CH648314A5 - Procede de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 et composes permettant de les obtenir. - Google Patents

Description

L'invention propose, comme composés intermédiaires, la préparation des aminés secondaires tricycliques dextrogyres et racémiques de formule:

...(XV)

dans laquelle les atomes d'hydrogène liés dans les positions 4a et 9b sont, entre eux, en relation trans et X, et Y, sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; n est égal à 3 ou 4; M représente C(O) ou CH(OH) et Zx est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy. Ces composés sont considérés comme étant doués de propriétés tranquillisantes.

On vient de découvrir que des composés de ce type, dans lesquels la portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre, sont doués de propriétés surprenantes et bénéfiques.

L'expression portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole désigne le groupement de formule A suivante:

-(A)

et leurs sels d'addition d'acide, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont 20 entre eux en relation trans et l'un des symboles X2 et Y2 est un atome de fluor, tandis que l'autre est un atome d'hydrogène ou de fluor.

L'invention concerne également un procédé nouveau de production de composés de formule I ci-dessous par alkylation réductrice 25 d'une amine secondaire tricyclique de formule VIII ou XV avec un lactol de formule:

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..(XIV)

dans laquelle Z, a la définition donnée ci-dessus et q est égal à 1 35 ou 2.

D'autres composés nouveaux et intéressants de l'invention sont les 5-aryl-2-hydroxytétrahydrofurannes énantiomériques et racémiques de formule:

dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont entre eux en relation trans et X, et Y, ont les définitions données ci-dessus. Les composés de formule I dans laquelle ce groupement A est lévogyre se sont montrés considérablement moins actifs en tant qu'agents tranquillisants.

Les composés à radical A dextrogyre exercent un effet tranquillisant se distinguant nettement et de façon inattendue par leur supériorité sur les agents tranquillisants connus mentionnés ci-dessus.

Des exemples très appréciés d'agents tranquillisants comprennent les composés suivants, dans lesquels la portion trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre, et leurs diastéréo-isomères :

trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-

butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)butylj-2,3,4,4a,-

5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-8-t1uoro-5-(p-fluorophênyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphén-

y l)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-

hydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-5-phényi-2-[3-(p-fluorobenzoyI)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole dans laquelle Z, a la définition donnée ci-dessus.

Les composés intermédiaires de l'invention répondent à la formule:

N-(CH2)n-H

...(I)

60 dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes 4a et 9b de carbone sont en relation trans, et les symboles X,, Y,, Z, et n ont les définitions données ci-dessus, et M représente — CH —. La

I

OH

65 portion A (voir la formule A-H ci-dessous) renferme deux atomes asymétriques de carbone en positions 4a et 9b, et deux formes trans dédoublées (d et 1) et une forme racémique sont possibles pour chaque valeur attribuée à X, et Y,. La portion A, naturellement.

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n'existe pas seule, mais peut être dérivée par exemple de la base libre de formule A-H:

n-h

...(A-H)

de laquelle peuvent provenir les composés dé formule I. Chacun des composés AH existe sous la forme d'un (d) énantiomère dextrogyre, d'un (1) énantiomère lévogyre et de mélanges des deux renfermant le racémate, contenant des quantités égales des énantiomères d et 1. Les isomères dextrogyre et lévogyre peuvent être distingués par leur aptitude à faire tourner le plan de polarisation de la lumière. La forme d est celle qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite et la forme 1 est celle qui fait tourner ce plan vers la gauche. Un mélange racémique, contenant des quantités égales des énantio-5 mères d et 1, n'affecte pas le plan de polarisation de la lumière. Aux fins de la présente invention, lorsqu'on détermine si un composé est dextrogyre ou lévogyre, on doit alors considérer l'effet exercé par ce composé sur de la lumière ayant une longueur d'onde de 5893 Â (c'est-à-dire la raie D du sodium). Un groupe de formule A ci-dessus io est considéré comme étant dextrogyre si le chlorhydrate de la base libre de formule AH fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite.

Comme décrit dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne N° P 2822465.9 précitée, le schéma réactionnel îs suivant illustre les procédés que l'on peut utiliser pour la synthèse des 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles de formule VIII dans laquelle X, et Yj ont les définitions données ci-dessus:

(vu) d) cico2c2h5

(2) koh, c2hs0h/h20

(VIII)

Pour des raisons d'ordre économique, R2 est avantageusement un groupe benzyle. Toutefois, d'autres valeurs de R2 qui peuvent aussi exister dans le schéma ci-dessus sont évidentes pour l'homme de l'art. Des exemples d'autres valeurs de R2 sont des groupes benzyle substitués dans le noyau benzénique, par exemple par un ou plusieurs radicaux choisis entre méthyle, méthoxy, nitro et phényle; et le groupe benzhydryle.

Comme l'indique également de façon plus détaillée la demande ■»s de brevet de la République fédérale d'Allemagne DOS N° 2822465.9 précitée, les bases libres de formule VIII peuvent aussi servir de précurseurs pour les composés de formule II, comme illustré par le schéma réactionnel suivant dans lequel X,, Y,, Z, et n ont les définitions données ci-dessus.

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L'acylation des composés VIII pour former les composés intermédiaires de formule X peut utiliser les acides de formule IX ou les chlorures ou bromures d'acides correspondants.

On réduit ensuite à l'hydrure de lithium et d'aluminium le composé intermédiaire de formule X pour obtenir le composé désiré de formule II.

Une autre variante qui est décrite dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne N° P 2822465.9 précitée pour produire les composés 4a,9b-trans de formule II en mélange avec les composés déshydratés correspondants de formule III est illustrée ci-après.

'H-CCB-J CH

2 n |

OH

Y,

•1

•N-(CH,) -CH=CK

(II)

(III)

Sur ce schéma, X^Yj, ïx et n ont les définitions données ci-dessus et m est égal à 2 ou 3.

La réaction avec le borane dans un solvant du type de l'éther, de préférence le tétrahydrofuranne, avec traitement subséquent par un acide, est conduite dans les conditions décrites ci-dessus à propos de la préparation des composés 2-benzyliques de formule VII. Les produits II et III sont séparés, par exemple par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

Les quantités relatives des produits II et III varient selon la quantité d'acide, par exemple d'acide chlorhydrique, et le temps de chauffage au reflux après que la réduction avec BH3 • THF a eu lieu. Des quantités plus grandes d'acide et des durées plus longues de reflux favorisent l'obtention du produit déshydraté de formule III, tandis que des quantités plus faibles d'acide et de plus courtes périodes de reflux favorisent la formation du produit II.

Les composés de formule II ou III peuvent aussi être utilisés comme précurseurs des bases libres de formule VIII. On utilise alors, par exemple, le chloroformiate d'éthyle puis on procède à une hydrolyse alcaline comme décrit ci-dessus pour la débenzylation des composés de formule VII dans laquelle R2 est un groupe benzyle afin d'obtenir les bases libres de formule VIII.

Comme cela est évident pour l'homme de l'art, les composés 4a,9b-trans de formules IV et VIII forment un seul racémate qui peut être dédoublé en une paire d'énantiomères dont l'un est dextrogyre et l'autre est lévogyre. Les composés 4a,9b-trans de formule II, dont le substituant en position 2 comporte un atome asymétrique additionnel de carbone, forment deux diastéréo-isomères dont chacun peut être dédoublé en énantiomères dextrogyre et lévogyre.

