CH479552A

CH479552A - Procédé pour la préparation de cétimines

Info

Publication number: CH479552A
Application number: CH421068A
Authority: CH
Inventors: Josef Schmitt
Original assignee: Clin Byla Ets
Priority date: 1964-06-15
Filing date: 1965-06-15
Publication date: 1969-10-15
Also published as: NL6507637A; DE1795445A1; IL32140A; YU35570B; MY7100179A; FR4206M; DE1795445B2; FI51586B; DE1795832C3; CA958708A; DK138493C; US3516988A; SE336341B; DK129126B; GB1117063A; YU45468A; GB1117061A; CA958707B; DE1518764A1; SE386891B

Description


  



  Procédé pour la préparation de   cetimines   
 La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouvelles   cétimines    de formule I
EMI1.1     
 dans laquelle   Rt    désigne l'hydrogène, un halogène, en particulier le chlore, le radical trifluorométhyle ou un radical alkyle, alcoxy, nitro ou amino,   R2    le furyle, le   thiényle,    un radical alkyle,   cycloalkyle inférieur ou    un reste aryle éventuellement substitué par un halogènes le   trifluorométhyle,    le nitro, un alkyle ou un alcoxy, en particulier le phényle, R3 l'hydrogène ou un radical alkyle, R4 l'hydrogène, un radical carbalcoxy,

   un radical alkyle ou un reste carbamoyle présentant éventuellement un ou deux restes alkyle ou un reste dialkylamino alkyle, et   R    un radical alkyle, les restes alkyle et alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense une   cétimine    de formule générale
EMI1.2     
 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que   ci-dessus, avec un ester d'un a-amino acide    de   formule   
EMI1.3     
 dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus.



   Un diester éventuellement obtenu (formule   I,      R4    = carbalcoxy) peut, si on le désire, être saponifié pour obtenir un disel de formule
EMI1.4     
 dans laquelle   RI,      R2    et   R3    ont la même signification que ci-dessus et Cat représente le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. Cette saponification peut s'opérer par exemple en traitant le diester d'abord avec un acide aliphatique inférieur à l'état anhydre ou avec un acide minéral anhydre, en particulier l'acide chlorhydrique, et ensuite avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, de préférence la lessive de potasse.

   Les composés de formule I ou la, où R3 représente l'hydrogène, peuvent, par   traitement a. vec un agent d'alkylation, être transformés    en les composés correspondants, dans lesquels R3 est un reste   alkyla.    



   Les composés obtenus par le procédé selon   l'inven-    tion peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés de benzodiazépines. Tant ces dérivés de benzodiazépines que les composés de formules I et la présentent, en raison de leurs effets sur le système nerveux central, un intérêt thérapeutique comme psycholeptiques, myorelaxants et tranquilisants.



   Les radicaux alkyle ainsi que les groupes alcoxy et   aralkyle    des composés obtenus par le procédé selon l'invention présentent 1-7 atomes de carbone en chaîne droite ou   ramifiée : il s'agit    par exemple des radicaux méthyle, éthyle, propyle,   isopropyle,    butyle, isobutyle, tertio-butyle, amyle et hexyle.



   Les composés (I) obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être transformés par cyclisation, ou bien par cyclisation et décarboxylation simultanée, en les benzodiazépines correspondantes.



   Les   cétimines    de formule II peuvent être obtenues par réaction d'un ortho-amino benzonitrile approprié (compte tenu de la signification de   RI)    et d'un   halogé-    nure   d'alkyl-magnésium    ou   d'aryl-magnésium      R2    Mg X, où Ra   a    la signification indiquée ci-dessus et où X est un halogène, en particulier le brome. On utilise en général le réactif de Grignard   R.) MgX    en net excès, de préférence environ 3 à 4 molécules par molécule d'orthoaminobenzonitrile mise en oeuvre ; on peut opérer dans l'éther anhydre et maintenir les réactifs en contact, à l'ébullition du solvant, pendant un temps pouvant aller jusqu'à une quinzaine d'heures.

