BE705925A - - Google Patents

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BE705925A
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de dérivés de 
 EMI1.1 
 N,1i-biB-(2-chloro-éthyl)-hydrazine" La présente invention concerne un procédé pour la 
 EMI1.2 
 préparation de dérivés de N,N-bis-(2-ehloro-6thyl)-hydrazinet qui présentent une action cytostatique. 



   On connaît déjà une série de dérivés   acylés   et 
 EMI1.3 
 aulfonylée de N,N-bic=(2-ehl.oro-éthyl)-hydxazine [voir Ishidate, Sakurai et collaborateurs, 0hem. Pharm. 8u11.   Japan, 8,   543 (1960), ibid. 10, 979 (1962) ;   Preussmann   
 EMI1.4 
 out collaborateurs, Angew. Chemie, 12 743 (1958) Arzneimittelforachungt J.2, 260 (1962) ; Sohuize, Iatachi J. 



  Prakt. Chem. 4, 16, 1862 (1962) ; Sen,   Chatterjee,   J. 



  Indian   Chez.   Soc. 41, 465 (1964) ; ibid. 42, 552 (1965)]. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Seuls lshidate et Preussmann. ont publié des 
 EMI2.2 
 données Qiolol1a:ues. 



  14a Demanderesse a maintenant découvert que l'on peut fabriquer de nouveaux composta, actifs comme cytoetatiques, et de formule g±n4 ale : 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 par rcnction d'un ester ou d'une amide tartrique dt formule gE?nraJ.e : 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 avec d,6 composés bifonctionneldde formule Générale : OCx,-R' 02C1 et an Ídt,réair le produit intermediair,-, de formule cn:r ,1a : 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 avec la N,N-'bs-(2..ehloratr1)-hydralne. 



  D:u1s c-a formulos g0nür.1.les, R repr,:sente un r:dic "lcoxy, cycloalcoxy, 1ryloxy, al' :lcoxy ou ¯1' :.i.çaï. lcax,y, cycloa.caxy, :rylaxy, ecaxy -N 'R2 (où :t1 raprSSezte un atome d'hydrogène,. un xr,d.ca.l. 



  <1.1<:oy1 oii ura.corJ.a, R2 un rndîcu aleayle ou araiooyie) e R' repr!.t3nte un radical bifonctionnel d'hydrooarbùre !lro1.'t1que. 
 EMI2.9 
 



  .. 11> ...¯.........¯.."."".,...uo8o.W"-"8II1t².....M"'. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   On peut utiliser toutes les formes stéréoisomères de   l'cide   tartrique ; avantageusement, on introduit les formes optiquement actives. Comme esters de l'acide tar-   triqu'-,   entrent en considération, les estars des alcools aliphatiques, en particulier ceux qui ont 1 à 6 atomes de   carbonc,   les esters de phénols, dans la mesure où ils sont stables dans les conditions des réactions successives ; les alcools araliphatiques ou   cycloaliphatiques   comme 
 EMI3.1 
 offrent la possibilité d'introusire encore un autre centre optiquement actif dans la molécule. 



   De même, parmi les amides, se recommandent les composés substitués par des groupes alcoyle ou   aralcoyle ;   sont particulièrement appropries parmi ces derniers ceux qui peuvent être également optiquement actifs comme les amides dérivées de l'Ó-phényl-éthyl-amine. 



   On peut utiliser pour la réaction suivante des composés bifonctionnels dont la réactivité est nettement réduite vis-à-vis des agents   nucléophiles.   Les chlorures d'iscoyanato-phényl-sulfonyle de formule : 
 EMI3.2 
 se recommandent particulièrement, dans lesquels le noyau phényle peut être substitué aussi bien en position ortho qu'en positions méta et para. 



   La réaction des dérivés diacylés de l'acide tartriqua avec le composa bifonctinnel s'effectue d'une façon en   elle-mtme   comme (voir par exemple Houben-Weyl, Methoden der Organischen Ohemie, 8, pages 137 et   suivantes),.   par la réaction des deux composants dans des solvants inertes, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 ".............. comme le benzène, l'éther, 10 ohlorure de méthylène, le ahïoro'orra3 t autres, en conservant les températures entre +20 et +150 C; la cas échéant, la réaction peut être accélCx3 p1.r d,is o'l.t'1.1yseurs. 