Les composés de formule II tels qu'on les obtient ordinairement par les procédés décrits ci-dessus consistent en un mélange de diastéréo-isomères. Des procédés de séparation de ces diastéréo-isomères mixtes comprennent la cristallisation fractionnée et des méthodes chromatographiques. La séparation de diastéréo-isomères mixtes de formule II par cristallisation fractionnée est ordinairement suffisante pour offrir chacun des diastéréo-isomères sous une forme très purifiée. Naturellement, une Chromatographie sur colonne peut être utilisée pour purifier davantage les diastéréo-isomères. Des systèmes de solvants utiles pour la cristallisation fractionnée des diastéréo-isomères ci-dessus comprennent, à titre d'exemple, des solvants mixtes renfermant à la fois un solvant polaire et un solvant non polaire. Des exemples de ces solvants polaires comprennent l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, l'acétone et l'acétonitrile. Des exemples de ces solvants non polaires sont l'hexane et ses proches homologues, le benzène, le toluène et le tétrachlorure de carbone. Un mélange apprécié de ces solvant est un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.

Une autre possibilité de production des composés énantioméri-ques de formule II a été imaginée, à savoir une synthèse stéréospéci-fique dans laquelle les énantiomères dédoublés d'une amine secondaire tricyclique de formule VIII sont condensés avec une précurseur énantiomérique du substituant en position 2. En vue d'effectuer la synthèse stéréospécifique des composés de formule II, on décrit ci-dessous un procédé nouveau qui permet d'atteindre commodément ce but en produisant en un rendement élevé des composés optiquement purs, à partir de corps réactionnels dédoublés. Naturellement, ce procédé est également utile pour préparer des produits racémi-

ques, lorsqu'on utilise des corps réactionnels racémiques.

■nh

(VIII)

-ch i i '

L J oh

(ch ) xl-2 q—^

(II)

(XIV)

Dans le schéma réactionnel ci-dessus, Xj, Y,, Zt et n ont les définitions données ci-dessus et q est égal à 1 ou 2.

Les isomères optiques de l'amine VIII sont obtenus par dédoublement des composés racémiques. Le dédoublement est effectué au moyen d'un sel formé entre l'amine VIII et un acide optiquement actif. Bien que divers acides utiles pour le dédoublement d'amines soient connus dans la pratique (voir, par exemple, Fieser et collaborateurs ci-dessus), les acides appréciés qui offrent une séparation aisée de l'amine VIII sont les isomères optiques (D et L) de la N-carbamoylphénylalanine. On les obtient par réaction des phénylala-nines isomères avec le cyanate de sodium par des procédés connus de l'homme de l'art. Le dédoublement est obtenu par réaction de l'une des N-carbamoylphénylalanines isomères, par exemple l'isomère L, avec un composé racémique de formule VIII en quantités équimolaires en présence d'un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, pour former une solution homogène des sels. Lors du refroidissement, le sel de l'un des isomères optiques de formule VIII est obtenu sous la forme d'une substance solide cristalline que l'on peut encore purifier le cas échéant. La liqueur mère contenant principalement le sel de l'autre isomère est évaporée à sec et le sel est décomposé par une base aqueuse telle que, par exemple, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de calcium, et la base libre est extraite au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, normalement l'acétate d'éthyle, déshydratée, et le solvant est évaporé en donnant un résidu enrichi en le second isomère de l'amine VIII. Ce résidu est ensuite repris dans un solvant inerte vis-

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à-vis de la réaction et traité avec une quantité équimolaire de l'autre isomère de la N-carbamoylphénylalanine, par exemple l'isomère D, et la solution est refroidie pour précipiter des cristaux du sel de N-carbamoylphénylalanine du second isomère de formule VIII.

Chacun des sels contenant un seul énantiomère de l'amine VIII est ensuite décomposé de la manière décrite ci-dessus pour donner, respectivement, les isomères dextrogyre et lévogyre essentiellement purs de formule VIII.

Certains des lactols racémiques de formule XIV dans lesquels q est égal à 2 sont connus dans la pratique [voir Colonge et collaborateurs, «Bull. Soc. Chim. France», 2005 (1966); «Chem. Abstr.», 65, 18547d (1966)]. Toutefois, les lactols à cinq chaînons (XIV, q = 1) sont des composés nouveaux. Les lactols peuvent être préparés de diverses façons, par exemple à partir des composés connus de formule XI ou des nitriles correspondants comme indiqué ci-dessous, Z! et q ayant les définitions données ci-dessus.

Z1C6H4CCH2^C1V q C00H->' ZlC6H4CHCH2^CH2^q 0000 ^ 0 oh

(XI) (XII)

(chj oh

(XIV)

Le cétoacide de formule XI est réduit convenablement, par exemple au borohydrure de sodium, par des opérations connues de l'homme de l'art, pour former les hydroxyacides correspondants de formule XII (ou le nitrile correspondant si l'on utilise des cyanocéto-nes correspondant à la formule XI, l'opération étant suivie d'une hydrolyse de l'hydroxynitrile pour former l'hydroxyacide). Les hydroxyacides sont aisément convertis en lactones XIII par chauffage dans des conditions déshydratantes, de préférence en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réation, ordinairement l'acétate d'éthyle, et en présence d'une quantité catalytique d'acide, habituellement l'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est d'ordinaire chauffé au reflux pendant environ 1 h, refroidi, lavé à la saumure, déshydraté, et la lactone XIII est isolée par évaporation du solvant.

La lactone XIII est réduite au moyen d'un hydrure métallique réducteur pour former le lactol de formule XIV. Bien qu'on puisse utiliser avec un certain succès divers hydrures métalliques réducteurs pour obtenir les lactols désirés, les agents réducteurs de choix sont l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le premier étant particulièrement apprécié. La réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte et d'un gaz inerte tel que l'argon ou l'azote. Lorsqu'on utilise comme agent réducteur l'hydrure de diisobutylaluminium préféré, on conduit la réaction à une température d'environ —80 à — 70° C. On utilise des quantités approximativement équimolaires des deux corps réactionnels. La réaction est ordinairement achevée en quelques heures ou moins. Le mélange réactionnel et désactivé par addition d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, chauffé à une température proche de la température ambiante, et le solvant est évaporé sous vide puis le lactol est isolé par des procédés classiques qui sont bien connus de l'homme de l'art.

Comme on l'a mentionné ci-dessus, lorsqu'on désire obtenir des composés énantiomériques de formule II par réaction de l'amine VIII et du lactol XIV, on doit utiliser des corps réactionnels dédoublés. En vue d'obtenir des isomères dédoublés de formule XIV, on effectue le dédoublement des hydroxyacides racémiques précurseurs correspondants de formule XII.

