28.1>
do nouvelles diones possédant la formule III. La conversion est complète en aussi peu de temps que cinq minutes, bien que des temps de réaction plus longs puissant être nécessaires si l'on opère à des températures inférieures. On recueille le produit facilement par entraînement par la vapeur d'eau et extraction à partir du filtrat. ces composés, quand on les traite par de
<EMI ID=29.1>
oximes possédant la formula I. Los dérivés du type oxime se forment à la température ambiante ordinaire simplement en laissant reposer le mélange. On sépare ensuite les isomères par
<EMI ID=30.1>
précipiter en peu de temps et peuvent être séparés par filtration après avoir refroidi le mélange pendant plusieurs heures . On double ensuite le volume du mélange avec de l'eau et on le
<EMI ID=31.1>
l'on purifie par cristallisation à nouveau à partir d'un solvant adéquat tel qu'un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
On peut aussi préparer les syn-oximes directement à partir des composés anti par photoisomérisation. Un solvant adéquat est le méthanol, et il convient que l'irradiation, s'effectue au travers do quartz avec une lampe à mercure. Le
<EMI ID=32.1>
tion à partir d'un solvant adéquat, tel qu'un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
Les fluorophénylemines en question possédant la formule II peuvent être préparées à partir des fluorophényl-oximes <EMI ID=33.1>
correspondante avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur adéquat, p. ex. du palladium. On peut effectuer la réaction à
<EMI ID=34.1>
Toutefois, des modes opératoires décrits ci-après peuvent être
OH
<EMI ID=35.1>
A titre de variante, les produits dans lesquels, dans la
�a
formule II, X est -0- peuvent être préparés par mise on oeuvre de l'un quelconque des modes opératoires suivants t
Mode, opératoire A Réaction d'un fluoro-benzène avoo un chlorure
<EMI ID=36.1>
type Friedel-Cratte, avec élimination ultérieure de N-substituant(s), selon le schéma de réaction suivant
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
Mode opératoire A.
<EMI ID=41.1>
Mode opératoire D Réaction d'une fluoro-cétone possédant la formule V avec de l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondante, qui est admise à réagir avec du chlorure de para-
<EMI ID=42.1>
ensuite transposition de Neber do ce dernier dérivé en présence
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
les modes opératoires A et B sont particulièrement avanta-
<EMI ID=46.1>
les autres modes opératoires décrits, il se forme un mélange racémique des isomères D- et D'en raison do l'atome de carbone oarbamino.
<EMI ID=47.1>
est peuvent être préparés par réduction de l'oxime oorres-
0
<EMI ID=48.1>
l'hydrure de lithium et d'aluminium, ce qui donne l'isomère
<EMI ID=49.1>
alcalin ou avec un alcoxyde d'aluminium. Cette dernière réduction correspond à la réduction ci-dessus décrite d'oximes possédant la
0
<EMI ID=50.1>
est -CH- .
On peut aussi préparer des composés possédant la formule
<EMI ID=51.1>
acide, puis conversion en l'hydrazide correspondant, traitement par l'acide nitreux, et transposition de Curtius, selon les équations chimiques suivantes :
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
érythro.. '
Une synthèse convenable des isomères thréo possédant la
<EMI ID=55.1>
dérives dibenzylamino possédant la formule IV selon le schéma de
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
normales, bien connues du spécialiste, p. ex. en utilisant.de l'acide acétique glacial comme solvant et en chauffant le mélange réactionnel sur un bain-marie. Le produit . brome peut être isolé par élimination du solvant, suivie d'une distillation.