   Après refroidissement, on décomposera le complexe magnésien par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et l'on évapore le solvant. L'ortho-amino aryl   cétimine    cristallise, dans la plupart des cas, spontanément et peut être purifiée par recristallisation dans un solvant approprié, en particulier un hydrocarbure tel que l'hexane ou le cyclohexane.



   Les ortho-amino aryl   cétimines    se présentent sous la forme de composés bien cristallisés, jaune clair. Le rendement de la réaction est en général très élevé,   fré-    quemment de l'ordre de 80 à   gOu/o.    Les spectres I. R. de ces composés sont en accord avec la structure indiquée, qui est d'ailleurs confirmée par l'analyse élémentaire.

   Ils présentent, entre autres, deux bandes   caracté-    ristiques de la vibration de valence N-H : une pointe fine vers   3480      cm-1    (absente si l'amine aromatique est secondaire) et une bande large   à 3270-3300 cm-1    dueà
N-H de   l'imine    et au NH   chélaté    du reste NH2 (ou
NH-R) ; en   Qutre,    les spectres I. R. présentent deux bandes de vibration vers   1600 cm¯t (1610-1580 cm¯t)   
EMI2.1     

 dues <SEP> aux <SEP> C <SEP> = <SEP> C <SEP> aromatiques <SEP> conjuguées <SEP> à <SEP> C <SEP> == <SEP> N.
<tb> 



   Le tableau I indique un certain nombre d'imines de formule II qui sont toutes nouvelles, avec référence aux préparations préférentielles données plus loin.



   Tableau I   
 N  R1 R2 R3 Préparation    4356 CB Cl   C6HÏ    H A 4357 Cl   C6HÏ    CH3 B 4358 H   C6HÏ    H C 4359 CI   C6H11    H D
 (cyclohexyle) 4360 CI   n-C4Hg    H E
 L'ester de   l'a-amino    acide utilisé pour la fabrication par le procédé selon l'invention de-composés de formule   I,    peut être un ester du glycocolle dans le cas le plus simple, mais aussi un ester d'un a-amino acide naturel optiquement actif ou racémique tel qu'alanine, leucine, méthionine, etc. ; enfin, cet ester peut dériver de l'acide amino malonique et être, en particulier, I'amino   malo-    nate de   diméthyle    ou de   diéthyle.   



   On peut utiliser ces esters soit sous forme de bases, soit, de préférence, sous la forme de sels plus maniables que la base, en particulier le chlorhydrate. La réaction s'accompagne d'une élimination d'ammoniac, libre ou combiné sous forme de sel, suivant l'équation ci-dessous, (Alk désigne un radical alkyle inférieur) :
EMI2.2     

 On peut conduire la réaction au sein d'un solvant qui ne réagit pas avec l'imine II et, en particulier, un alcool aliphatique inférieur ou un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. La durée de réaction peut être de une à douze heures ; elle est d'autant plus brève que   l'on    travaille à une température plus élevée. Dans cer tains cas, le produit issu de la réaction se sépare spon  tanément    de la solution alcoolique, à la température ambiante.

   Toutefois, il y a avantage, lorsque la réaction est terminée, à évaporer le solvant, à extraire le produit par un solvant inerte et à achever l'isolement par cristallisation dans un solvant approprié.



   Les imines   (I)    obtenues par le procédé selon rinvention sont des substances jaune clair, le plus souvent à l'état cristallisé, parfois sous forme huileuse. Leur structure résulte de leur analyse élémentaire, de l'étude de leurs spectres dans l'infrarouge et du résultat de leur hydrolyse acide.



