LU81714A1 - Procede de bromation des alcaloides de l'ergot de seigle - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
* D. 5o.799
δ" A " "J—4 GftAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
........f....../ * il· du o24...septsrnbDe....l'9.79... ' Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ .
Service de la Propriété Industrielle
7 1 LUXEMBOURG
m ν/,ί^ · * i i)s Demande de Brevet d’invention .................................................................................................................................................................
I. Requête ..La ...société,,di ta;.....SANDOZ.....S.A.,.....A....4op2 BÂLE,.....Suisse.«.....reprêsentée(1) ...p.ar....MQnsi.eur.....a:acq.ues......üe.Muysei;./......agissant...en.....qualiM....ae...man-....................
...dataire....................................................................................................................................................................................................................................................(2> dépose........ ce ...vingt-quatre.....septembre.....19oo.....soixantg-dix~neuf <$> à.......15............. .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : * 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..".Procédé.....de.....bromation , des, alcaloïdes.....de.....llergotde.....seigle",«............(4> d]ddckddèkhkÜiirl, /ÿ[Jl/(Is{///nÏÜ{i)/Âd ..................................................................... (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ......ÊÂLE............................................... le ... 21.....Septembre.....197 9 3. la description en langue........française.................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4...........U............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.....24.....septembre, .19 7 9...............................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..........................brevet...........................................déposée^) en (7) .„XQugQsl&vle............................................................................_ le.....2.6......s.ep.t.eit^.re...,l,978...........(No.......£,.,2.2,6.8./7.8.)._____________________________________________________________________________________________________(β) * au nom de ........LKK...L.J.UBLJANA.*„.^^....................................................................................................................... (g) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ....................................
.....3.5.,.....bld........Royal....................................................................................................................... do) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ...............6..............................mois.
L·.....mandataire.....................l.......r AJOOOdj.
II. Proces-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des eiasses Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : .. 2.4... se ptambre 1979 ..-·...........·-. Pr. le Ministre à.............15......... heures de l’Économie Nationaledes Classes Moyennes,
Mu 7 (« ft~. « i f } A 68007__\ ^ P. —;.ÿ .ç : f! /_ D. 5ο.799
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / cfi/àéétÀéAi/uii/rfê/ YOUGOSLAVIE * 26 SEPTEMBRE 1978 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: SANDOZ S.A.
> r»r»irr· "Procédé de bromation des alcaloïdes de l'ergot de seigle".
UUUI » i f
La présente invention a pour objet un procédé de bromation,' en particulier un procédé de bromation sélective de composés tels que les alcaloïdes de l'ergot de seigle, par exemple l'a-ergocryptine.
5 II est connu de bromer l’oC-ergocryptine au moyen d’un agent de bromation doux, comme par exemple le N-bromo-succinimide, le N-bromo-caprolactarne, le N-bromophtalimide ou un mélange de brome et de dioxanne (voir le brevet suisse 5072^9)· l“3 demande de brevet allemand n° 2 752 532 décrit 10 la bromation d’ct-ergocryptine par du tribromhydrate de 2-pyrro- ' lidone ou par de la N-bromosaccharine, en présence d’un initiateur de radicaux.
La nouvelle invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation des composés de formule I
15 «J
vTVi (I) 20 N—iL Br R2 dans laquelle R.. représente un groupe carboxy ou carbamoyle, un groupe
v X
25 alcoxycarbonyle dont le reste alkyle contient de 1 à
5 atomes de carbone, un groupe alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule II
30 P OH
1 0 ! ΡΠ
-CO-NH----K
T I I (il 0 Ξ3___Ν IrsO 1 2 où R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, 5 1*2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et soit représente un atome d'hydrogène et, dans ce cas, R4 représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, t ÎO soit R_ et R. forment ensemble une seconde liaison, 3 4
caractérisé en ce qu'on brome un composé de formule III
*1 (III) 15 s 1 ? R2 20 dans laquelle R^, R2/ R3 et R4 ont les significations déjà données, par réaction avec un complexe de brome de la 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo[l,2-b]pyridazine.
%
Pour préparer cet agent de bromatioii, on peut 25 par exemple faire réagir la 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo[l,2-b]pyridazine ou la 6-chloro“'2-méthyl-imidazo [1,2-b]pyridazine avec un excès de brome. Le produit obtenu au cours de cette réaction contient vraisemblablement le dibromure de 3-bromo-6-chloro-2-mêthyl-imidazo[1,2-b]
30 pyridazine répondant à la formule IV
A^/YH3 I I M ®r*» (IV) cl“—-— Br z 1 t“ 3 v Cet agent de bromation possède des propriétés particulièrement avantageuses. Ainsi, ce composé est sélectif et ne donne pas lieu a la formation de grandes . quantités de produits secondaires; il est soluble dans 5 un grand nombre de solvants organiques, par exemple les solvants halogénés/ et est stable en solution. L'excès d'agent de bromation peut être éliminé facilement et le produit bromé obtenu peut être séparé aisément du , mélange réactionnel. On peut régénérer l'agent de bro*-10 mation à partir de la 3-bromo-6-chloro-2-mêthyl-imidazo „ [l,2-b]pyridazine formée au cours de la réaction.