Le dédoublement des hydroxyacides racémiques XII est effectué d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus pour le dédoublement d'amines VIII, par exemple par cristallisation fractionnée des sels en utilisant tout d'abord, par exemple, la d-éphédrine pour précipiter un isomère de XII; l'autre isomère de XII est ensuite précipité avec l'antipode de l'éphédrine, et les deux sels sont décomposés pour obtenir les isomères dextrogyre et lévogyre de XII, chacun étant converti en lactol XIV comme décrit ci-dessus. Pour la synthèse de chacun des énantiomères de formule II, on fait entrer des quantités équimolaires des corps réactionnels dédoublés de formules VIII et XIV en contact, en présence d'un solvant organique inerte dans des conditions réductrices d'alkylation. Des procédés pour la conduite de réactions d'alkylation par voie de réduction ont été indiqués par exemple par Emerson dans «Organic Reactions», 4,174 (1948) et par Rylander dans «Catalytic Hydrogénation Over Plati-num Metals», Academic Press, New York, 1967, pp. 291-303. La réaction peut être conduite avec une grande variété d'agents réducteurs connus pour leur aptitude à être utilisés dans l'alkylation par voie de réduction d'amines secondaires avec des aldéhydes et des cétones, par exemple l'hydrogène, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur à base d'un métal noble tel que le platine, le palladium, le rhodium, le ruthénium ou le nickel; divers hydrures métalliques réducteurs tels que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium et le borohydrure de lithium; et l'acide for-mique. Des agents réducteurs appréciés sont les catalyseurs à base de métaux nobles et le cyanoborohydrure de sodium. Des métaux nobles particulièrement apprécié sont le platine et le palladium, et celui que l'on apprécie particulièrement est le palladium, pour des raisons d'ordre économique et d'efficacité dans la production d'énantiomères en un grand rendement et avec un haut degré de pureté optique.

Dans sa forme de réalisation préférée, l'amine de formule VIII est mise en contact avec une quantité équimolaire de lactol de formule XIV et l'un des agents réducteurs appréciés mentionnés ci-dessus en présence d'un solvant organique inerte, à une température d'environ —10 à 50° C. Lorsque l'agent réducteur que l'on préfère est le cyanoborohydrure de sodiüm, on en utilise au moins une quantité équivalente. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles préférés sont utilisés, la réaction est conduite en présence d'un excès molaire d'hydrogène.

Comme mentionné ci-dessus, le catalyseur à base de métal noble est utilisé en une quantité catalytique, cette expression ayant un sens bien connu de l'homme de l'art. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles et de l'hydrogène sont utilisés, la réaction peut être conduite aussi facilement à la pression atmosphérique ou à des pressions élevées atteignant ou dépassant même environ 10 bar. Le facteur qui ordinairement détermine si la réaction doit être conduite à la pression atmosphérique ou à une pression plus élevée est l'échelle à laquelle on conduit la réaction. Par exemple, lorsqu'on opère sur quelques grammes de corps réactionnels ou moins, la pression atmosphérique est plus avantageuse; en revanche, à l'échelle industrielle, l'utilisation d'une haute pression est habituellement préférable.

Des exemples de solvants inertes convenables sont les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le n-buta-nol, des éthers tels que le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, l'éther éthylique et l'éther isopropylique, des glycols tels que l'éthylèneglycol et le diéthylèneglycol, et des mono-éthers de glycol tels que l'a-méthoxyéthanol et l'éther monoéthyli-que du diéthylèneglycol.

Bien que la réaction puisse être conduite avec un certain succès à des températures allant d'environ — 50° C à la température de reflux du solvant, une température de réaction avantageuse va d'environ —10 à 50° C pour des raisons de commodité et d'efficacité. A des températures plus hautes, une racémisation des produits et d'autres réactions secondaires indésirables peuvent avoir lieu à un degré appréciable. A des températures inférieures à —10° C, la vitesse de réaction est très faible. La réaction est ordinairement achevée en une période d'environ 1 à 5 h. Les produits sont ensuite isolés par des opérations classiques et purifiés, le cas échéant, par exemple par cristallisation ou Chromatographie. Les produits énantiomériques dési5

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rés sont ainsi obtenus en un bon rendement et ont une grande pureté optique.

Un autre produit apprécié de l'invention est obtenu par le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'amine dextrogyre VIII et le lactol racémique XIV dans le mode opératoire ci-dessus. Le produit obtenu, de formule II, est optiquement actif en raison de la chiralité de la portion amine A definie ci-dessus. Il s'agit d'un agent tranquillisant très actif qui constitue également un composé intermédiaire économique pour l'oxydation, par des procédés décrits ci-dessus, en produits cétoniques de formule IV.

La 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-Y-carboline s'obtient par la synthèse de l'indole de Fischer à partir de N,N-diphénylhy-drazine et de N-benzyl-4-pipéridone. Les tétrahydro-y-carbolines de départ monofluorées ou difluorées de formule VI, dans lesquelles l'un des symboles X! ou Yj est un radical fluoro et R2 est un groupe benzyle, sont préparées à partir des composés correspondants de formule VI, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par réaction avec un halogénure de benzyle tel que le bromure de benzyle, en quantités équimolaires. Les composés désirés de formule VI (R2 = H) sont préparés comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001263. Les tétrahydro-y-carbolines V de départ sont décrites dans ce même brevet.

Excepté les nouveaux composés intermédiaires de formules VIII et XIV mentionnés ci-dessus, les autres substances de départ sont disponibles dans le commerce, leur préparation est commentée dans la littérature chimique, ou bien on peut les obtenir par des procédés connus de l'homme de l'art. Par exemple, les phénylhydrazines sont disponibles dans le commerce ou leur synthèse est faite par réduction du sel de phényldiazonium comme indiqué par Wagner et Zook dans «Synthetic Organic Chemistry», John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, chapitre 26; les 4-pipéridones substituées en position 1 sont des réactifs du commerce que l'on peut aussi obtenir par le procédé décrit par McElvain et collaborateurs dans « J. Am.

Chem. Soc.», 70,1826 (1948); les acides 3-benzoylpropioniques et 4-benzoylbutyriques désirés sont ou bien disponibles dans le commerce, ou bien préparés selon une version modifiée du procédé décrit dans «Organic Synthesis», volume de collection N° 2, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1943, p. 81.

Comme on l'a déjà mentionné ci-dessus, les composés basiques de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acides. Ces composés basiques sont convertis en leurs sels d'addition d'acides par interaction de la base avec un acide soit en milieu aqueux, soit en milieu non aqueux. D'une manière similaire, le traitement des sels d'addition d'acides avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, par exemple par des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des bicabornates de métaux alcalins ou une quantité équivalente d'un cation métallique qui forme un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, a pour conséquence la régénération de la forme base libre. Les bases ainsi régénérées peuvent être recueillies en vue de former le même sel d'addition d'acide ou un sel d'addition d'acide différent.

Des exemples d'acides qui donnent des anions acceptables du point de vue pharmaceutique sont les acides chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluco-nique.

Les composés de formule II sont utiles pour la préparation de nouveaux médicaments tranquillisants, comprenant un stéréo-isomère d'un composé de formule II ou ses produits d'oxydation.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

Exemple 1:

Chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-2-3-4-4a,5,9b-hexahydro-5-phënyl-

lH-pyrido-[4,3-b ]-indole

On ajoute une solution de 23,9 g (0,071 mol) de 2-benzyl-5-phén-yl-l,2,3,4-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole dans 460 ml de tétrahy-drofuranne anhydre à une solution de 0,140 mol de borane dans

150 ml de tétrahydrofuranne agitée à 0°C dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'une ampoule à brome, et maintenu sous une atmosphère d'azote. On effectue l'addition à une vitesse choisie de manière à maintenir la température de réaction au-dessous de 9°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux le mélange résultant et on le maintient à la température de reflux pendant 1 h. Le solvant est ensuite évaporé sous vide en donnant une masse solide blanche qui est mise en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et la solution est chauffée, d'abord lentement, avec 180 ml d'un mélange à 1 ; 1 en volumes d'acide acétique et d'acide chlorhydrique 5N. La suspension résultante est chauffée au reflux pendant 1 h, puis refroidie. L'évaporation du tétrahydrofuranne et d'une partie de l'acide acétique entraîne la précipitation d'une substance solide blanche que l'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau. La substance solide est remise en suspension dans du tétrahydrofuranne, filtrée, lavée à l'éther éthylique et séchée à l'air, ce qui donne 16,7 g (63%) de l'isomère trans désiré, fondant à 256-260° C.

