BE704786A

BE704786A -

Info

Publication number: BE704786A
Authority: BE
Priority date: 1966-10-14
Filing date: 1967-10-06
Publication date: 1968-04-08
Also published as: LU54634A1; NL6713942A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 

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  La présente invention est relative à de 
 EMI2.1 
 nouveaux dérivés de la f.uoreno-1,9-ef- l,t..diazepine- 3-one, à leur préparation et à leur utilisation dans le domaine pharmaceutique. 



   Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être représentés par les formules générales suivantes : 
 EMI2.2 
 dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un atome de chlore pouvant être en position 5- ou 7-, tandis que les symboles R1. R2 et   R qui   peuvent être identiques ou dif- 
 EMI2.3 
 L rents r;:,)'é90n':.ent de l'hydrogène ou un groupe méthyle. 



   Parmi les composée de   formule   la, on peut citer les   suivants :   
 EMI2.4 
 -7-c.LOno-J, 4-d hydro-2-méthyl-2± florno-, ? , 9-ef%l,@-diazépine-)-one-1-oxydej -7-chloro-3,t-dihydro-2H-fluorêno-" 1,9-ef",--,.¯diazépixe- 3-one-l-oxyde; -7-ahloro-3 , 4-dihydro-t-mthyl-2i-fluoréno-L'"":l, 9-ofl,4-diazépine-3-one-1-oxydej 

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 EMI3.1 
 -5-chloro-. , .-dihydro-2H-fluo réno-"'1, 9-ef-1, t-dia zépine- 
 EMI3.2 
 3-one-1-oxyde; 
 EMI3.3 
 -5-ehloro-3 r.-dihydro-4--r6thy1-.2H-.fluoréno 1,9-ef,- .,t- 
 EMI3.4 
 diazépine-3-one-1-oxyde; 
 EMI3.5 
 -5-chloro-3,1-dihydro-2-méthyl-2H-fluoréno-Cl, 9-ef- 1,4.-diazépine-3-one-oxyde; -3, .-dihydro-2H-fluoréno"'1, 9-ef-,%'.1, t-dia zép ine-3 -orie-1- 
 EMI3.6 
 oxyde ;

   
 EMI3.7 
 -3 , 4-dihydro-4-mé thyl -2H-fluoréno-1, 9..ef-1, l-diazépin- 
 EMI3.8 
 3-one-1-oxyde; 
 EMI3.9 
 -3,y-dihydi<o-2-méthyl-2H-fluoréno-(1,9-ef J-1,y-diazépine- 
 EMI3.10 
 3-one-1-oxyde; 
 EMI3.11 
 -3,4-dihydro-2,4-diméthyl-2H-fluoréno '"la9-ef,'-1,.-dia- 
 EMI3.12 
 zépine-3-one-l-oxyde; 
 EMI3.13 
 -3,4-dihydro-2, 2-diméthyl-2H-fluoranol, 9-f>-1,4diazépinh-3-one-1-oxyde; 1 -,4-dihydro-2,2,4-trimthyl.-fluoréno..""li9-ef -.,4-.dia.. zépîne-3-one-1-oxyde; 
 EMI3.14 
 Parmi les composés de formule Ib, on peut citer les suivantes : 
 EMI3.15 
 3 , k.-dihydro-..-më thyl-2H--fluoréno-r'1,9 ef>-1, tdi azépine- 
 EMI3.16 
 3-one ;

   
 EMI3.17 
 ,4-dïhydro-2H-fluorénol"'1,9--ef lt.-diazépine-3-oaei 3 a4-d.hydra-2-méthy2-2H-flucréno-,'"'1,9-ef 7-1,4-diazépine- 
 EMI3.18 
 3-one. 
 EMI3.19 
 ?-chloro-3 , 4--dihydro-2H-fl uoréno-l, 9-e-1, .-diazdpine- 
 EMI3.20 
 3-one. 



  Les nouveaux composés de formule Ia conformes à la présente invention peuvent être obtenus par plusieurs procédés. 