La 2-bromooétone résultante est convertie en le dérivé
<EMI ID=59.1> un solvant approprié tel que de l'éthanol. Il est désirable d'ajouter au mélange réaotionnel un agent tel que de la triéthylamine pour éliminer le bromure d'hydrogène engendré, dans ce cas sous forme de bromhydrate qui se sépare en cristallisant à partir de la solution. La réaction est de préférence conduite à
<EMI ID=60.1>
laisse le mélange refroidir et reposer assez longtemps pour permettre au bromhydrate de triéthylamine de se séparer par cristallisation. On peut ensuite isoler le produit en chassant
<EMI ID=61.1>
préoipitant le dérivé dibenzylamino sous forme de chlorhydrate*
<EMI ID=62.1>
dessus est équivalente, en utilisant une hydrolyse à la place de l'hydrogénolyse décrite ci-après.
Une réduction de la dibenzylamino-oétone possédant la
<EMI ID=63.1>
conduite dans des conditions normales, en utilisant de l'éther comme solvant. Après l'addition soigneuse de l'agent réducteur, on peut chauffer le mélange réactionnel à reflux pendant peu de temps. On isole facilement le produit par addition d'eau au mélange ; on recueille ensuite le produit à partir de la solution éthérée. On peut recueillir du produit supplémentaire par extraction à partir des solides minéraux qui se sont formés.
<EMI ID=64.1>
-dans des conditions d'hydrogénolyse normales, avec de l'hydrogène
<EMI ID=65.1>
est un solvant convenable' Dans ces conditions, la consommation d'hydrogène est initialement rapide, mais jusqu'à plusieurs jours sont nécessaires pour consommer la quantité théorique d'hydrogène, dans certains cas. On isole ensuite l'isomère thrée par élimination du solvant et recristallisation a partir d'un solvant approprié tel qu'un mélange d'isopropanol et d'éther.
Pour préparer des composés possédant les formules
<EMI ID=66.1>
0
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
OH
et -CH- ; Z est un alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone; et les sels de ces composés, il convient de mettre en oeuvra un procédé caractérise en ce qu'il consiste essentiellement
(a) à faire réagir une cétone possédant la formule !
<EMI ID=69.1>
avec de l'hydroxylamine, ou bien une cétone possédant la formule:
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
réduction de l'oxime en l'aminé correspondante et/ou réduction
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1> possédant la formule !
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
0
II
<EMI ID=77.1>
0 OH
<EMI ID=78.1>
0 correspondant et, si on le désire, quand X est H , réduction
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
(d) et, si on le désire, à préparer les sels d'addition des <EMI ID=81.1>
Les composés en question sont utilisables pour abaisser la pression du sang chez des sujets hypertensifs. Cette aotivité est inattendue, plus spécialement à la lumière de la susdite référence de Zenitz et Hartung, qui attribue une activité en tant que presseur à certains des composés ici indiqués comme
<EMI ID=82.1>
noter qu'une activité anti-byportensive significative n'est pas incompatible avec une légère activité en tant que presseur dans un autre système d'essais, qui n'est pas spécifié dans la référence de Zonite et Hartung, mais qu'une telle activité serait hautement inattendue de la part d'un spécialiste. De plus, un spécialiste n'administrerait pas 4 un sujet hypertensif, en vue d'abaisser la pression du sang, un agent que la technique antérieure signale comme accroissant la pression du sang. Des composés particulièrement efficaces comme agents anti-hyperten-
<EMI ID=83.1>
Les sels pharmacoutiquemont acceptables, et en particu- lier les sels d'addition avec des acides pharmaceutique ment acceptables, des aminés en question sont utilisables aussi
<EMI ID=84.1>
quement acceptables", on entend désigner ceux des sels qui ne possèdent pas une toxicité sensiblement supérieure à celle du composé libre. Parmi les sels d'addition avec des acides pharmacoutiquemont acceptables de composés possédant la formule figurent des sels d'acides minéraux tels que les acides <EMI ID=85.1>
phosphorique, nitrique et sulfurique, aussi bien que des sels d'acides organiques tels que les acides tartrique, acétique,
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
analogues.