   Les produits intermédiaires, qui contiennent encore un groupe -SO2C1- peuvent être soumis sans isolement 
 EMI4.2 
 à lui suitu du trait6ment, mais on peut aussi les purifier en las isolant par élimination ménagée du solvant, en les reprenant dans une portion nouvelle de solvant et en   fil-   
 EMI4.3 
 trant sur charbon, oxyde dl,-.Iuminium ou r\gunt d',dsorpt1on analogue, le cas échéant, par chromatogrnphie en colonne. 



   La réaction ultérieure avec la   N,N-bis-(2-chloro-'   
 EMI4.4 
 thy7.)-hydrs.2ine ou l'un de ses sels, en présence de quantités correspondantes d'un agent de fixation des aoides, av.-..nttlgeusoment une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, 's'effectue aussi d'une façoà en ellemâme connue (voir par exemple Houban-Weyl, Methoden der Org. Chemie, t,   ,   pages 648 et suivantes), dans un solvant inerte à des températures situées entre -50 et   +100 C,   de préférence entre 0 ot   -20 C.   



   La récupération du produit final s'effectue de la même façon qu'indiqué pour le produit intermédiaire, comme la   purification   que l'on peut réaliser aussi, le cas 
 EMI4.5 
 échéant, par r:cxist.l3.iso,tion, On obtient, selon la matière première, des corps solides amorphes à cristallisa ou bi.:n d,;s Bubat'Ulctls fluides fortement visqueuses qui sont caraotérisables par voie analytique. 



   Les substances obtenues conformément à la présente invention,.présentent dos activités cytostatiques$ ainsi qu'il ressort du tableau   1 .   

 <Desc/Clms Page number 5> 

   TABLEAU   I 
 EMI5.1 
 j0-R 0-NH-N±±µµ(µµ HC-O-OO-NH --C -0 -01 ==/j30p-NH-N-Tj2 p2 ) -y c. ll'Ufl'J. 



  HC-0-C0-NH / À0-R (Les valeurs indiquées en résultats dans le tablaau sous forme   T/C,   sont les quotients obtenus à partir du poids moyen des tumeurs des animaux   traites   et des poids moyens des tumeurs des témoins; on indique les valeurs maximales d'inhibition obtenues); 
 EMI5.2 
 Acide T/C. Tic Tic T/0 tartrique Jensen Walker Bhrlich Crocker R de départ Sa Ça.Sa Ca.Sol. Sa - (Rat) (Rat) (Souris) (Souris) 1) -4CH3 1,4 (+) 0 , 0,8 0,2 2 ) -OC2H 5 1,4 (+) 0 0,1 0,1 0,4 3) -oC2H5 1,3 (-) 0 0,2 0,1 0,2 4) -OCëg 1 , 4 (+) 0 0,2 0,1 o, 09 5) -HN-CHo bH:;[D(+)]1.3 (+) 0 0,6 0,2   La   tableau II fait ressortir les valeurs correspendantes pour les dérives déjà connus par la littérature, 
 EMI5.3 
 de li N,N-bis-(2-ohloro-éthylj-hydrazme .      

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  TABLEAU II 
 EMI6.1 
 T.-NH-N ,, a..eH-ci "'CHp-CHg-01 R T/O T/C TA' T/O Jensen Walker EhrXich Crocker 6)\::-rO 0 0,4 0,6 1,2 7) S0 2>. 0 0 0,4 0,4 8 N'-CH-.Cp 3) 0,9 0,4 0,9 1) Chem. Pharm. Bull,   Jnpan   8, 543-550 (1960) 
J. prakt.   Cheu.     [4]16,   182 (1962) 2) J.   prakt.   Chem.

   [4]16, 182   (1962)   3)   Arzneimittelforschung,   12, 260-265 (1962) (désigné   comme   dérivé acylé particulièrement actif) 
La planche de dessin annexée montre la   ooparson     d'un3     préparation     commerciale   d'ypérite à   l'azote,   la cyclophosphamde,   nvec   une substance (3) obtenue confor- mément à la présente invention, dans le cas de   mélano-   sarcome chez la souris ;

   dans le dessin a été porté en or- données le poids de tumeur en grammes, et en abscisses le nombre de jours après le début du   traitement ;   la courbe a   concerne   le témoin, la courbe b, la   cyclophosphamide   et la courbe c la substance 3. 