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   Le premier procédé implique la réaction d'un composé connu de formule ! 
 EMI4.1 
 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un atome de chlore pouvant être en position 2 ou 4, A représente un groupe 
 EMI4.2 
 et X représente un atome de chlore, brome ou iode, avec une solution d'hydroxyde de sodium en présence de solvants   choisis   parmi les alcools et le dioxanne ou avec une base organique comme la di-n-propylamine, le   compose   obtenu étant ensuite méthylé, si R1doit représenter un groupe méthyle. 



   Les composés de formule II ont été décrits dans la demande de brevet britannique n  27 794/64 au nom de la demanderesse ainsi que dans le brevet belge correspondant n  666 353. 



   Le deuxième procédé de préparation des composes de formuleIa implique la réaction dtun composé de formule 
 EMI4.3 
 

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 dans laquelle R, R2 et R3 ont les significations données plus haut et X représente un atome de chlore, avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium, le produit obtenu étant méthylé si on désire obtenir un composé de formule I, dans laquelle R1 représente un groupe méthyle.      



   Les composés de formule III sont connus et sont décrits dans la demande de brevet britannique n    7794/64   au nom de la demanderesse et dans le brevet belge correspon- dant n  666 353. 



   Le troisième procédé d'obtention des composés de formule la implique la réaction d'un composé de   formule   
 EMI5.1 
 dans laquelle R, R2 et   R ont   les significations indiquées plus haut, tandis que R4 et R5représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui leur est attaché un radical hétérocyclique azoté, comme le radical pipéridino, la réaction se faisant avec de l'acide chlorhydrique en ,présence d'un solvant tel que   l'éthanol.   



   Les composés de formule IV sont connus et sont décrits dans la demande de brevet britannique n    27 794/64   au nom de la demanderesse et dans le brevet belge correspondant n  666 353. 



   Le quatrième procédé de préparation des composés de formule la implique l'oxydation d'un composé de formule Ib 

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 par exemple au moyen d'acide perbenzoîque ou peracétique. 



   Les composés de formule Ib conformes à la présente invention peuvent être préparés par plusieurs procédés. 



   Le premier procédé de préparation des composés de formule Ib implique la réaction d'un composé de for- mule : 
 EMI6.1 
 dans laquelle R, R1 ou A ont les significations indiquées plus haut et X représente un atome de brome, d'iode, la réaction se faisant avec de l'ammoniac. 



   Le deuxième procédé de préparation des composés de formule Ib implique le traitement d'un composé de formule la au moyen de trichlorure de phosphore. 



   Le troisième procédé de préparation des composés de formule Ib implique le traitement   d'un   composé de formule la au   mo/en   de dithionite de sodium. 



   Le quatrième procédé de préparation des composés de formule Ib implique le traitement d'un composé de formule la au moyen de triphénylphosphite. 



   Les dérivés conformes à la présente invention sont utiles dans le domaine pharmaceutique et pourraient être utilisés pour le traitement de plusieurs états pathologiques en tenant compte de leurs propriétés pharmacodynamiques très intéressantes en particulier sur les systèmes nerveux central 

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 et périphérique. 



   Ces dérivés exercent, bien qu'avec une inten-   sit,é   inégale, une activité hypnosédative, anticonvulsive, tranquillisante, relâchante et agissent sur le système sympathique, leur activité exerçant une influence bénéfique sur les fonctions du cerveau et de la moelle, notamment dans les états pathologiques résultant d'altérations du fonctionnement du système extrapyramidal. 



   On pourrait également utiliser ces dérivés pour le traitement de plusieurs   étatb   psychopathologiques ou l'on recherche une activité anxiolytique, antiphobique ou neuroplégique. Plusieurs composés présentent d'autres activités intéressantes et exercent notamment des effets analgésiques,   antiinflammatoires,   antispasmodiques, antithermiques, 
 EMI7.1 
 cardiovasculaires et antifibri 13 ants, Ils pi 3san nh mmp de:! or"''''''';étés antibac.t6rienn3, antiparasites, antifongi- ques et   antiblastiques.   



   La présente invention concerne donc aussi des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un composé de formules la et Ib. On décret maintenant la présente invention dans les exemples qui sui-      vent, lesquels sont uniquement illustratifs. 



   EXEMPLE 1 
 EMI7.2 
 -11'éparation du 7 chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-nuoréno- ,:.,9ef 1,-diazépine3.-one.locyde. 