Les sels pharmaoeutiquement inacceptables de composés possédant les formules I et II, bien qu'inutilisables en thérapie, sont intéressants pour isoler et purifier des composés biologiquement actifs. En outre, ils sont intéressants pour préparer
<EMI ID=88.1>
alcalin de composés possédant la formule 1 sont compris dans ce groupe, et les sels plus communs de composés possédant la formule II comprennent ceux formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique- Les fluorhydrates sont particulièrement intéressants
<EMI ID=89.1>
chlorhydrate en dissolvant le fluorhydrato dans de l'acide chlorhydrique et en faisant cristalliser le chlorhydrate ainsi formé. Les chlorhydrates sont utilisables pour purifier et faire cristalliser les nouveaux composés en question.
Ci-après sont donnés différente exemples, bien entendu non limitatifs.
<EMI ID=90.1>
350 ml de chlorure de méthylène, qui ont été séchés sur chlorure de calcium, et 92,5 g (1,0 mole) de chlorure de propionyle sont placés dans un ballon d'un litre à trois tubulureo équipé d'un agitateur, d'une ampoule à robinet et d'un réfrigé-
<EMI ID=91.1>
d'aluminium, on agite le mélange et on le chauffe uno heure à reflux. On laisse ensuite refroidirle mélange puis, à l'aide de l'ampoule à robinet, on y ajoute en mince filet 114 g (1,0 mole)
<EMI ID=92.1> sien réduite et l'on verse le résidu avec précaution sur un mélange de 250 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1 kg de glace, en agitant. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther
<EMI ID=93.1>
bonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, et finalement à l'eau. L'extrait éthéré est séché sur sulfate de magnésium, filtré, puis on chasse le solvant et on distille le résidu.
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
On prépare ce composé de la même manière que celle
<EMI ID=96.1>
piophénone, préparée comme dans le mode opératoire A, dans 3,0 litres d'éther sec, est refroidie dans un bain 002-alcool et l'on
<EMI ID=97.1>
Puis, en continuant a faire passer le gaz, on ajoute goutte à goutte 363 ml (3,5 moles) de nitrite de n-butyle fraîchement préparé, cette addition durant une heure et demie en maintenant
<EMI ID=98.1>
sans agir sur sa température. On fait barboter un courant régulier d'azote sec dans le mélange réactionnel pendant deux heures pour éliminer l'excès de gaz chlorhydrique, puis on le
<EMI ID=99.1>
produit se sépare sous forme d'une huile qui ne tarde pas à se solidifier et que l'on sépare par filtration. Le solide brut, par recristallisation à partir d'éthanol aqueux (40:60), fournit
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
La configuration anti du produit est déterminée par formation de complexe et comportement-dans la réaction de transposition de Bockman.
<EMI ID=102.1>
phénone de la môme manière que celle décrite dans l'ex. I. La
<EMI ID=103.1>
neutre et recristallisation à partir d'heptane donne le produit ;
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
de chlorure de sodium et l'on extrait au chloroformât La phase <EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
propiophénoné,
On prépara ce composé en mettant en oeuvre le modo opéra-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1> On répète le mode opératoire de l'ex. III, mais en utili-
<EMI ID=113.1>
On procède à l'hydrogénation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la pression atmosphérique. Après 6 heures,
<EMI ID=114.1>
ajoute encore de l'éthanol pour dissoudre le produit de réaction qui s'est séparé par cristallisation. On sépare le catalyseur
<EMI ID=115.1>
lisation du solide blanc résiduel (19,1 g) à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient trois fractions successives du chlorhydrate cristallisé :
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
Exemple IX.-
<EMI ID=119.1>
utilisant une quantité équivalente dos oximes appropriées, prépa-
<EMI ID=120.1>
difluoro-2-oximinopropiophénone afin do produire les composés suivants :
<EMI ID=121.1>
ajoutés goutte à goutte à une suspension de 37,0 g d'hydrure de lithium ot d'aluminium dans 600 ml d'éther sec maintenue dans une atmosphère d'azote seo, à uno allure telle que le mélange bouille à reflux modéré. Après la fin de l'addition, on continue à chauffer encore 6 heures à reflux. On ajoute avec précaution
37 ml d'eau puis 40 ml de NaOH 5 N. On agite le mélange une heure, puis on sépare par filtration le solide minéral blano. On <EMI ID=122.1> de lavage et le filtrat et on lave le tout avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. L'huile résiduelle est séohée et rodissoute dans de l'éther. On ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour faire précipiter le
<EMI ID=123.1>
Un échantillon analytique fond à 225-226[deg.]0. Analyse
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
réactions de cyclisation et on la confirme par des études de résonance magnétique nucléaire.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
fluorophényl)-2-ataino-3-méthylbutan-1-olt
On répète le mode opératoire de l'ex. X, mais on utilisant
<EMI ID=128.1> . difluoro-2-oximinopropiophénone, et l'on aboutit ainsi à la formation du chlorhydrate désiré.