Par évaporation de la liqueur mère, on obtient encore 7,2 g de produit.

En répétant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant comme substance de départ le 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido-[4,3-b]-indole convenablement substitué, on obtient de la même manière les composés 4a,9b-trans suivants, sous la forme de leurs chlorhydrates;

X

Y

X

Y

X

Y

H

p-fluoro

H

o-fluoro

F

H

F

m-fluoro

F

p-fluoro

F

o-fluoro

Exemple 2:

dl-trans-5-phënyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole

Une suspension de 4,17 g de chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 150 ml d'éthanol absolu est hydrogénée sous pression de 3,5 bar et à 60-70°C en utilisant 1,0 g de catalyseur à 10% de palladium fixé sur du carbone, en une période de 2 h. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est additionné d'un volume suffisant d'éther éthylique pour précipiter le chlorhydrate du produit désiré. 2,76 g (87%), p.f.: 235-237°C.

Le chlorhydrate est converti en la base libre par répartition entre de l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre (rendement 97%); p.f.; 74-76° C.

Exemple 3:

Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-S- (p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole et chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,S,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b ]-indole

On charge dans un récipient de réaction de 1000 ml, équipé d'un agitateur magnétique et d'une ampoule à brome et maintenu sous atmosphère d'azote, 177 ml de borane 0,94M dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute à la solution froide, en 30 min, une solution de 25 g (0,0555 mol) de 8-fluo-

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ro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fìuorophényI)butyl]-2,3,4,5-têtrahydropyrido-[4,3-b]-indole dans 295 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 20 min, puis chauffé au reflux pendant 2 h. Le mélange réactionnel est refroidi et concentré sous vide, en donnant un résidu liquide. On ajoute à ce résidu un mélange de 50 ml d'acide acétique et de 50 ml d'acide chlorhydrique 5N, ce qui s'accompagne d'un dégagement énergique de gaz. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le filtre. On refroidit le filtrat dans de la glace et on l'alcalinise par addition de solution à 50% en poids/poids d'hydroxyde de sodium. Le mélange basique est extrait 2 fois avec des portions de 150 ml de chloroforme, les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et elles sont évaporées à sec sous vide en donnant 25 g d'une substance solide cellulaire jaune. Une Chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec un système de solvants formé d'un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volumes, révèle la présence de deux produits. La substance solide cellulaire est chroma-tographiée sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange à 1:1 en Volumes d'hexane et d'acétate d'éthyle et les fractions sont contrôlées par Chromatographie sur couche mince. Les fractions ne contenant que le produit à déplacement le plus rapide, c'est-à-dire le 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, sont évaporées à sec, le résidu est repris à l'acétone et le produit est converti en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique anhydre dans l'acétone, la substance solide blanche résultante est recueillie par filtration, puis elle est séchée, ce qui donne 1,5 g du composé 3-buténylique fondant à 270-273°C.

Les fractions ne contenant que le 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole se déplaçant plus lentement sont concentrées, le résidu est repris dans l'éther éthylique et le produit est converti en chlorhydrate par addition de gaz chlorhydrique anhydre, ce qui donne 10,8 g de produit fondant à 241-245° C sous la forme d'un mélange de deux diastéréo-isomères.

La proportion du composé 3-buténylique le plus mobile est portée à 100% par élévation convenable de l'acidité et de la période de chauffage au reflux dans un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique.

Exemple 3 A:

Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple 3, mais en partant du 8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,5-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole, le composant le plus mobile d'après la Chromatographie sur gel de silice est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluoro-phényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole fondant à 141-142°C. Le composant le moins mobile est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)~2-[4-hydroxy-4-(p-fiuorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole fondant à 195-197°C. Chacun des produits ci-dessus est un mélange de diastéréo-isomères.

Exemple 4:

En partant des composés convenablement choisis de formule V dans le mode opératoire de l'exemple 3, on obtient et on sépare dans chaque cas les produits 4a,9b-trans indiqués de formules II et III. Dans les produits de formule III, le paramètre m est égal à n — 1.

n-(ch2)i|ch=ch

20

30

n

X

Y

Z

3

F

p-fluoro m-fluoro

3

F

p-fluoro

H

3

H

p-fluoro p-mêthoxy

3

F

H

o-méthoxy

3

H

H

p-fluoro

4

F

p-fluoro p-fluoro

4

F

p-fluoro p-méthoxy

4

F

p-fluoro

H

4

F

H

o-fluoro

4

F

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro p-fluoro

4

H

p-fluoro

H

4

H

H

H

4

H

o-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro m-fluoro

3

F

o-fluoro p-méthoxy

3

H

m-fluoro

H

4

F

o-fluoro o-fluoro

4

F

m-fluoro p-méthoxy

(V)

45

Exemple 5:

dl-trans-8-ftuoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b ]-indole 50 A. On ajoute 5,3 ml (55,7 mmol) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 5,6 g (12,4 mmol) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 40 ml de toluène. On fait refluer le mélange résultant pendant environ 18 h, puis on l'évaporé 55 à sec pour obtenir une gomme résiduelle. On ajoute à la gomme 200 ml d'un mélange à 9:1 en volumes d'éthanol et d'eau. Lorsque la gomme s'est dissoute, on ajoute 15 g d'hydroxyde de potassium et on fait refluer le mélange résultant pendant environ 18 h. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du 60 chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résiduelle est reprise à l'acétate d'éthyle et la solution est chargée sur une colonne de gel de silice éluée d'abord à l'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et du métha-& noi à 1:1 en volumes pour séparer le produit désiré. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec; on obtient ainsi 1,5 g (43%) d'une gomme jaune qui cristallise au repos. P.f. : 115-117° C.

9

648 314

B. A titre de variante, on fait refluer le chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle ou des chloroformiates de méthyle, d'isopropyle ou de n-butyle correspondants, puis on hydrolyse le mélange et on le traite en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

Exemple 6:

En utilisant la substance de départ convenablement choisie dans chaque cas et en suivant le mode opératoire de l'exemple 5, A ou B, on obtient de même les produits suivants: dl-trans-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dl-trans-8-fluoro-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dl-trans-5-(o-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole dl-trans-5-(o-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-

pyrido-[4,3-b]-indole dl-trans-5-(m-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4à,5,9b-hexahydro-lH-

pyrido-[4,3-b]-indole dl-trans-5-(m-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole

Exemple 7:

Chlorhydrate de dl-trans-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-5-phënyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b ]-indole

A. On ajoute 1,0 g (4,0 mmol) de dl-trans-5-phényl-2,3,4,4a,-5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 10 ml de dichloro-méthane à une suspension obtenue à partir d'un mélange de 865 mg (4,20 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et 748 mg (4,20 mmol) d'acide 3-benzoylpropionique dans 30 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 2 h. Après un nouveau refroidissement à 0°C, on filtre le mélange réactionnel, on le lave au dichlorométhane et on évapore les filtrats pour obtenir le résidu de dl-trans-2-[(3-benzoyl)-propionyl]-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole que l'on utilise sans purification dans l'étape suivante.