   On agite le mélange suivant durant 20 heures à température ambiante. 
 EMI7.3 
 



  015 g de 4'-chloro-l-(a-chloropropionyl)-amino-fluorénone oxime   40   ml   de,dioxanne,   1,54 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique. 

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   On dilue le mélange de réaction obtenu à l'aide d'eau et on le rend alcalin avec un excès de soude. La suspension obtenue est traitée à l'aide de charbon actif et est filtrée.   Aprs   acidification à l'aide d'acide acétique, on filtre le précipité, on le sèche et on le purifie par cristal- 
 EMI8.1 
 lisation dan:, de la méthyléthylcètone. On obtient des ma,crc-   crista ux   jaunes fondant à environ   250 0   ( avec décomposition). 



  Rendement 70 %. 



   EXEMPLE 2
Préparation du 7-chloro-3,4-dihydro-2H-fluoréno-[1,9-ef] 
 EMI8.2 
 .Q4-dazépine-3one-'1-oxydaa 
On agite le mélange suivant durant 20 heures à t empérature ambiante : 
 EMI8.3 
 1,1 g de 4-chloro-1-(chloroacétyl)aminofluorénone oxime 88 ml de dioxanne 6,8   ml   d'une solution 1N d'hydroxyde sodique. 



   Le mélange de réaction est traité comme à l'exemple   1.   On obtient des microcristaux jaunes fondant à environ 240 C (avec décomposition). Rendement 6? %. 



   EXEMPLE 3 
 EMI8.4 
 Prép,,aration lu 7-chloro dih dra- -mth 1-2H-f2uoréno.l'1,9-ef¯%-lr4-diazpine-3-ane-1oxydeo 
On prépare une solution de 0,92 g de sodium dans   400   ml d'éthanol anhydre. On ajoute 5,68 g de 7-chloro- 
 EMI8.5 
 3,y-dihydro-2X-fluoréno-Çl,9-e± J-1,y-dLazépine-3-one-1- oxyde et 50 ml de diméthylformamide anhydre. Après 20 minutes, on ajoute 4ml de sulfate de diméthyle. 



   Après 72 heures, la solution est diluée à l'aide d'eau glacée et le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans du méthanol. On obtient de petites ai- 

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 guilles jaunâtres fondant à 207-209 C. Rendement 60 %.   EXEMPLE 4,    
 EMI9.1 
 Préparation du 5-chloro-3,4.--dihydro.2H-fluoréno-i,9-ef, l,4-diazépine-3-one-l-pxyde. 



   On agite le mélange suivant durant 20 heures à température ambiante : 5 g de   2-chloro-(chloroacétyl)aminofluorénone   oxime, 40 ml de dioxanne 32 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique
On dilue ensuite le mélange à l'aide   d'eau   et on le rend alcalin à l'aide d'un excès de soude. On filtre . le mélange et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique puis on l'extrait à l'aide de chloroforme. La solution chlo- , roformique est lavée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Le   résidu est purifié par recristallisation dans de la méthy' éthylcétone. éthylcétone.   



   On obtient des cristaux jaunes fondant à 209-   210 C   (avec décomposition). Rendement 40
EXEMPLE 
 EMI9.2 
 Préparation du 5-chloro-3.4-dihydro-4-méthyl-2H-fluoréno- /"lt9-ef¯7- l,,t-diazépiree-3-one-1-oxydeq 
On dissout 0,27 g de sodium dans   150   ml d'éthanol absolu et on ajoute à la solution 1,7 g de   5-ehloro-   
 EMI9.3 
 3,1.-dihydro-2H-fluoréno-,1,9.ef %.l,t-diazépine-3-one l oxyde. 



   Après 15 minutes, 1,2 ml   d@   sulfate de diméthyle et on agite le mélange de reaction durant 20 heures. 



  On dilue ensuite la suspension à l'aide   d'eau   glacée et on la rend alcaline en vue de dissoudre la matière de départ inchangée. 

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   Le précipité obtenu est filtré,   lavé   séché et purifié par cristallisation dans du benzène. 



   On obtient des microcristaux jaunes fondant à 225-226 C. Rendement 72   %.   