   Comme on pouvait théoriquement   s'y    attendre, ces imines substituées   (I)    peuvent exister sous deux formes stéréo-isomères, dont   l'une,    qui s'obtient en général en quantité prépondérante, est caractérisée par une liaison hydrogène N-H intramoléculaire entre un hydrogène porté par le groupe amine et l'azote du groupe imine (formant un noyau   chélaté).    Ces deux formes ont pu être isolées par cristallisation fractionnée dans deux des exemples (voir exemples 1 et 2) ; dans les autres cas, on peut isoler, en général, un produit cristallisé qui correspond à la forme   chélatée.   



   Les spectres dans l'infrarouge, déterminés dans le chlorure de méthylène, des formes   chélatées    présentent une bande de vibration de valence N-H vers 3480 cm-1 (pointe fine qui disparaît dans le cas d'une amine secondaire) et une bande large à   3150-3300 cm¯t    due à N-H   chélaté    du reste   NH2 (ou NH-R) ;    vers 1730-1740 cm-1 une bande de
EMI3.1     


<tb> vibration <SEP> C <SEP> = <SEP> O
<tb>  du reste ester ; vers   1610-1620 cm-t une   
EMI3.2     


<tb> bande <SEP> C <SEP> = <SEP> C
<tb>  <SEP> /'\
<tb>  aromatique (et
EMI3.3     
 à   1200-1180 cm-t    une bande   C-O-C    (ester) déplacée à   1220cm-t dans    les esters-maloniques.



  Les formes non   chélatées    se différencient des   précé-    dentes par l'existence d'un doublet formé de deux pointes fines dû aux vibrations de valence N-H de NH2 (une pointe unique à   3400 cm-1    dans les amines secondaires)-et par l'absence d'absorption entre 3150 et 3300   ct-I.   



   L'étude de l'hydrolyse de cesdites imines de formule I par un acide minéral fort, en particulier l'acide chlorhydrique, montre que l'on aboutit à des résultats différents suivant qu'il y a présence ou absence de liaison hydrogène interne : s'il n'y a pas   chélation,    l'action de l'acide chlorhydrique conduit à   l'ortho-amino    cétone correspondante par coupure de la liaison imine ; s'il   y-a      chélation    interne, on obtient, sans coupure de la liaison imine, la benzodiazépine correspondante.



   Dans le tableau II sont consignées un certain nombre d'imines substituées répondant à la formule I ci-dessus où   R5    représente un radical alkyle, ces imines étant toutes nouvelles.



  Tableau II
   N  Rr R2 R3 R4 R5    Exemple 4292   CBMClCgHgHHCsHg1    4361   (t) C1 C6H5 CHs H C2H5 2      4346 Cl CeH5 H COOC2HÏ C2H5 3 4362 C1 C6H5 CH3 COOC2H5 CoHs 4 4363 H C6H6 H H C2H5 5 4351 H C6H6 H COOC2Hs C2Hs 6 4364CHsCgHgHH(Hg7 4365 Cl n-C4Hg H H C2H5 8   
   (1)    Isolé sous deux formes cristallisées stéréo-isomères.



   Les préparations préférentielles suivantes A à E illustrent un mode de fabrication des nouvelles imines   (II),    qui servent de matières de départ pour la fabrication selon l'invention des composés de formule I selon les exemples 1 à 8. Les points de fusion sont désignés par
FK, FM ou Fc suivant qu'ils sont mesurés sur le bloc de
Kofler ou sur le bloc de Maquenne ou dans un tube capillaire.



  A)   (2-amifao 5-chloro phenyl)-phenyl-methane-imine   
 (indiquée sous le   No    4356 CB au tableau   I).   



   A une solution de bromure de   phényl    magnésium préparée à partir de   109g    (4,   5 at.    g.) de magnésium en tournures et 848 g (5, 4 moles) de bromobenzène dans 3600 ml d'éther anhydre, on ajoute lentement (en environ 3 heures 30 minutes) une solution de 228, 7 g (1, 5 mole) de 2-amino 5-chloro benzonitrile dans 1800 ml d'éther sec, puis on chauffe au reflux pendant 15 heures. ¯
 On décompose le complexe en versant, avec agitation, le mélange réactionnel dans une solution faite de 500 g de chlorure d'ammonium dans 2000 ml d'eau additionnée de 3 kg de glace pilée. Après extraction et lavage, on évapore l'éther à   40O    sous vide. On reprend le résidu huileux dans 500 ml d'éther de pétrole et on laisse cristalliser-en refroidissant à - 20 .