Exemple XIII.-
<EMI ID=129.1>
150 ml d'eau, contenant une quantité molaire équivalente de carbonate de sodium, et 100 ml d'éther. On secoue, puis on repaie ' la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium. Par
<EMI ID=130.1>
On répète ce mode opératoire en utilisant des quantités équivalentes des composés produits dans les ex. IX .. XII pour
<EMI ID=131.1>
Exemple XIV.-
<EMI ID=132.1>
difluoro-2-aminopropiophénone avec l'acide maléique en mélangeant une solution alcoolique de la base libre, préparée comme dans l'ex. XIII, avec une solution aqueuse contenant une quantité molaire équivalente d'acide maléique et en évaporant la solution résultante.
On prépare de la même manière des sels d'addition de la même base avec d'autres acides en utilisant l'un des acides bromhydrique, iodhydrique , nitrique, sulfurique, citrique, phos- .
<EMI ID=133.1>
none, préparée comme dans l'ex. I, dans 20 ml d'éther sec sont ajoutés à une suspension de 0,96 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium (sous forme d'une dispersion à 50 � dans une huile) en agitant vigoureusement sous atmosphère d'azote soo. On ajoute
<EMI ID=134.1>
modérée, et il se sépare un solide jaune qui est filtré après
3 heures do vigoureuse agitation, lavé à l'éther sec et séché à
<EMI ID=135.1>
On purifie ce sel brut par dissolution dans 5 ml d'éthanol soc
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
On prépare de la même manière les sels de sodium des autres oximes en question.
<EMI ID=138.1>
phénone, préparée comme dans l'ex. I, sont chauffés 5 minutes à reflux avec 500 ml d'acide sulfurique 5 N, puis la suspension est
<EMI ID=139.1>
sodium. Après avoir chassé le solvant, l'huile résiduelle est distillée sous vide. On obtient la dione désirée sous forme <EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
oximinopropiophénone.
On dissout 1,66 g (0,024 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,67 g d'acétate de sodium anhydre dans 10 ml d'eau..
On ajoute 50 ml d'éthanol, et l'on sépare par filtration le NaCl
<EMI ID=143.1>
au filtrat, puis on y ajoute 30 ml d'eau et on laisse reposer le mélange à la température ambiante ordinaire. Apres 30 minutes, un solide commence à cristalliser. On refroidit le mélange dans de la glace pendant plusieurs heures { le solide est ensuite
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
méthanol, sont irradiée au travers de quartz pondant treize heures avec une lampe à mercure de 500 watts soue atmosphère <EMI ID=147.1>
ambiante ordinaire puis on ohromatographie une solution bensénique du résidu sur 500 g de "Florisil", un adsorbant synthétique vendu par la Floridin Company. L'isomère anti ayant servi de
<EMI ID=148.1>
l'on enlève de la colonne par élution avec un mélange éther:
benzène (20:80). Les fractions contenant principalement de
<EMI ID=149.1>
oximinocaprophénone.