   EXEMPLE 6 
 EMI10.1 
 Préparation de 5chloro>3.-dihydro2-méthl.-2H-fluoréno- 1,9-ef-% ¯-1,4-diazépine-3-one.l-oxyde., 
On agite le mélange suivant durant quelques heures à température ambiante 0,7 g de   2-chloro-l-(a-chloropropionyl)aminofluorénone   oxime 15 ml de dioxanne 3 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique. 



   On dilue ensuite.le mélange à l'aide d'eau et on le rend alcalin à l'aide d'un excès de soude. Après addition de charbon actif et filtration, on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique, on la sèche et en l'évapore jusqu'à siccité. On purifie le résidu par cristallisation dans de   l'éthanol.   On obtient un produit 'jaune fondant à 208,5-209 C. Rendement 75 %. 



   EXEMPLE 7 
 EMI10.2 
 Pr aration du, 3.-di-hvdro-.2H--fluorénc.,i1,9=ef %-lnt. diazéine- one-1.. oxyde,     
On agite le mélange suivant durant quelques heures à   température   ambiante. 



  28,7 g de   1.-(chloroacétyl)aminofluorénene   oxime 350 ml de dioxanne, 100 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique. 



   On acidifie à l'aide d'acide acétique le mélange obtenu et on le dilue à l'aide d'eau glacée. Le 

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 précipité qu'on obtient est filtré, lavé, séché et purifié par cristallisation dans de la méthyléthylcétone. On obtient des aiguilles jaune-orange fondant à 224-225 C (avec décomposition). Rendement 96 %. 



    EXEMPLE¯6   
 EMI11.1 
 Préparation du 3,4--dihydro-4-méthy.l-2H-flu,oréna.l,9--ef % ,4diazpine-3wor.e-1-oxvde. 



  5 g de 3,4wdihydro-2Hfluordno "'1,9-ef' 1,4-diazépine-.-one-1-oxyde sont mis en suspension dans 400 ml d'éthanol absolu et une solution de 0,92 g de sodium dans 20 ml d'éthanol absolu y est ajoutée. Quand on a obtenu une solution, on ajoute 4 ml de sulfate de   diméthye.   On agite ensuite le mélange de réaction à température ambiante pendant . 



  20 heures. 



   La solution obtenue est ensuite concentrée sous vide et est cristallisée. On obtient des aiguilles jaunes fondant à 197,5-198,5 C (avec décomposition). Le rendement est pratiquement quantitatif. 



   EXEMPLE 9 
 EMI11.2 
 Préparation W 3, .-dihydro2-.méthyl-2H-fluoréna-1,9-ef,¯% 1,4-diazépine-3-one-1-oxyde. 



   On agite le mélange suivant durant 20 heures à température ambiante : 
 EMI11.3 
 0,6 g de 1-( ex-chloropropionyl) aminoil uorénone oxime; 10 ml de dioxanne, 2 ml d'une solution   lN   d'hydroxyde sodique. 



   On traite le mélange obtenu comme à l'exemple .1. On obtient des cristaux jaunâtres fondant à 218-220 C (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange de benzène et de méthanol. Rendement environ 100 %. 

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 EXEMPLE 10 
 EMI12.1 
 Préparation de 3,4 dihydro-2rt-dimthyl-2H-fluoréna.- fl,9-e fl 1,4-diazépine-3-one-1-oxyde. 



   On prépare une solution de 0,092 g desodium dans 40 ml d'éthanol absolu. On y ajoute 0,528 g de 3,4- 
 EMI12.2 
 dihydro-2-mthyl-2H-fluordno "1,9-efl,4-diazépine-3-one- 1-oxyde. Quand on a obtenu une solution limpide, on ajoute 0,4 ml de sulfate de diméthyle. Après 15 minutes, on dilue la solution à l'aide de glace et on filtre le précipité obtenu. On obtient, après cristallisation dans du méthanol, de petites aiguilles jaunes fondant à   206,5-207 C   (avec décomposition). Rendement environ 100 %. 



   EXEMPLE 11 
 EMI12.3 
 Préparation du 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-fluoréno-r1,9-ef 1 D 4-diazpine-,3-one-1oacyde. 