   On essore les cristaux jaunâtres formés (308 g) ;   FK    :   74     ; rendement : 92    < '/o.      



  B) (2-methylamino 5-chloro phenyl)-phenyl-methane-   
   imine (indiquée    sous le   No    4357 CB au tableau I).



   Par la méthode décrite en A en remplaçant le 2-amino 5-chloro benzonitrile par du   2-méthyl-amino    5-chloro benzonitrile en quantité équimoléculaire, on obtient le composé indiqué sous le   No    4357 CB au tableau I avec un rendement de 61   elo    : cristaux jaunatres   ; FK    :   97     (hexane). 



  C) (2-amino phänyl)-phänyl-mäthane-imine
 (indiquée sous le   No      4358    CB au tableau   I).   



   En opérant comme en A, mais en remplaçant le 2-amino S-chloro benzonitrile par   le 2-amino benza-    nitrile en quantité équimoléculaire, on obtient le composé indiqué sous   le nez    4358 CB au tableau I avec un rendement de   80/o    environ en produit brut. Cristaux   jaunâtres ; Fc    :   480    (éther isopropylique).



  D)   Cyclohexyl- (2-amino 5-chloro phnyl)-methane-imine   
 (indiquée sous le No   4359    CB au tableau   I).   



   En opérant comme en A, mais en remplaçant le bromobenzène par du bromo-cyclohexane en quantité équimoléculaire, on obtient le composé indiqué sous le   No    4359 CB au tableau I avec un rendement de   81/n :    cristaux jaunâtres présentant un double point de fusion ;   Pu    :   65o puis 95 .   



  E)   Butyl- (2-atizino 5-chloro, phgnyl)-nz6thane-imine   
 (indiquée sous le   No      4360    CB au tableau I).



   On obtient ce produit selon la technique indiquée en
A en remplaçant le bromobenzène par du   1-bromo-    butane en quantité équivalente.



   On obtient une huile brunâtre (rendement : 94%) qu'on utilise telle qu'elle pour les réactions ultérieures.



  Le produit peut aussi être cristallisé en petites quantités dans l'éther de pétrole glacé ;   F    :   27-280    (déc.).



   Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention.



   Exemple 1
 1-phänyl 1-(2-amino 5-chloro phänyl) 4-oxo
 5-oxa 2-aza 1-heptène
 (indiqué sous le   N     4292 CB au tableau II).



   On agite à température ambiante pendant 2 heures 30 minutes un mélange de 27, 6 g (0, 12 mole) de (2-amino 5-chloro   phényl)-phényl-méthane-imine    et 20, 7 g (0, 15 mole) de chlorhydrate de glycocollate d'éthyle dans 150 ml de méthanol. On obtient une suspension de solide jaune pâle constitué par le mélange d'imine et de chlorure d'ammonium formés dans la réaction. On élimine le solvant sous vide et l'on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. On lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 puis avec de   l'eauX    on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore le solvant. II reste un solide jaune qu'on cristallise dans l'acétone. On obtient   32,    4 g de produit cristallisé; FK: 130-135  ; rendement : 85"/a.



   Ce produit est constitué par le mélange des deux formes   stéréo-isomères    et peut être utilisé tel quel pour les réactions ultérieures.



   Toutefois, par cristallisations fractionnées dans l'acétone, on peut réussir à isoler chacune de ces formes à l'état pur. Elles ont respectivement les points de fusion suivants :
 Forme   chélatée      Fh      148-150    
 Forme non chälatäe   Ei      142-144     et donnent en malange un abaissement du point de fusion.