On répète le mode opératoire de l'ex. XVIII en utilisant
<EMI ID=150.1>
préparée comme dans le Mode opératoire A, dans 150 ml d'acide acétique glacial, et l'on ajoute goutte à goutte 88,8 g (0,55 mole) de brome. Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange une heure au bain-marie, puis on chasse le solvant sous vide, Après deux distillations, le résidu fournit une fraction
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
64,0 g (0,32 mole) de dibenzylamine et 35,4 g (0,35 mole) de
<EMI ID=153.1>
d'éthanol à 95 %, puis on laissa reposer le mélange une nuit. On sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine qui a
<EMI ID=154.1>
liquide). Analyse
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
lithium et d'aluminium en suspension dans 150 ml d'éther sec. Le
<EMI ID=157.1>
ajoute avec précaution 7,5 ml d'eau. On agite la suspension pendant une heure, puis on la filtre, On extrait le solide minéral au benzène chaud, on réunit les solutions éthérées et benzéniques, on les sèche sur sulfate de magnésium, puis on les évapore à sec. Le résidu, quand on le fait recristalliser à
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
Le produit (35,0 g, 0,095 mole) dissous dans 1 litre
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
théorique d'hydrogène sont absorbés après 40 minutes, mais l'absorption du reste exige encore deux jours. On filtre la suspension sous atmosphère d'azote, puis on évapore le filtrat à
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
Spectre de R.M.N. (dans D20) multiplet à trois protons
<EMI ID=164.1>
n-hexan-1-ol.
On répète le mode opératoire de l'ex. XX, mais en
<EMI ID=165.1> <EMI ID=166.1>
aminopropiophénone.
5,44 g (0,03 mole) d .* anti-4 ' "f luoro-2-oximlnopropiophé''-
<EMI ID=167.1>
cesse (6 heures). On filtre le catalyseur et on le lave à l'éthanol chaud. On ajoute 150 ml d'éther aux filtrats réunis (150 ml) pour faire précipiter le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (2,2 g, 44 %) ; P.F. 235[deg.]0.
<EMI ID=168.1>
fluoro-2-aminopropiophénone, préparé comme dans l'ex. XXIII, dans; du méthanol et l'on alcalinise légèrement la solution par addition
<EMI ID=169.1>
l'excès d'agent réducteur a été décomposé par échauffement avec
de l'acide chlorhydrique dilué. On aloalinise le mélange résultant par NaOH 5 N puis on extrait par plusieurs fractions d'éthor. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, sèches et évaporés à 50 ml.
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
Les composés en question sont administrés à des sujets hypertensifs soit seuls, soit en association avec des supports ou véhicules pharmaoeutiquement acceptables. La proportion d'ingrédient actif par rapport au véhicule est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie, et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés avec des excipients tels que lactose, oitrate de
<EMI ID=172.1>
désintégrants tels qu'amidon, acide alginique et certains silice.tes complexesassociés à des agents lubrifiants tels que stéarate de magnésium, lauryl-sulfate de sodium et talc vont souvent utilisés. Pour l'administration par voie orale sous la forme de capsules, des substances préférées sont le lactose et des polyéthylène glycols do hauts poids moléculaires. Quand on désire des suspensions aqueuses, les ingrédients actifs essenti-
<EMI ID=173.1>
suspension. On peut utiliser dos diluants tels qu'éthanol, propylène glycol, glycérine, et diverses associations de diluants. Pour l'administration par voie parentérale, par exemple en injections intramusculaires ou sous-cutanées, on peut utiliser des solutions des ingrédients actifs on association avec d'autres substances dissoutes telles quo glucose ou chlorure de sodium.
Il convient quo de telles solutions aqueuses soient convenablement tamponnées si cela apparaît nécessaire pour les rendre isotoniques.