    @   

 <Desc/Clms Page number 7> 

   Exemple  1, 
 EMI7.1 
 a) Ester   diméthylique   de l'acide   2,3-bis-(3'-chlorosulfonyl-   
 EMI7.2 
 phénylaminocarbonyloiy-)sncciniqne. (R =-.OCH3 , ....(/ ) On chauffe à ébullition et au reflux, en agitant, 
 EMI7.3 
 pendant 20 nutir2s, 17 n v d'ester dimdthylique de l'acide t,trtriquo [0,1 Pu, (+)], et 43 y 5 m ii 1 -* Ut:! .-...."'1"'","'1sulfonyl-phény(0,2 M) dans 250 ml de benzène absolu, on refroidit et filtre sur oxyde d'aluminium de Woelm (neutre, stade .l'activité 1), on élimine le benzène par distillation dans un évaporateur rotatif sous vide.

   On obtient 58,2 g (95 % de la théorie) d'un produit solide amorphe se ramollissant à 50 C, 
 EMI7.4 
  20H18C12N2012S2 (613,43) calculé : C1   11,56   N   4,57   S 10,45 Trouvé : C1 11,51 N 4,48 s   10,38   b) Ester di-n-hexylique de   l'cido     2,3-bis-(3'-chlorosul-   
 EMI7.5 
 fonyl-phdnyl-iminocarbonyloxy)-succinique. fi 
 EMI7.6 
 (R = n-O-C6H13 -;-0 . ) 
On travaille ainsi que décrit ci-dessus   31,8   g d'ester di-n-hexylique de l'acide tartrique [0,1 M, (+)] 
 EMI7.7 
 et 43,5 g d'isocyanate de 3-chlorosuifonyl-phényll. (0,2 M) dans 300 ml do benzène absolu.

   On obtient une huile épaisse, brunâtre (65 g, 87 % de la théorie). 
 EMI7.8 
 C30H38C12N2012S2 (753,70) Calculé : Cl 9,41 N, 3,72 S 8,51 Trouvé : Cl 9,74   N 3,70   S 8,18 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tous les produits intermédiaires peuvent être préparés de 
 EMI8.1 
 la façon décrit'; sous ct) et b). Il y r des fJX ; fions où l'on ob. tient i ';rC'Qui t intvrrÓdin.1reBou8 forme cristriline, comme le riontre l'axempla Buivant t ' 0) Est r dîdthyliquu de l'acide 2,3-biJ-(4 '-ohlorosulfonyl- 
 EMI8.2 
 phcny.,m3noaboyloxy)-$ucoi.nique.

   (R = "OC2H5 ;-- \ 
On chauffe à ébullition au reflux;, sous agitation pendant 6 heures,   41,2   g d'ester diéthylique   d':     l'acide   
 EMI8.3 
 trtriqua [0,2 M, (-)] et 130,4 g d'isooyanato du 4-chlorol3ulfonyl-ph(nyle (0,6 14) dans 250 ml du benzène absolu. Li   cristallisation   commence au bout de 2 heures ; on refroidit, 
 EMI8.4 
 sépara pr essorage sous vide etbn fait reoriatniliser le produit dans le mélange   chlorure   de méthylène   absolu/   éther absolu. 116 g   (90 %   de la théorie), Point de fusion   233-234 C.   
 EMI8.5 
 



  Czz2zCZZ2Ciz (641,48)   Calculé ! : C1 11,04 N 4, 36 S 9,98   Trouva ! C1 10,98 N   4,38   S 10,36 
 EMI8.6 
 d) Ditc-phny2-thylcmi.3e de l'acide 2,3-bis-(3'-chloro- 8ulf)nyl-phényl3minoorbonyloxy)-suooinique. 
 EMI8.7 
 (R=-NH-CH-. riz CH :3 \d 1 < On porte à ébullition, au reflux, sous agitation 
 EMI8.8 
 pendant 20 heures, 12,3 g de bis..a..ph°nylét,ylaui.de do l'acide tartrique (à p-irtir d'acide trtrique partiellement raoëmique (+) et d'a-ph4nyléthylamine r2.cémique) (0,0345 M) avec 15,0 g d'isocyanate de   3-chlorosulfonyl-phényle   (0,069 M) dans 150 al de benzène absolu, on refroidit, on élimine le solyant par distillation sous vide et rotation, et l'on fait recristalliser le résidu semi-solide dans le mélange chlorure de méthylèno/éther (tous deux anhydres).