   On chauffe au reflux le mélange suivant durant 8 heures : 
 EMI12.4 
 0,5 g de 1-(a-bromoisobutyryl)aminofluorénone oxime 20 ml d'éthanol 4,4 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique
La solution est diluée à l'aide d'eau et est extraite à l'aide de chloroforme. La solution chloroformique est lavée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans du benzène et est chromatographié sur une colonne de gel de silice. Après dilution avec du benzène, on obtient des paillettes jaunâtres fondant à 231-232 C après cristallisation dans un mélange de cyclohexane et de chloroforme. Rendement 40 %. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 EXEMPLE 12 
 EMI13.1 
 Préparation du 3,4-dihydro-2,2,.-triméthyl-fluorro-1r9-ef ,4dia.zéoine-3-one.l.-ox",de". 



    @  
On prépare une solution de 0,8 g de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu. On y ajoute   4,7 g   de 3,4-di- 
 EMI13.2 
 hydro-2,2-diméthyl-fluôréno-(1,9- e¯%-1.,4-diazép.ue-3-one- 1-oxyde. Après avoir obtenu une solution claire, on ajoute 3,5 ml de sulfate de diméthyle et on chauffe le mélange au reflux durant 3 heures. Le mélange est ensuite concentré jusqu'à siccité et le résidu est extrait à l'aide d'eau, il est filtré, lavé et chromatographié sur de l'alumine avec du benzène. On obtient des microcristaux jaunes fondant à 160-162 C âpres cristallisation dans de l'alcool. Rendement 50 %. 



   EXEMPLE 13
Préparation du 3,4-dihydro-2H-fluoréno- [1,9-ef] 
 EMI13.3 
 1,y-diazépine-3-one-1-oxydeo 
On chauffe au reflux le mélange suivant durant quelques heures 
 EMI13.4 
 0,5 g de 3-méthylamino-2H-fluoréno-Z-1,9-ef-7-1,4-diazépine- 1-oxyde 100 ml d ' éthanol 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. 



   La solution est concentrée et diluée avec de l'eau. La solution est extraite à l'aide de chloroforme et la solution chloroformique est lavée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé dans de l'acétone. 



  Le produit obtenu est identique au produit de l'exemple 7. 



   On peut également obtenir le même produit par le même procédé quand on utilise du   3-pipéridino-2H-   

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 EMI14.1 
 fluorêno- /1,9-ef'-1,4-diazpine-l..oxyde au lieu de 3- mâttylarni.no-2H--fluoréno.-'1,9-ef 7.-l,t-dinzépine-3.-oxyde. 



  EXEMPLE 14 Préparation dn 3 4-dihydro-2H-fluorénom 1,ef",J.,4 diar.épine3-.one-l.o.xyde. 



   On agite le mélange suivant durant deux heures   à température ambiante :   
 EMI14.2 
 0,4 g de 2-chlorométhyl-13-diazaf.luorsnthène.-1-oxyde 20 ml de dioxanne 3 ml d'une solution 1N d'hydroxyde sodique. 



   La solution obtenue est diluée à l'aide d'eau glacée, elle est acidifiée et filtrée. Le précipité qu'on isole est recristallisé dans du benzène. Le produit obtenu est identique au produit obtenu   à   l'exemple 7. 



   EXEMPLE 15 Préparation du 3,4-dihydro-2H-fluoréno- [1,9-ef]-1,4diazépine-3-one-1-oxyde. 



   On agite le mélange suivant à température ambiante durant quelques heures ; 
 EMI14.3 
 0,5 g de 1-(ctiloroacétyljaminofluorénone oxime 20 ml de   m4thanol   1 ml de   n-diprupylamine.   



   On évapore le mélange de réaction jusqu'à siccité et on recristallise le résidu plusieurs fois dans du méthanol. Le produit obtenu est identique au produit de l'exemple 7. 



   EXEMPLE 16 - 
 EMI14.4 
 Préparation de la 3,4wdihydro-.-méthyl.-2H-fluoréno-L1,9. ef¯7-1,4-diazéPine-3-one. 