   Exemple 2    I-phenyl 1- (2-methylamino 5-chloro phenyl).   



   4-oxo   5-oxa 2-aza 1-heptne   
 (indiqué sous le   No    4361 CB au tableau   II)   
 On prépare ce corps suivant la méthode donnée dans 1'exemple   1,    en remplaçant la (2-amino 5-chloro   phényl)-    phényI-méthane-imine par de   la (2-méthylamino    5  chloro phényl)-phényl-méthane-imine    en quantité   stoe-      chiométrique.   



   On obtient, par cristallisation dans l'hexane, un solide qui est constitué par le mélange des deux formes stéréoisomères   s FK    :   70-75     : rendement : 82    /0.   



   Ce mélange peut être utilisé tel quel pour des rdactions ultérieures. Toutefois, par cristallisations fractionnées dans l'hexane, il est possible d'isoler chacune des   deux formes à l'état    pur.



   Les points de fusion de ces deux formes sont respect   tivement    :
 Forme chélate   FK    110 
 Forme non chélate FK 85 
 Le mélange des deux formes a un point de fusion nettement abaisse.



   Exemple 3
 [2-phänyl 2-(2-amino 5-chiloro phänyl) 1-aza vinyl]
 malonate de   diéthyle   
 (indiqué sous le   No    4346 CB au tableau   II).   



   A une solution bouillante de 10, 6 g (0,   05 mole)    de chlorhydrate d'amino malonate d'éthyle dans 30ml d'äthanol absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 9, 2 g (0, 04 mode) de (2-amino 5-chloro   phényl)-phé-      nyl-méthane-imine    dans 16 ml d'éthanol absolu. Après la fin de l'introduction, on chauffe au reflux pendant 30 minutes, puis on évapore le solvant sous vide.



   On reprend le résidu par de I'eau et de l'éther, on décante la solution éthérée, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore le solvant.



  On recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient des cristaux jaunes (7, 8 g ; rendement :   50  /o, FK    :   1060).   



   Exemple 4
 [2-phänyl 2-(2-mäthylamino 5-chloro phänyl)
   I-aza      vinyl]-malonate    de   diéthyle   
 (indiqué sous le   No    4362 CB au tableau II).



   On prépare ce corps suivant la méthode indiquée dans l'exemple 3 en remplaçant la (2-amino 5-chloro   phényl)-phényl-méthane-imine par de la (2-methylamino      5-chloro phényl)-phényl-méthane-imine    en quantité stoe  chiometrique.   



   Solide jaune FK : 880 (éther isopropylique). Rendement :   25 ID/o.   



   Exemple 5    I-phényl 1-62-amino phényl} 4-oxo   
   S-oxa    3-aza   l-heptène   
 (indiqué sous le   No    4363 CB au tableau   II).   



   On obtient ce corps suivant la technique décrite dans l'exemple 1 en remplaçant la (2-amino 5-chloro phényl)  phényl-méthane-imine    par de la (2-amino   phényl)-phé-      nyl-méthane-imine    en quantité équimoléculaire. 



   Il se présente sous la forme de cristaux jaunâtres ;
FIC :   106     (éther isopropylique) ; rendement :   58e/o.   



   Exemple 6   
 [2-phenyl 2- (2-amino phenyl) 1-aza vinyl]-
 malonate de diéthyle   
 (indiqué sous le   Nu 4351    CB au tableau II).



   Suivant la méthode décrite dans 1'exemple 3, mais en remplaçant la (2-amino 5-chloro   phényl)-phényl-mé-    thane-imine par de la (2-amino   phényl)-phényl-méthane-    imine en quantité équimoléculaire, on obtient le composé indiqué sous le N    435I    CB au tableau II avec un rendement de 31    /0.    Cristaux jaune pâle ;   FK    :   100     (éther isopropylique).