B. Le résidu obtenu ci-dessus est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et la solution est chauffée au reflux. Une solution filtrée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le même solvant est ajoutée jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (excès molaire), et le mélange résultant est agité au reflux pendant 5 à 10 min, puis refroidi. On ajoute 17 g de sulfate de sodium en poudre anhydre,

puis 0,5 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 min, on le filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne contenant 80 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 4:1 volume/volume d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne la base libre du composé indiqué dans le titre, après évaporation du solvant. On convertit la base libre en chlorhydrate par dissolution de cette base dans l'éther, addition d'une solution saturée de gaz chlorhydrique anhydre dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit terminée, filtration et séchage, pour obtenir 1,04 g de composé fondant à 222-224"C. Spectre IR (KBr), um: 2,97, 3,43, 4,00 (large), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82; spectre de masse, M/e: 398,292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%); spectre ultraviolet (méthanol) \m-a: 245 (s = 0,653 x 104), 270 (s = 0,914 x 104).

Exemple 8:

En partant de la substance de départ convenable dans chaque cas, choisie parmi les bases libres produites dans les exemples 2 et 5 et l'acide 3-benzoylpropionique correspondant, on prépare les composés dl-trans suivants par le mode opératoire de l'exemple 1. Les produits sont isolés sous la forme des chlorhydrates, sauf spécification contraire.

! i[—T w»2C"2Ç!1-Yj>- zL h x!

zi p.f. (°c)

Rendement (%)

f f

h

220-223

18

h h

f

239-245

39

h h

ch3o

Solide amorphe"

54

f f

ch3o

45-48,5b

31

a Spectre de masse, M/e: 428, 411, 263 (100%), 220, 206, 204; spectre IR (KBr) |im : 2,98,3,42,4,07 (large), 6,20,6,26,6,70,6,88,8,04,8,54, 9,77, 12,05.

b Le point de fusion et le rendement sont indiqués pour la base libre. Exemple 9:

En partant du dl-trans-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole convenable choisi parmi les produits des exemples 2, 5 et 6 et l'acide 3-benzoylpropionique ou 4-benzoylbutyrique convenablement substitué, on obtient les composés suivants, par le procédé de l'exemple 7.

n

X!

Y:

z,

3

f p-fluoro m-fluoro

3

f p-fluoro o-méthoxy

3

f

H

p-fluoro

3

H

p-fluoro p-méthoxy

3

H

o-fluoro m-méthoxy

3

f

H

H

3

H

m-fluoro

H

3

H

H

m-fluoro

4

f p-fluoro p-fluoro

4

f p-fluoro p-méthoxy

4

f o-fluoro

H

4

f

H

H

4

f

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro

H

4

H

m-fluoro o-fluoro

4

H

o-fluoro p-méthoxy

4

H

H

o-méthoxy

3

H

p-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro o-fluoro

3

f m-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro p-fluoro

Exemple 10:

Chlorhydrate de dl-trans-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b J-indole

On charge 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmol) de Pyridine anhydre et 10 ml de dichlorométhane dans un récipient de réaction de 25 ml équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous une atmosphère

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648 314

10

d'azote. On ajoute à la solution 517 mg (5,17 mmol) de trioxyde de chrome et on agite la suspension résultante de couleur rouge foncé pendant 15 min à la température ambiante. On ajoute en une seule portion une solution de 359 mg (0,862 mmol) de dl-trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole (base libre) dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel devient rapidement une suspension de couleur brune. On agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 min. On sépare la matière insoluble par filtration, on la lave au dichlorométhane et, après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on les extrait avec 20 ml de solution à 10% d'hydroxyde de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir une gomme. La gomme est purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volumes. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées en une gomme jaune, et la gomme est reprise dans l'éther éthylique, puis la solution est traitée avec du gaz chlorhydrique anhydre. La suspension résultante est évaporée à sec et mise en suspension avec 3 ml de dichlorométhane froid. Il se forme une substance solide incolore qui est recueillie par filtration et séchée en donnant 20 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 244-246,5e C.

Exemple II :

Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluoro-

benzoyljpropylJ-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b ]-

indole

On ajoute 1,09 g de trioxyde de chrome à un ballon de 100 ml contenant 20 ml de dichlorométhane et 1,76 ml (21,9 mmol) de Pyridine et on agite la suspension résultante de couleur foncée à la température ambiante pendant 15 min. On ajoute ensuite en une seule portion une solution de 824 mg (1,82 mmol) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,-5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole base libre (obtenue à partir du chlorhydrate par alcalinisation de la solution aqueuse à l'hydroxyde de sodium, extraction au dichlorométhane et évapora-tion des extraits à sec) dans 10 ml de dichlorométhane. La suspension obtenue de couleur brun-rouge est agitée à la température ambiante pendant 1 h et traitée en suivant le mode opératoire de l'exemple 10, ce qui donne 25 mg du produit désiré fondant à 260-263 C.

Exemple 12:

En utilisant la substance de départ convenable choisie entre les produits obtenus dans les exemples 7, 8 et 9 et en l'oxydant par le mode opératoire de l'exemple 10, on obtient les composés 4a,9b-trans suivants:

*1

n

X,

Yi z,

3

F

p-fluoro

H

3

H

H

p-fluoro

3

H

H

p-méthoxy

3

F

p-fluoro p-méthoxy

3

H

p-fluoro p-méthoxy

3

H

o-fluoro m-méthoxy

3

F

H

p-fluoro n

X!

Y,

Z!

3

F

H

H

3

H

H

H

3

F

p-fluoro m-fluoro

3

H

m-fluoro

H

4

F

p-fluoro p-fluoro

4

F

p-fluoro p-méthoxy

4

F

o-fluoro

H

4

F

H

H

4

F

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro

H

4

H

m-fluoro o-fluoro

4

H

o-fluoro p-méthoxy

4

H

H

o-méthoxy

3

H

p-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro o-fluoro

3

F

m-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro p-fluoro

Exemple 13:

Séparation des diastéréo-isomères du dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-

phênyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-

hexahydro-lH-pyrido-[ 4,3-b J-indole

A. On transforme 5 g du mélange des diastéréo-isomères du chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydr-oxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole obtenu dans l'exemple 3 en la base libre par partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en une mousse que l'on dissout dans 12,5 ml d'acétate d'éthyle et 45 ml d'hexane au point d'ébullition du mélange. Après refroidissement pendant environ 18 h, le produit précipité est recueilli par filtration, ce qui donne 2,24 g de substance fondant à 126-129°C. On fait recristalliser trois fois cette substance dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,22 g d'un diastéréo-isomère appelé ap-diastéréo-isomère, fondant à 132-134°C. Cette base libre est convertie en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther à une solution de la base libre dans le méthanol, ce qui donne 1,30 g de substance fondant à 259-260° C. L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression indique qu'il s'agit de l'aP-diastéréo-isomère de pureté égale ou supérieure à 99%.

