CH316155A - Procédé de préparation d'un 5-prégnène-17a,21-diol-3,11,20-trione-3,20-dialcoylène-cétal - Google Patents
Procédé de préparation d'un 5-prégnène-17a,21-diol-3,11,20-trione-3,20-dialcoylène-cétalInfo
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Description
Procédé de préparation d'un A5-prégnène-17a, 21-diol-3,11,20-trione-3,20-dialcoylène-cétal La présente invention a pour objet la pré paration d'un05-prégnène-17a,21-diol-3,11,20, trione-3,20-dialcoylène-cétal, qui est un inter médiaire utile dans la préparation de l'hydro cortisone.
Conformément à l'invention, on prépare un 05 -prégnène -17a,21-diol-3,11,22-trione-3,20- dialcoylène-cétal en oxydant un 05-prégnène- 1 la,17a,21-triol-3,20-dione-dialcoylène-cétal en milieu alcalin. Le produit de départ peut être obtenu en faisant réagir le@4-prégnène-1 la, 17a,21-triol-3,20-dione avec un alcoylène-gly- col, tel que l'éthylène-glycol, le propylène- gly col, le butylène-glycol, etc...
Le moins coûteux et aussi le plus réactif est l'éthylène-glycol, que l'on préférera.
Comme agent oxydant, on préfère utiliser l'anhydride chromique. Il est nécessaire d'ef fectuer l'oxydation en milieu alcalin, car sans cela, les radicaux alcoylène-cétal s'éliminent par hydrolyse en présence d'acide. On peut obte nir et maintenir le milieu alcalin en utilisant un solvant organique ayant une réaction alca line, tel que la pyridine, les dialcoylamines, les trialcoylamines, les composés d'ammonium qua ternaire, etc...
Les dialcoylène-cétals obtenus par le pro cédé selon la présente invention sont parti culièrement utiles du fait qu'on peut les utiliser pour la préparation des dialcoylène-cétals cor- respondants d'hydrocortisone. Ces composés peuvent ensuite être convertis directement en hydrocortisone par hydrolyse. On peut dès lors préparer ce composé avec de bons rendements et en moins d'étapes que par les procédés con nus, puisqu'il n'est plus nécessaire de passer par la cortisone elle-même.
Dans une application du procédé de la pré sente invention, on fait réagir le Q5-prégnène- lla,17a,21-triol-3,20-dione-diéthylène-cétal avec l'anhydride chromique en milieu alcalin, de préférence à une température comprise en tre - 100 et + 251) C. Lorsque la réaction est terminée, ce qui est généralement le cas après deux à vingt heures, ont traite le mélange réac tionnel par un solvant pour extraire le dial- coylène-cétal oxydé que l'on désire obtenir.
Le solvant qui convient le mieux à cet effet est l'acétate d'éthyle ; on peut toutefois aussi uti liser d'autres solvants, tels que le benzène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc... Après avoir éliminé le solvant de l'extrait, on peut recristalliser le dialcoylène-cétal obtenu, ou le purifier par d'autres procédés bien con nus de l'homme du métier.
<I>Exemple</I> <I>Le produit de départ est préparé comme suit</I> On distille lentement, pendant quelque temps, pour éliminer les traces d'eau, un mé- lange de 145 mg de L4-prégnène-lla,17a,21- triol-3,20-dione (11-épimère du composé F de Kendall), obtenu par oxydation biologique de la substance S v de Reichstein, 25 cm3 de benzène et 2 cm3 d'éthylène-glycol.
On ajoute du monohydrate d'acide p - toluène - sulfoni- que (6 mg), on agite ce mélange et on le chauffe à reflux pendant 5 heures dans un ballon muni d'un raccord pour l'élimination continue de l'eau. On ajoute du bicarbonate de sodium et de l'eau, et l'on ex trait le troduit au benzène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche, on l'évapore sous pression réduite.