La dose nécessaire pour abaisser la pression sanguine de <EMI ID=174.1> l'hypertension. Il convient généralement d'administrer initialement de faibles doses que l'on augmente progressivement jusqu'à obtention du taux optimum. On constate généralement que, lorsque les médicaments sont administrée par voie orale, il faut de plus grandes quantités d'ingrédient actif pour obtenir la même réduction de pression sanguine que celle provoquée par uno plus petite
<EMI ID=175.1>
à 200 milligrammes d'ingrédient actif par kilogramme de poids du corps, administrés en une seule ou en plusieurs fois, abaissent
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
entendu non limitatifs.
Exemple XXV.-. Comprimés.
On prépare un mélange de base pour comprimés en formant une composition homogène avec les ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées :
<EMI ID=178.1>
. A cette composition de base, on incorpore suffisamment d'anti- <EMI ID=179.1>
presse la composition en comprimés, pesant chacun 360 mg, par des moyens classiques.
<EMI ID=180.1>
On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants dans la proportion en poids indiquée
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
oximinopropiophénone pour préparer des capsules contenant chacune
20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. Dans des capsules en <EMI ID=183.1>
propan-1-ol sont intimement mélangés et broyés avec 2500 g d'ascorbate de sodium. On place le mélange broyé sec dans des
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contenue dans les ampoules pour former une solution contenant
10 mg d'ingrédient actif par millilitre,de.solution injectable. Exemple XXVIII.- Suspension.
<EMI ID=185.1>
difluoro-2-aminopropiophénone possédant la composition suivante
<EMI ID=186.1>
A cette suspension, on ajoute divers agents édulcorants et aromatisants pour en améliorer les propriétés organoleptiques.
<EMI ID=187.1>
par millilitre.
Exemple XXIX.- Solution pour administration parentérale.
<EMI ID=188.1>
butyrophénone possédant la composition suivante
<EMI ID=189.1>
La solution résultante possède une concentration d'ingrédient actif de 5 mg/ml et convient pour toute forme d'administration parentérale, et plus spécialement pour l'administrât ion en injections intraveineuses.
Exemple XXX.-
On provoque une hypertension rénale ohronique sur des rats femelles par néphrectomie droite et constriction de
l'artère rénale gauche. Les pressions sanguines sont enregistrées sur le rat non-aneethésié à partir d'un micro-extensomètre placé sur la queue et relié à un manohon pneumatique situé à distance.
Des composés en question sont administrés soit oralement
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cinq rats tous les jours selon les conditions opératoires indiquées dans le Tableau ci-après. Les pressions sanguines sont mesurées juste avant la première administration (pour fournir la valeur témoin moyenne de groupe) et juste -,près la dernière administration (pour fournir la va Leur modifiée moyenne de groupe). L'activité est calculée pour chaque rat comme étant la diminution de pression sanguine provoquée par le composé, calculée en pourcentage d'excès de la pression sanguine par rapport à la normale pour des rats (130 mm de Hg), et la valeur moyenne de groupe est calculée à partir de ces résultats.
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hypertensifs.
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Exemple XXXI....
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administrée oralement dans des capsules en gélatine à des chiens hypertensifs neurogéniquement conscients (2) et néphrogéniquement consciente (2). On enregistre les pressions sanguines par un extensomètre placé autour de l'artère carotide extériorisée, à distance d'un manchon baumanométrique occlusif, l'enregistrement
\
s'effectuant sur un enregistreur à plume.
On administre le composé chaque jour pendant 12 jours
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chutes soutenues de 20 à 25 mm de Hg de la pression systolique aussi bien que de la pression diastolique. L'action antihypertensive est maximale en 6 à 24 heures, et la pression sanguine reprend sa valeur de pré-traitoment 6 à 7 jours après la cessation de l'administration.
REVENDICATIONS
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sujets hypertensifs, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement une quantité efficace d'un composé choisi parmi le groupe de ceux possédant les formules suivantes:
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dans lesquelles R est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène et fluor; X est choisi parmi le groupe constitué par
0 OH '
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-C- et -CH-; Z est alcoyle comportant jusqu'à 4 "cornes de carbone; et parmi les sels pharmaceutiquement acceptables des ' susdits composés; et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
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