  La réaction dq la 1-(N-méthyl-N-iodôocétyl)- 

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 EMI15.1 
 aminofluorénoàe(préparéepar réaction au reflux de la 1-chloro- acétyl-N-méthyl)aminofluorénone avec de l'iodure de potassium en présence d'acétone) avec une solution méthanolique ,saturée d'ammoniac neproduit que la 1-(N-méthyl-N-aminoacétyl)amino- 
 EMI15.2 
 fluorénone ou un mélange.1e ce composé avec la 3,t-dihydro-4méthyr-2H.fluoréno-"l, 9-ef",'-l,tdiazépine-3-one. 



   Le composé mentionné en dernier lieu peut cependant être obtenu seul par le procédé suivant. 



   4 g de 1-(N-méthyl-N-iodoacétyl)aminofluorénone sont dissous dans 240 ml de méthanol. On ajoute ensuite 80 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac* La solution obtenue est chauffée au reflux durant 1/2 heure et puis diluée à l'aide d'eau et extraite à l'aide de chloroforme. La solution chloroformique est lavée, séchée et comcentrée jusqu'à siccité. Le résidu est extrait à l'aide de cyclohexane bouillant. La fraction insoluble contient de la 1-(N-méthyl-N-aminoacétyl)-aminofluorénone qui fond avec décomposition à 235-237 C après avoir été cristallisée dans de l'acétone. 



   Les fractions dans le cyclohexane sont concentrées et on obtient des cristaux du produit désiré. Ce   @   produit est purifié et on obtient des cristaux jaunâtres fondant à 142,5-143 C. Rendement 60 %. 



   Un autre essai effectué dans les marnes conditions donne un rendement de 75 %. 



   EXEMPLE 17 
 EMI15.3 
 Préparation de la 3,4-dihydro-2H-fluoréno-,"'1,9-ef'.- : 14-diazéine-3-one.. 



  3 g de 1-minoacétyl)-aminofluorénoee sont chauffés au reflux avec   400   ml de xylène et   l'eau   formée 

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 par la réaction est enlevée au moyen d'un séparateur azéotropique. La solution obtenue est cor.centrée et refroidie. 



  On obtient de petites aiguilles jaune-orange fondant avec décomposition à   240-242 C.   



   EXEMPLE 18 
 EMI16.1 
 Préparation de la 3 +-dihydro-2--mét,hyl-2H-fluorno- 1,9. ef] -1,4-diazépine-3-one. 



   On agite le mélange suivant à température ambiante durant 65 heures : 
 EMI16.2 
 1 g de 1-(a-bromoprôpionyl)-aminofluorénone, 0,5 g d'iodure de potassium 65 ml de méthanol saturé   d'ammoniac.   



   La suspension obtenue est ensuite concentrée jusqu'à siccité et le résidu est extrait à l'aide d'un mélange d'eau et de chloroforme. La solution chloroformique est lavée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est   chromatographié   sur de   l'alumine   aveo du benzène. Après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient des cristaux jaunâtres fondant à 210- 211 C et avec décomposition. Rendement 50 %. 



   On peut obtenir le même produit en utilisant de la   l-(a-iodopropionyl)aminofluorénone   au lieu de   1-(#035-   
 EMI16.3 
 bromopropionyl)aminofluor6none. 



   Cette   l-(a-iodopropionyl)aminofluorénone   peut être préparée par le procédé suivant. 



   On chauffe le mélange suivant au reflux durant 20 heures : 14,4 g de   l-(a-bromopropionyl)aminofluorénone   8,5 g d'iodure de potassium 500 ml de méthyléthyl cétone. 

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   Le mélange de faction est ensuite concentré jusqu'à siccité et le résidu est extrait à 1'aide d'un mé- lange d'eau et de chloroforme. La solution chloroformique est lavée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est purifié à l'aide de méthanol. On obtient des aiguilles jaunes fondant à 144-1460 C pratiquement avec un rendement quantitatif.    



  EXEMPLE 19    
 EMI17.1 
 Préparation de la 7-ehloro-3,4-dihydro-2H-fluoréno-Z-119- ef¯7- diazépine-3-one. 



  3 g de 1-(aminoacétyl)amino-4-chlorofluorénonà et   400   ml de xylène sont introduits dans un récipient à fond rond pourvu d'un condenseur azéotropique. Le mélange est chauffé au reflux durant 8 heures avec séparation de l'eau formée au cours de la réaction. La solution obtenue est ensuite concentrée jusqu'à la moitié de son volume d'origine. On obtient des   microcristaux   jaunâtres fondant à 245 C avec décomposition après plusieurs cristallisations dans du toluène. Rendement 75 %. 