B. La liqueur mère de la première cristallisation ci-dessus est évaporée en donnant une gomme que l'on dissout dans de l'éther éthylique et que l'on convertit en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. La substance solide cristalline résultante est recristallisée trois fois dans un mélange d'acéto-nitrile et de méthanol, ce qui donne finalement 1,03 g du second diastéréo-isomère appelé y5-diastéréo-isomère, fondant à 237-239° C.

L'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression de ce produit montre qu'il s'agit du y8-diastéréo-isomère de pureté égale à environ 95% en poids contaminé avec environ 5% de l'aP-diastéréo-isomère.

Exemple 14:

A. D-(—)-N-carbamoylphênylalanine

On ajoute 12,4 g (0,10 mol) de carbonate de sodium hydraté à une suspension de 16,52 g (0,10 mol) de D-(+)-phénylalanine dans 75 ml d'eau. On ajoute à la solution résultante, en agitant, 12,17 g (0,15 mol) de cyanate de potassium et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant (température interne 85-90" C) pendant 1 14 à 2 h. Après refroidissement au bain de glace, on acidifie soigneusement le mélange réactionnel à un pH de 1 à 2 par addition d'acide chlorhy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

648 314

drique concentré. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau glacée puis à l'éther éthylique, et on obtient ainsi 15 g de produit brut. On fait recristalliser ce produit en le dissolvant dans 250 ml de méthanol chaud, en diluant la solution avec 400 ml d'eau, en la laissant refroidir lentement à la température ambiante puis en 5 la réfrigérant jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanches opaques en un rendement de 58% après recristallisation; p.f.: 203-204°C (décomposition), [afe0 = (—) 40,7° (méthanol).

10

B. L-( + )-N-carbamoylphènylalanine

En utilisant la L-(—)-phénylalanine dans le mode opératoire ci-dessus à la place de l'isomère D(+), on obtient la L-(+)-N-carbamoylphénylalanine en un rendement de 42% après recristallisation; p.f.: 205-207°C (décomposition), [a]™ = (+) 39,0° (méthanol).'5

Exemple 15:

Dédoublement du dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophényl) -2,3,4,4a,5,9b-

hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole

A. Dédoublement des sels énantiomériques de N-carbamoyl-phénylalanine.

1. On ajoute un équivalent de L-(-t-)-N-carbamoylphénylalanine à un équivalent de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,-5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole (base libre) dissous dans 25 une quantité minimale d'éthanol. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant tout en y ajoutant encore de l'éthanol jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on recueille par filtration les aiguilles blanches précipitées de sel de L-(+)-N-carbamoylphénylalanine du 30 (—)-énantiomère de la base libre qu'on sèche ensuite; p.f. : 207-

209°C; [afe0 = (—) 5,0° (méthanol).

2. La liqueur mère de l'opération ci-dessus est évaporée à sec, le résidu est réparti entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est déshydratée sur du 35 sulfate de magnésium puis elle est évaporée sous vide en donnant une huile résiduelle. L'huile est dissoute dans une petite quantité d'éthanol et la solution est traitée avec un équivalent de D-(—)-N-carbamoylphénylalanine. Le mélange est chauffé au bain-marie bouillant et de l'éthanol y est ajouté jusqu'à ce que la dissolution 40 soit totale. La solution est refroidie et traitée comme ci-dessus; on obtient en un rendement de 92% le sel de D-(— )-N-carbamoylphê-nylalanine brut du (-t-)-énantiomère de la base libre. Ce sel est re-cristallisé dans l'éthanol (75 ml/g) en un rendement total de 65% ; p.f.: 209-211 C; [afe0 = (+) 6,6° (méthanol). 45

B. Isolement des chlorhydrates énantiomériques de la base libre.

1. Le sel énantiomérique de N-carbamoylphénylalanine obtenu dans la partie A.l est réparti entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et elle est concentrée 50 sous vide sans chauffage. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther éthylique anhydre (50-100 ml/g) et on fait passer du gaz chlorhydrique anhydre à la surface de la solution en brassant cette dernière pour former un précipité blanc. Le gaz chlorhydrique en excès et l'éther sont éliminés par évaporation sous pression réduite et à la 55 température ambiante, ce qui donne en un rendement d'environ 96% le chlorhydrate de (—)-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,-4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole. On fait recristalliser ce dernier en le dissolvant dans une quantité minimale d'éthanol bouillant et en ajoutant de l'éther diéthylique jusqu'à ce que la solu- 60 tion devienne trouble. Le produit est obtenu sous forme de petits cristaux blancs (rendement 75%), fondant à 258-260 C; [a]™ = (—) 40,9 (méthanol).

2. En procédant de la même façon, on obtient le (+)-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3- 65 b]-indole à partir du sel obtenu ci-dessus dans la partie A.2 en un rendement brut de 96% dont on récupère 75% par recristallisation; p.f.: 260-262,5'C; [afe0 = (+) 39,2 (méthanol).

Exemple 16:

Dédoublement de l'acide dl-4-hydroxy-(p-fluorophényI)butyrique

A. On ajoute 18,0 g (0,10 mol) de y-(p-fluorophényl)-y-butyro-lactone du commerce à une solution de 14,0 g (0,35 mol) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 40 min. Après refroidissement à 0°C, on ajoute 70 ml d'acide chlorhydrique 6N à 0-15°C en 1 h. La substance solide blanche qui se forme est filtrée, lavée au pentane et séchée à l'air, ce qui donne 18,43 g (rendement 93%) d'acide 4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyrique racémique. Lorsque l'hydroxyacide est chauffé à des températures d'environ 100°C, il est retransformé en la lactone de départ.

B. On dissout l'hydroxyacide obtenu ci-dessus (18,43 g,

0,093 mol) dans 200 ml d'acétate d'éthyle en chauffant modérément et on ajoute à la solution une solution de 15,04 g (0,91 mol) de d-éphédrine, [a]578 = (+) 11,4° (acétone), dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 h et il se forme pendant cette période des cristaux que l'on récolte par filtration et qu'on sèche à l'air; 18,3 g, p.f. : 97-99° C. On fait recristalliser cette substance en la dissolvant dans un volume minimal d'acétate éthylique chaud et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant environ 18 h. Après trois recristallisations similaires, on obtient 8,9 g du sel de d-éphédrine d'acide l-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique fondant à 105,5-106,5°C.

On reprend ce produit dans un mélange de 300 ml d'acide chlorhydrique à 5% et de 150 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace, on extrait la phase aqueuse cinq fois avec des portions de 100 ml d'acétate éthylique froid, on lave avec de la saumure saturée les extraits organiques rassemblés et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide à un faible volume pour obtenir 3,8 g du 1-énantiomère sous forme de cristaux fondant à 98-104°C; [a]S7S = (—) 32,6°. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, on trouve une rotation optique [a]578 = (—) 33,4°. A partir des filtrats rassemblés des trois cristallisations ci-dessus, on obtient encore 0,4 g de produit.