Dans les composés de formules I et III, la # chaîne latérale en position 8 peut posséder la configuration a ou, de préférence, la configuration ß. La réaction 15 de bromation est stéréospécifique, c'est-à-dire l'épimérisation en position 8 est faible.
Pour la bromation des alcaloïdes de 1*ergot de seigle spécifiés ci-dessus, il est préférable d’opérer dans un rapport de 1 mole d’alcaloïde de l’ergot de seigle pour 1,2 à 1,5 mole 20 d’agent de bromation(basé sur la formule Y). On effec-— tue la bromation en utilisant, comme solvant, du chlorure de méthylène ou un autre alcane chloré approprié contenant de 1 à 3 atomes de carbone. On opère avantageusement à une température comprise entre environ -10° et 25 environ 100°. Lorsqu'on opère à la température ambiante, on obtient des résultats très satisfaisants, par exemple"! déjà après quelques minutes de réaction.
L'excès d'agent de bromation présent dans le mélange réactionnel peut être désactivé par addition par 30 exemple d'acétone et d'ammoniaque; ceci facilite l'isolement du produit bromé final. On peut isoler le produit de la réaction en procédant selon des méthodes connues, par exemple par extraction liquide/liquide et par chromatographie sur colonne; le produit bromé ainsi 35 obtenu est pur.
La 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo[l,2-b] if pyridazine peut être isolée à partir du mélange réactionnel. On peut transformer ce produit en agent de bromation par traitement avec un excès de brome dans de 1*acide acétique concentré.
Pour .préparer 1* agent de bromation de départ, on fait 5 réagir la 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo/ 1,2-b_/pyridazine ou la 6-chloro-2-méthyl-imidazo/ l,2-b_7pyridazine avec un excès de brome dans de 1*acide acétique concentré, puis on recueille le précipité qui s’est formé.
La bromation de la 6-chloro-2-méthyl-imidazo /fl,2-b_7 10 pyridazine a été décrite par Kobe et coll. dans Tetrahedron, 2k, f 239 (1968); toutefois, cette publication ne mentionne pas l’utili- · sation du complexe de brome comme agent de bromation. Pour pré-* parer la 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo/“l,2-b7pyridazine,on peut procéder comme décrit dans 1’article mentionné du Tetrahedronj 15 on peut bromer ce composé en procédant comme pour la bromation de la 6-chloro-2-méthyl-imidazo/~l,2-b_7pyridazine, puis on purifie selon des méthodes connues le complexe de brome ainsi obtenu. On peut avantageusement augmenter le rendement en agent de bromation en bromant dans le complexe du brome le produit de départ qui n’a 20 pas réagi. Le complexe peut être purifié par recristallisation dans l’acide acétique, lavage des cristaux à l’éther et séchage, par exemple à 30°C sous pression réduite. Le complexe peut contenir encore du brome autre que celui représenté par la formule IV, . par exemple sous forme d’acide bromhydrique.
25 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées.
Exemple 2-bromo-9,10-dihydroergotamine 3° On dissout 0,58^ g (1 mmole) de 9j10-dihydroergotamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite cette solution et on y ajoute 0,612 g (1,5 mmole) de dibromure de 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo/ 1,2-b_/pyridazine dans 180 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité ce mélange à la température ambiante pendant 5 2 minutes, on y ajoute 10 ml d’acétone et 100 ml d’ammoniaque à 2%. On sépare ensuite la phase de chlorure de méthylène, on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec, à chaque fois, 200 ml de chlorure de méthylène, on réunit les ex-5 traits de chlorure de méthylène et on les évapore; on obtient ainsi un résidu d'évaporation sec.
On place ce résidu sur une colonne de 50 g de gel de silice et on élue avec du chlorure de méthylène contenant 5% d'éthanol. On obtient ainsi 0,23 g de 3- 1 10 bromo-6-chloro-2-mêthyl-imidazo[l,2-b]pyridazine.
En poursuivant l'élution, on obtient 0,33 g de « 2-bromo-9,10-dihydro-ergotamine pure, ce qui correspond 20 à un rendement de 50%; elle fond à 198-200°; [cc]D - -84° (c = 1 dans la pyridine).