   EXEMPLE 20 
 EMI17.2 
 Préparation de la 3 4-dihydro..ZH-fluorénp- .,9-ef %1,. diazépine-3-one à partir du ,trdihydro-2H-fluoréno-"ï,9ef%..1, 4..diazépine-3-one-1oxyde. 



   On chauffe au reflux le mélange suivant durant 1 heure 20 minutes : 
 EMI17.3 
 5 g de 3,:.dihydro.2H..fluoréno-,i"1,9-ef^,7-,i4-diazépine- 3-one-1-oxyde 250 ml de chloroforme sec   4   ml de trichlorure de phosphore fraichement distillé,,
1 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
Après cela, on refroidit la suspension et      on ajoute de la glace avec une solution concentrée d'ammo- niac dans de l'eau. Le précipité obtenu à l'interphase est filtré, lavé, séché et ajouté au solide obtenu par évapora- tion du chloroforme. 



   Tout le solide est purifié par cristallisation dans du tétrahydrofuranne et on obtient de fines aiguilles 
 EMI18.1 
 jaunes fondant et se d±composant à 24Q-241 C. Rendement 60 %. 



  EXEMPLE 21 Préparation de 3,.-dihydro-4-mêthyl2H-fluoréno-1,9-ef 1 -diazé ine- -one à partir de 3.4-dihydro-4-méthyl-2Hfluoréno- C1,9-ef"-1,.-diazépine-3-one-1-oxyde. 



  Première méthode. 



   On chauffe au reflux le mélange suivant durant 65   heures :   
 EMI18.2 
 0, 25 g de 3 r 4-dihydro-.-méthyl-.2H-fluoréna-1, 9-ef,-1, y.  diazépine-3-one-1-oxyde 1,2 de dithionite de sodium 150 ml d'un mélange comportant 50 %   d'éthanol   et 50 % d'eau. 



   Après cela on distille l'alcool aous vide et on extrait   l@   produit à l'aide de chloroforme. La solution   chlorofori.iique   est lavée, séchée et évaporée jusq'à siccité. Le résidu obtenu est recristallisé dans du cyclohexane et on obtient des microcristaux jaunes fondant avec décomposition à 144-146 C. Rendement presque quantitatif. 



  Deuxième méthode. 



   On chauffe le mélange suivant dans un tain   d'eau durant 10 minutes :   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 0;26 g de 3,4-dihydro-4-métryl-2H-fluoréno-1,9-efl,i-diazpine-3-one-I-oxyde 10 ml de benzène   1,05   g de triphénylphosphite. 



   Après cela, on refroidit le mélange. On y ajoute 10 ml de benzène et 25 ml d'acide sulfurique à 5 %. Le mélange est agité jusqu'à ce que l'odeur de tri- phénylphosphite ne soit plus perçue . On lave ensuite la couche benzénique, on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé dans du cyclohexane et on obtient le même produit que par la première méthode.!

Claims

REVENDICATIONS EMI20.1 1.- Dérivés de fluoréno-r1,9-ef-l,t-diazépine - 3-one de formules générales suivantes EMI20.2 dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un atome de chlore qui peut être en position 5- ou 7-, tandis que les symboles R1, R2 et R3 pouvant être identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle.

2.- Dérivés suivant la revendication 1, représentés par la formule générale la.

3.- Dérivés suivant la revendication 1, représentés par la formule générale Ib. EMI20.3

4.- 7-c:hloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-fluorénoC'1,9-ef¯7-1,4-diélzépine-J-one-l-oxyde..

5,- 7-chloro3,@-dihydm-2H-fluoréno- /"'1,9-efJi,y-diazépine-3-one-1-oxyde.

6.- ?-h7.oro-3,4-dihydro-.-méthyl-2H-fluoréno- /1, 9-ef%--,4-di.zépine-3-one-1-ox3rd8.

7.- 5-chloro-3,.-d3.hyàro-2H-fluoréno-Cï,9-ef %..

1,4-diazépine-3-one.-l-oxyde.