C. Le premier filtrat de la partie B ci-dessus est évaporé à sec sous vide et on obtient ainsi 15,5 g de résidu que l'on reprend dans un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5% et d'acétate d'éthyle, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle frais. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé, ce qui donne 8,19 g (0,040 mol) d'hydroxyacide. Ce dernier est repris dans 100 ml d'acétate éthylique frais et une solution de 6,60 g de 1-éphédrine dans 50 ml d'acétate d'éthyle y est ajoutée. Le mélange est agité pendant environ 18 h à la température ambiante et le sel précipité et recueilli par filtration et séché à l'air. 12,2 g, p.f.: 101-104°C. Le sel est recristallisé quatre fois dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,2 g du sel de 1-éphédrine d'acide d-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique fondant à 105,5-107 ; C. Ce sel est décomposé par traitement avec un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5% et d'acétate d'éthyle comme décrit dans la partie B ci-dessus, ce qui donne 4,0 g du d-hydroxyacide fondant à 98-104r'C. [a]578 = (+) 33,1°.

Exemple 17:

d-( + ) et l-(—)-y-(p-fluorophényl)-y-butyrolactone

A. On dissout 250 mg (1,26 mmol) de l'acide l-(—)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique obtenu dans la partie B de l'exemple 16 dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute plusieurs cristaux d'acide paratoluènesulfonique. On chauffe le mélange au reflux pendant

25 min, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave avec de la saumure saturée et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 216 mg (91%) de la 1-lactone sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 52-54 C; [a]578 = (—) 4,0°.

B. Un traitement similaire de l'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique donne la d-lactone; [a]578 = (+) 4,3" .

648 314

12

Exemple 18:

5-(p-fluorophényl) -2-hydroxytètrahydrofuranne

A. On ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique hydraté à une solution de 594 mg (3,0 mmol) d'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique, [a]578 = 33,1° (acétone), dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 min. On évapore le solvant sous vide, pour chasser les dernières traces de solvant, avec 20 ml de toluène. On reprend la lactone résiduelle dans 30 ml de toluène frais et on refroidit la solution à — 74° C sous atmosphère d'azote au moyen d'un bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte, en une période de 30 min, 4,2 ml (3,3 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium (Dibal), 0,804M dans l'hexane, tout en maintenant le mélange au-dessous de — 72° C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min à une température de —72 à — 74° C, on le désactive au méthanol et on le laisse se réchauffer à 0°C. On évapore le solvant sous vide, on triture le résidu quatre fois avec du méthanol bouillant et on filtre le méthanol. Les extraits méthanoliques rassemblés sont évaporés en donnant une huile jaune pâle visqueuse présentant une seule tache dans la Chromatographie sur couche mince. On l'utilise comme composé intermédiaire sans autre purification.

B. L'acide 4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique lévogyre obtenu ci-dessus dans l'exemple 16 et le composé racémique du commerce sont convertis respectivement en l'énantiomère correspondant et en le composé racémique indiqué dans le titre, par le mode opératoire de la partie A.

Exemple 19:

En partant de l'acide d-, 1- ou dl-4-hydroxy-4-arylbutyrique ou 5-hydroxy-5-arylvalérique convenablement choisi ou de la lactone correspondante, dans la partie A de l'exemple 18, on obtient de la même manière les composés suivants:

Z, Zt

H H

o-F p-F

m-F o-F

p-OCHj p-OCH3

m-OCH3 m-OCH3

Les lactones d'acide 6-aryl-6-hydroxyvalérique désirées sont préparées par le procédé décrit par Colonge et collaborateurs dans le «Bull. Soc. Chim. France», 2005-2011 (1966); «Chem. Abstr.», 65, 18547d (1966).

Exemple 20:

Synthèse chirale d'énantiomères du 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-

[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-

lH-pyrido-[4,3-b ]-indole a-énantiomère :

On dissout dans 30 ml de méthanol le 5-(p-fluorophényl)-2-hydr-oxytétrahydrofuranne obtenu à partir de l'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique de la partie A de l'exemple 19 (230 mg). On ajoute 404 mg (1,25 mmol) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,-4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre (base libre), on agite le mélange pendant 15 min, on ajoute 150 mg de catalyseur à 10% de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène à la pression atmosphérique le mélange sous agitation. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits rassemblés et on les évapore à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées à sec, reprises dans de 5 l'éther éthylique et transformées en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Rendement: 144 mg; p.f.: 248-252°C; [ctg = (+) 30,1° (méthanol). Pureté 97,5% d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression.

fi-énantiomère:

On ajoute 613 ml (1,90 mmol) de chlorhydrate de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [ci]d = (—) 40,9° (méthanol), à une solution de 53 mg (0,95 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol sous atmosphère 15 d'azote et on agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On ajoute à la solution obtenue 346 mg (1,90 mmol) de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre (venant de la partie B de l'exemple 19) dissous dans un petit volume de méthanol et on agite la solution résultante pendant 15 min à la température 20 ambiante. On refroidit la solution à 5°C et on ajoute en 20 min 120 mg (1,90 mmol) de cyanoborohydrure de sodium dans une petite quantité de méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 min, puis on ajoute 250 mg d'hydroxyde de potassium en agitant jusqu'à dissolution. On 25 évapore le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après réextraction de la phase aqueuse, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits organiques rassemblés et on les évapore sous vide pour obtenir 1,014 g d'huile. On Chromatographie cette huile sur 30 g de gel de silice de la 3o manière décrite ci-dessus pour obtenir 653 mg du produit désiré,

sous la forme d'une huile. On convertit l'huile en chlorhydrate comme ci-dessus — 400 mg; p.f.: 252-257°C (décomposition); [ci]d = (—) 33,7° (méthanol) — qui est le p-énantiomère de pureté égale à 99%, d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide 35 sous haute pression. Un nouveau traitement des liqueurs mères donne 80 mg d'une seconde récolte de cristaux fondant à 254-258°C (décomposition). Rendement total: 56%.

y-énantiomère:

40 On dissout dans 23 ml de méthanol 2,07 mg (6,4 mmol) de chlorhydrate de d-(+)-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [a]o = (+) 39°, et 1,3 g (7,1 mmol) de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre, et on agite la solution sous atmosphère d'azote à la température ambiante 45 pendant 15 min. On ajoute 300 mg de catalyseur à 5% de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique pendant 3 h. On traite le mélange réactionnel comme décrit ci-dessus à propos de l'a-ênantiomère pour obtenir 2,4 g de produit brut sous la forme d'une mousse jaune. On dissout la 50 mousse dans 40 ml d'acétone et on ajoute la solution obtenue à 20 ml d'éther éthylique saturé de gaz chlorhydrique. On filtre le mélange après repos à la température ambiante pendant 2 h pour obtenir 980 mg de chlorhydrate. On évapore le filtrat pour obtenir 1,7 g d'une mousse. Cette mousse est chromatographiée séparément 55 sur du gel de silice et les fractions de produit sont traitées à nouveau avec du gaz chlorhydrique, ce qui donne des récoltes respectives de 140 mg, [a]D = (+) 1,4° (méthanol), et de 800 mg, [a]D = (+) 1,7° (méthanol). Les deux récoltes ont un p.f. de 254 à 256°C. L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression montre 60 que chacune d'elles est le y-énantiomère de pureté égale à 98%.