15 Lorsqu'on remplace la 9,10-dihydroergotamine par une quantité équivalente de a) a-ergosine, b) 9,10-dihydro-a-ergosine, c) a-ergocryptine, 20 d) a-ergosinine, e) diéthylamide de l'acide (5R, 8R)lysergique, ou f) d'ester méthylique de l'acide l-méthyl-9,10-dihydro-lysergique, h on obtient respectivement 25 a) la 2-bromo-a-ergosine avec un rendement de 81%; 20 F = 183-185° (avec décomposition); [a]D = “91,6° (c = 1 dans le.chloroforme); b) la 2-bromo-9,10-dihydroergosine avec un rendement 20 de 69%; F = 186-188° (avec décomposition); [ex]D = 30 -40° (c = 1 dans le méthanol); c) la 2-bromo-cc-ergocryptine avec un rendement de 75%; F = 215-218°; [α1^°= ~98°î (c = 1 dans la pyridine); [α]β = -195°; (c = 1 dans le chlorure de méthylène); d) la 2-bromo-a-ergosinine avec un rendement de 70%; 20 35 F = 188-190°; [cxl^ = +403; (c - 1 dans le chloro forme) ; 6 e) le diéthylamide de l'acide (5R,8R) 2-bromo-lysergi-que avec un rendement de 73,4% après recristallisa- tion dans l'éther du-résidu sec avant la chromato- « 20 graphie; F = 122-125°; [<x]£ = +17° (c = 1 dans la 5 pyridine); f) l'ester méthylique de l'acide 2-bromo-l-méthyl-9,10-dihydrolysergique avec un rendement de 6 5% après avoir recristallisé le résidu d'évaporation sec, avant chromatographie, dans un mélange de méthanol 10 et d'eau (rapport 85:15 en volume); F = 166-168°; 20 [α]ρ " “94° (c = 0,5 dans le chloroforme).
Exemple 2 Régénération du dibromure de 3-bromo-6-chloro-2-méthyl-imidazo[l,2-b]pyridazine 15 On dissout les 0,23 g (0,93 mmole) de 3-bromo- 6-chloro-2-méthyl-imidazo[l,2-b)pyridazine obtenus à l'exemple 1, dans 2 ml d'acide acétique concentré et on traite cette solution par 1,39 mmole de brome. Après un court moment, le dibromure de 3-bromo-6-chloro-2-mêthyl-20 imidazo[l,2-b]pyridazine cristallise; on filtre ensuite ce produit et on le sèche. Le rendement est de 0,38 g (89,4%); F = 217-220°.
Exemple 3
Préparation de l'agent de bromation 25 On ajoute goutte à goutte à la température ambian te un excès de brome à une solution de 1,67 g de 6-chloro- 2-mëthylimidazo[l,2-b]pyridazine [préparée comme décrit par B. Stanovnik et M. Tisler dans Tetrahedron, 23, 2739 (1969)] dans 25 ml d'acide acétique glacial. On filtre en-30 suite le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'acide acétique glacial. On recristallise dans de l'acide acétique l'agent de bromation obtenu à l'état brut, on le lave avec de 1'éther pour éliminer 1'acide acétique et on le sèche sous pression réduite pendant 60 minutes à 30°.
Claims (9)
10 N-Br «2 dans laquelle R^ représente un groupe carboxy ou carbamoyle, un groupe 15 alcoxycarbonyle dont le reste alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule II . 20 n 011 ,a0 !Jpn -CO-NH--- y (II) „ 0 =1_N j=-rQ ΙΓ '' R. 25 ° où R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 cl atomes de carbone, et
30 R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et soit R^ représente un atome d'hydrogêne et, dans ce cas,
35 R^ représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 8 . · * * soit r3 et R4 forment ensemble une seconde liaison, caractérisé en ce qu'on brome . un composé de formule III 5 (HD
10 R2 r dans laquelle R^, R3 et ont les significations déjà données, par réaction avec un complexe de brome de la 3-bromo-6-chloro-2-mêthyl-imidazo[l,2-b]pyridazine. 15 2.- Un procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on met en jeu 1 mole d'alcaloïde de l'ergot de seigle pour 1,2 à 1,5 mole d'agent de bromation.
3. Un procédé selon l'une quelconque des re-20 vendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on met en jeu, comme composé de formule III, l'a-ergocryptine.
4. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle répondant à la formule I R1 25 i "xS u) fx J 3
30 N-Br R2 ‘ dans laquelle R^ représente un groupe carboxy ou carbamoyle, un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alkyle contient de 1 à 35 5 atomes de carbone, un groupe alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle dont les restes alkyle contiennent « « < 9 , chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de.--;— formule :
5 R __ : J7«1 111 -CO-HH---Y 'p»/ 0=J-Nj=0 H 10 « où R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 cl atomes de carbone, et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 15 atomes de carbone ou un groupe benzyle, I?2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et soit R3 représente un atome d’hydrogène et, dans ce cas, R^ représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alcoxy 20 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R-, et R. forment ensemble une seconde liaison, 3 4 caractérisé en ce qu'ils sont obtenus selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3. « j* 5.- La 2-bromo-a-ergocryptine, caractérisée en 25 ce qu'elle est obtenue selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3. —
6. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrits avec référence aux exemples cités.
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