8.- 5-ch loro-3#4-dihydro-4-méthyl-2H-fluoréno- 'S,9-ef 7-1,4-diazépine-3-one-.-oxyde. <Desc/Clms Page number 21> 9. - 5-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-fluoréno- EMI21.1 "19eî%.-1,4-diazépine-3-one-1-oxyde.

10.- 3p4-dihydro-2H-fluoréno- "'3. r 9-ef>-1,4diazépine-3-one-1-oxyde.

11.- 3,4-.dihydro.-4-méthyl-2H-fluoréno- 1,9-ef ?- 1#4-dîazépine-3-one-1-oxvda.

12.- 3,4-dihydro-2-m6thyl-2H-fluoréno-Z'1,9-et-7- 1.,4-diazép. ne-3-one-..-oxyda.

13.- 3 , 4-.dihydro-2, 4-diméthyl-2H-f luoréno-'1., 9e-1, 4-dia zépine-3 a ne-3.-oxyd e.

14.- 3,y-dihydro-2, 2-diméthyl-2H-fluoréno-(1,9= efj-2,4-diazépine-3-one-1-oxyde.

15.- 3 ,4-dihydro-2, 2, 4-triméthyl-fluoréno-1, 9.. ef J-1,4-diazépine-3-one-1-oxyde 16.- 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-fluoréno-1,9-ef- 1,4-diazépine-3-one.

17.- 3,4-dihydro-2H-fluoréno- [1,9-ef]-1,4-diazépine-3-one. EMI21.2

18.- 3,4-dihydro-2-méthyl-2H-fluorëno-1,9-ef- 1,.-diazépine-3-one.

19.- 7-chloro-3,4-dihydro-2H-fluoréno-1,9-ef- 1,4-diazépine-3-one.

20. - Compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 19.

21. - Procédé de préparation de composés suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4 à 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé connu de formule: <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un atome de chlore pouvant être en position 2 ou 4, A représente un groupe EMI22.2 et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une solution d'hydroxyde de sodium en présence de solvant d'alcool ou de dioxanne ou avec une base organique telle que la di-n-propylamine, le composé obtenu étant ensuite soumis à une méthylation si R1 doit représenter un groupe méthyle.

22. - Procédé de préparation de composés suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4 à 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : EMI22.3 dans laquelle R, R2 et R ont les significations indiquées plus haut et X représente un atome de chlore, avec une solution d'hydroxyde de sodium, le produit obtenu étant soumis à une méthylation si on désire obtenir un composé de formule I, dans daquelle R1 représente un groape méthyle. <Desc/Clms Page number 23>

23.- Procédé dE préparation des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4 à 15, caractérisé en ce qu'oi fait réagir un composé de formule EMI23.1 dans laquelle R, R2 et R3 ont la signification indiquée plus haut tandis que R4 et R5représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique azoté tel que le radical pipéridino, la réaction se faisant avec de l'acide qhlorhy- drique en présence d'un solvant tel que l'éthanol.

24.- Procédé de préparation des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4 à 13, caractéri- sé en ce qu'on effectue l'oxydation d'un compost de formule Ib.

25.- Procédé suivant la revendication 24, c arac- térisé en ce qu'on effectue l'oxydation par exemple au moyen, d'acide, perbenzoique.

26.- ' Procédé suivant la revendication 24, carac- térisé en ce qu'on effectue l'oxydation au moyen d'acide peracétique.

27.- Procédé de préparation des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 16 à 19, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 dans laquelle R, R1 et A ont les significations indiquées plus haut et X représente un atome de brome ou d'iode, la réaction se faisant avec de l'ammoniac.

28.- Procédé de préparation des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 16 à 19, carac- térisé en cequ'on traite un composa de formule la au moyen de tri chlorure de phosphore.

29.- Procédé de préparation des composés suivont l'uneou l'autre desrevendications 3 et16 à 19, caractérisé en cequ'on traite un composé de formule la au moyen de dithionite de sodium.

30.- Procédé de préparation des composée suivant EMI24.2 3¯evrzP ?" 1 '.fI11""e des revendication:) 3 et 16 à 19; =erx>sté- risé en ce qu'on traite un composé de formule Ia au moyen de triphényl phosphite.