ô-énantiomère:

On fait réagir par le mode opératoire décrit ci-dessus 968 mg (3,0 mmol) de chlorhydrate de l-(—)-8-fiuoro-5-(p-fiuorophényl)-«5 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [œ]d = (—)40,9°, et une quantité équimolaire de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahy-drofuranne dextrogyre, obtenu par les modes opératoires de la partie B.l de l'exemple 15 et de la partie B de l'exemple 19, pour

13

648 314

obtenir 1300 mg de 8-énantiomère brut sous la forme d'une gomme de couleur jaune pâle. Cette gomme est convertie en 835 mg (57%) de chlorhydrate fondant à 240-250° C. Le chlorhydrate est Chromatographie sur 30 g de gel de silice et la fraction éluée de produit est évaporée et traitée à nouveau avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, ce qui donne une récolte de 610 mg de substance fondant à 257-260° C, [a]o = (—) 2,7° (méthanol), de pureté égale à 98% d'après la Chromatographie en phase liquide sous haute pression.

Exemple 21:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, les dl-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles suivants sont dédoublés chacun en énantiomères dextrogyre et lévogyre et isolés sous la forme du chlorhydrate.

"XiçG

y.

1

X,

Y!

H

H

H

p-F

H

o-F

F

H

F

o-F

F

m-F

Exemple 22:

En partant des chlorhydrates de 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles racémiques et énantiomériques obtenus ci-dessus et de l'isomère d, 1 ou dl d'un 5-aryl-2-hydroxytétrahydro-furanne ou 6-aryl-2-hydroxytétrahydropyranne, on prépare chacun des énantiomères et des diastéréo-isomères de formule suivante, par le mode opératoire de l'exemple 20.

CH

OH

y.

Lorsque n est égal à 3

Lorsque n est égal à 4

X,

Y,

Zj

X,

Y,

z,

H

H

H

F

H

H

H

H

p-F

F

H

m-OCHj

H

H

p-OCH3

H

p-F

H

F

p-F

m-F

H

m-F

o-F

F

p-F

0-OCH3

H

H

0-OCH3

F

H

p-F

H

p-F

p-F

H

p-F

p-OCH3

H

o-F

o-F

H

o-F

m-OCHj

F

p-F

p-F

Lorsque n est égal à 3

Lorsque n est égal à 4

X,

Y,

z,

X,

Y,

z,

F

H

H

F

p-F

P-OCH3

F

o-F

H

H

H

H

Lorsqu'on utilise des quantités catalytiques de platine, de rhodium, de ruthénium ou de nickel de Raney à la place du catalyseur au palladium et que l'on conduit l'alkylation réductrice décrite dans l'exemple 20 pour l'a-énantiomère à des températures de —10 à 50° C et à des pressions allant de la pression atmosphérique à 50 bar en utilisant les lactols et les 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles mentionnés ci-dessus, on obtient de la même manière les composés ci-dessus.

Si l'on répète l'alkylation réductrice en utilisant les corps réactionnels ci-dessus, mais en choisissant le cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur de la manière décrite dans l'exemple 20 pour le P-énantiomère et des températures de réaction allant de —10 à 50° C, on obtient de la même façon les produits ci-dessus.

Exemple 23:

Lorsqu'on oxyde chacun des composés obtenus dans les exemples 20 et 21 par le mode opératoire de l'exemple 10, le produit obtenu répond à la formule suivante:

-3r21

Lorsque des alcools de départ de formule I (M = CHOH) ont été obtenus à partir d'un 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre ou lévogyre, les produits ci-dessus conservent la configuration du groupe pyrido-[4,3-b]-indole comme le démontre la rotation optique de ces produits. Les alcools de départ de formule I (M=CHOH), dans lesquels, par exemple, la portion pyri-do-[4,3-b]-indole est dextrogyre et le substituant en position 2 a la configuration d, 1 ou dl, donnent le même produit.

Exemple 24:

A. Acétate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrido-[ 4,3-b ]-indole.

On traite 5 g de chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 75 ml d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1,0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libérée dans 150 ml d'éther diêthylique. On sépare la phase d'éther, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la traite avec 1 ml d'acide acétique cristallisable. Le solvant organique et l'acide acétique en excès sont chassés sous pression réduite et le résidu est trituré à l'hexane et filtré.

B. Citrate de trans-8-fluoro-5- (p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl) butylJ-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrido-[4,3-b ]-indole énantiomérique.

Le chlorhydrate du y-énantiomère du composé indiqué dans le

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648 314

14

titre préparé dans l'exemple 20 est converti en base libre par le mode opératoire ci-dessus. L'éther est évaporé et la base libre est reprise dans l'éthanol. On ajoute à la solution éthanolique une quantité équimolaire d'acide citrique anhydre dissous dans l'éthanol et on agite pendant 15 min le mélange résultant. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le citrate.

Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont obtenus d'une manière similaire en utilisant l'acide bromhydrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, suc-cinique, lactique, tartrique, gluconique, saccharique ou p-toluènesul-5 fonique et l'un des composés de formule I par les modes opératoires ci-dessus.

Claims (2)

648 314 2 REVENDICATIONS

1

dans laquelle Z1 et q ont les définitions données dans la revendication 6, que l'on réduit la lactone de formule (XIII) obtenue donnée à la revendication 6 et que l'on traite le composé (XIV) obtenu donné à la revendication 6 par le procédé selon la revendication 1.

9. Composés énantiomériques et racémiques de formule:

OH

dans laquelle Z1 est défini comme ci-dessus, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.

10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Zx est un atome de fluor en position para.

11. 5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-IH-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre de formule:

x.

2

(XV)

ou un sel d'addition d'acide de ce composé, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre, l'un des symboles X2 et Y2 est un atome de fluor et l'autre est un atome d'hydrogène ou de fluor, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

648 314

12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que X2 est un atome de fluor et Y2 est un atome de fluor en position para.

La demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N° 2822465.9, déposée le 23 mai 1978, décrit, entre autres, des indoles de formule:

/Sa - (cH2)n-M—<^~^rzi trans-8-fiuoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-

1

et que l'on traite le composé (XIV) obtenu par le procédé selon la revendication 1.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hy-drure métallique utilisé est l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise, en présence d'un catalyseur acide, un composé de formule:

.CH-CH (CH ) COOH

Z

1

dans laquelle Xl et q ont la signification donnée à la revendication 1, par réaction avec un hydrure métallique pour obtenir un composé

de formule:

CHl)

(XIV)

Z

1

dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et Xj et Y, sont égaux ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou du fluor; Zt est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy, et n est égal à 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine dextrogyre ou racémique de for mule:

avec une quantité équimolaire d'un composé de formule:

oh formules dans lesquelles X,, Y! et Z1 ont les définitions données ci-dessus et q est égal à 1 ou 2, en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'un agent réducteur, ce dernier étant une quantité équivalente de cyanoborohydrure de sodium ou d'hydrogène, et d'une quantité catalytique d'un catalyseur à base d'un métal noble, à une température comprise entre —10 et + 50J C.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine est dextrogyre.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Xt est un atome de fluor, Yi et Z1 représentent chacun p-fluoro et q est égal à 1.

4. Procédé de production d'un composé de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un mélange racémique de composés de formule:

nh y.

est amené à réagir avec un acide optiquement actif pour former un mélange de sels, les sels sont séparés puis décomposés, on recueille l'isomère dextrogyre du composé (XV A), et on traite ce composé XV obtenu par le procédé de la revendication 1.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide optiquement actif l'isomère d ou 1 de la N-carbamoylphénylalanine.

6. Procédé de production de composés de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit une lactone de formule:

Z,

1. Procédé de production d'un composé de formule:

n-(ch2)

OH

Y.

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-

butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indoie.