   On obtient 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 13,4 g de produit(49 % de la théorie). Point de fusion   196-198 0,   
 EMI9.1 
 34N32'2N4Q12s2 791, 71 ) O.c.l. dol 8, 96 N 7,08 S 8,10 Trouvé : C1   8,80   N   6,89   S   8, 04   Exemple2 
 EMI9.2 
 
A partir des produits intermédiaires, 'on obtient les produits finals,par exemple en appliquant la technique . de travail suivante, qui peut être utilisée en   gênerai :   
 EMI9.3 
 3stJr di éthylique de l'acide 2,3-bis3'-su.'or..-N,N-bis (2"-chloroéthyl)-hydrazino-phônyl-aminooarbonyloxy]-sucoi- 
 EMI9.4 
 nique (R -OC2H5 ;

   \ ) 
On dissout dans du chlorure de méthylène anhydre,   .25,6   g de l'ester   didthylique   de l'acide   2,3-bis-(3'-chloro-   
 EMI9.5 
 sulfonyl--,ohénylaminocarbonyloxy)-succinique (0,04 M) (obtenu selon les techniques 1 a)/1 b) à partir d'ester   diéthylique   de l'acide tartrique et'd'ieocyanate de 3-chlorosulfonyl- 
 EMI9.6 
 phnylo }, on ajouts 15,4 g (0, 08 II) de chlorhydrate de N,N-bis-(2-chloroôthyl)-hydrazme, et l'on refroidit à -20 C.

   A cette température, on ajoute goutte à goutte 16,2 g de tri0thyla:rino anhydre (0,16 M), dissoute dl'llB du chlorure de m4thylènc. anhydre, on agite encore pendait 2 heures à 000, on   secoue   la solution avec de l'eau, jusque ce que l'eau de lavage soit exempte d'ions C1-, on déshydrate la phase   Organique   avec Na2SO4' on la filtre sur   :oxyde   d'aluminium de   Woelm   (neutre) et élimine par distillation sous vida et 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 rotp.tion lao chlorure de mth11èna 1 on rsprend dus 100 m3 de chlorure do rnéthy1èna absolu, on répète la ìltration sur t203' on 61imine 1 solvant par dixtiJXation sous vide et rot".

   Mon, on sèche le résidu sous 2(, vida d'une pomper huile, vux P2054 Ld produit amorphe, jaunâtre, 18,2 g (51 9 dc la théorie) so roll1t h 60 C, Calculé ! 01 16,07 9t52 7,27 o !Ùculé: "1 16,07 N 9 t 52 3 7, 2? Trouvé s 01 16,01 N 9,38 3 7,27

Claims (1)

  1. EMI10.2 - RESUME.. EMI10.3 à) - Proaddé pour la préparation da àdrivda de NON-bis" 2-ch.oxothyl)-hydr7ine, onractéried par le fait que l'on fait rdrLgir des dérives de l'acide tartrique de formule gônst?la : EMI10.4 EMI10.5 [dans laapeae AI roepr4sentc un radical alooxy, cycloalcoxyp aryloxy, aralooxy ou ..N (Ri m atome d'hydrogène, radical nlooyle ou -trrleoyle, "2 = rqdical alooyie ou ar,,tlooyle)] avec des composée bifonationnele de formule générale ! OON-Re-so2Olt [d-Lne laquelle RI représente un radical bi- EMI10.6 fonctionnel d'hydrocarbure aromatique], et l'on fait réagir EMI10.7 le produit intt;rnédiaire obtenu de formule g6nérals : EMI10.8 EMI10.9 avec :LA K,N-bis-(2-chloro-ôthyl)-hydrn±mo. <Desc/Clms Page number 11>
    B) - A titre de produita industriels nouveaux, les dérivés d'hydrazine de formule générale: EMI11.1 dans laquelle R' a la signification donnée sous A). 1
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