Cela donne un résidu cristallin blanc (point de fusion environ 2400 à 2500 C, masse fondue trouble), que l'on délaie avec de l'acé tone et que l'on filtre ; il pèse 52 mg (rende ment 29 10110). La recristallisation de 50 mg dans un mélange de méthanol et d'acétone donne 20 mg de @5-prégnène-lla,17a,21-triol-3,20- dione-diéthylène-cétal, point de fusion 296 298 C, [a] D = - 36 (pyridine). L'analyse à l'infra-rouge montre l'identité avec un échan tillon authentique.
On peut également préparer le produit de départ comme suit : on distille lentement, pen dant quelque temps, pour éliminer les traces d'eau, un mélange de 650 mg de 11-épimère du composé F de Kendall, 30 cm3 de benzène et 3,5 cm3 d'éthylène-glycol. On ajoute du monohydrate d'acide p-toluène-sulfonique (19 mg), on agite le mélange et l'on chauffe à re flux pendant quatre heures, dans un ballon muni d'un raccord pour l'élimination continue de l'eau. Pendant ce temps, il se sépare des cristaux.
On refroidit le mélange, on ajoute 1/2 cm3 de potasse alcoolique à 2'%, et l'on évapore sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 30 cm3. On recueille les cristaux du diéthylène-cétal fermé, qui pèsent 438 mg; point de fusion 2950-297 , avec ramollissement prélable. On évapore la liqueur-mère jusqu'à un faible volume et l'on extrait par l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait avec une solution sa- line saturée, puis avec de l'eau, on sèche et l'on évapore sous pression réduite ; le résidu pèse environ 260 mg. On délaie le résidu avec de l'acétone, et l'on recueille une nouvelle por- tion de diéthylène-cétal ; poids 74 mg ; point de fusion 293-2950 C, avec ramollissement préalable.
Les deux fractions de diéthylène-cé- tal représentent un rendement de 63 %.
L'oxydation <I>du produit de départ est effectuée</I> <I>comme suit</I> On ajoute de l'anhydride chromique (150 mg) à de la pyridine refroidie (15 cm3), et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la tem pérature ordinaire. On ajoute une solution de 250 mg du produit de départ préparé comme décrit ci-dessus dans 20 cm3 de pyridine, et on laisse reposer le mélange à la température ordi naire pendant 20 heures. On le verse alors dans 50 cm3 d'eau contenant 700 mg de bicarbonate de sodium. On distille ce mélange à la vapeur pendant une demi-heure environ, et l'on extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On obtient 220 mg (rendement 89 '0/0), de pro duit brut. On délaie ce produit avec un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (point d'ébulli tion 64-660) et l'on obtient deux fractions, l'une pesant 80 mg (point de fusion 241-245 C avec ramollissement préalable) et l'autre 116 mg (point de fusion 238-2410 C) de L5-prégnène- 17a, 21-diol-3,11,20-trione-3,20- diéthylène- cétal (rendement 79 0/0). L'analyse à l'infra rouge montre l'identité avec le diéthylène-cétal de cortisone.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'un 05-prégnène- 17a,21-diol- 3,11,20 -trione- 3,20 -dialcoylène- cétal, caractérisé en ce qu'on oxyde un A5- prégnène-1la, 17a,21-triol- 3,20 -dione - dialcoy- lène-cétal en milieu alcalin.SOUS-REVENDICATIONS 1 Procédé suivant la revendication, pour préparer le L5-prégnène-17a,21-diol-3,11,20- trione-3,20-diéthylène-cétal, caractérisé en ce qu'on oxyde le L5-prégnène-11a,17a,21-triol- 3,20-dione-diéthylène-cétal en milieu alcalin. 2. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'anhydride chromique comme agent oxy dant. 3. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique ayant une réaction alcaline. 4.Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre -100 et -I- 25o C. 5. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on sépare le produit désiré du mélange réac tionnel par extraction au moyen d'un solvant.
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