   A signaler que, dans cette préparation, il est possible d'isoler dans les solutions mères à côté du produit cherché une petite quantité d'un produit cyclisé ou   3-éthoxy-    carbonyl 5-phényl 2-oxo 2,   3-dihydro-lH-benzo      [f]      1,    4  diazépine.   



   Exemple 7    I-phinyl 1- (2-amina 5-m6thyl phinyl)   
 4-oxo   S-oxa    2-aza   l-heptène   
 (indiqué sous le   No    4364 CB au tableau   II).   



   On obtient ce produit suivant la technique décrite dans 1'exemple 1 en remplaçant la (2-amino 5-chloro   phényl)-phényl-méthane-imine    par de la (2-amino 5  méthyl      phényl)-phényl-méthane-imine    en quantité équimoléculaire.



   Cristaux   jaunâtres ; FE    : 131  (éther isopropylique) ; rendement :   35 8/o.   



   Il faut noter que la (2-amino   5-méthyl      phényl)-phé-      nyl-méthane-imine    qui a été préparée suivant la technique décrite en A en remplaçant le 2-amino 5-chloro benzonitrile par du 2-amino   5-méthyl    benzonitrile en quantité équimoléculaire, n'a pu être obtenu à l'état cristallisé. C'est ce produit brut huileux qui a été utilisé dans la réaction qui est décrite ci-dessus.



   Exemple 8    I-bzctyle- (-amino 5-chloro phenyl)   
 4-oxo   S-oxa    2-aza   l-haptène   
 (indiqué sous le   No    4365 CB au tableau   II).   



   On prépare ce corps suivant la technique indiquée dans 1'exemple 1 en substituant à la (2-amino 5-chloro   phényl)-phényl-méthane-imine    de   la butyl-(2-amino    5chloro   phényl)-méthane-imine    en quantité équivalente.



   Cristaux jaunes ; FK :   96-97     (éther isopropylique) ; rendement :   55 t)/o.   



   Exemple 9
 A une solution de 0, 84 g (0, 015 mole) de potasse dans 1 ml d'eau et 25 ml de méthanol on ajoute 2 g de 4346 CB et porte au reflux. Le solide se dissout en donnant une solution rouge qui se décolore rapidement tandis qu'apparaît un précipité. Après refroidissement, on essore le solide et on le lave avec du méthanol. On obtient Ie sel dipotassique de   l'acide [2-phényl 2- (2-ami-    no 5-chloro   phényl)    1-aza vinyl]-malonique sous forme d'un solide incolore   (I,    25 g). Ce corps se révèle identique à celui qui est préparé dans l'exemple 11.



   A une solution de 1 g (0, 0025 mole) de ce sel dipotassique dans 15 ml d'eau, on ajoute une solution de 0, 55 g (0,   00375 mole)    de chlorure de calcium dihydraté dans 5 ml d'eau. Il se sépare immédiatement un solide. Après 10minutes de repos, on essore et on lave avec un peu d'eau puis on sèche à la température ordinaire sous un vide poussé. On obtient le sel de calcium de l'acide   [2-ph6nyl    2-(2-amino 5-chloro phényl) 1-aza vinyl]-malonique sous forme d'un solide blanc jaunâtre, peu soluble dans 1'eau   (0, 75 g) ;    rendement   80ego.   



   Exemple 10
 On peut obtenir le sel dipotassique de l'acide   [2-phé-    nyl   2-(méthylamino 5-chloro phényl)    1-aza vinyl]-malonique comme dans 1'exemple 9 en remplaçant le composé 4346 CB par du composé 4362 CB en quantité équimoléculaire. II s'agit d'une poudre incolore entièrement soluble dans   l'eau    et identique au produit de 1'exemple 12 ; rendement   50 < '/o.   



   Exemple 11
 A une solution bouillante de 9, 2 g (0, 05 mole) de chlorhydrate d'amino malonate de méthyle dans 30 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte, en 1 heure 30 minutes, une solution de 9, 2 g (0, 04 mole) de composé 4356 CB dans 20 ml de méthanol. Après la fin de   l'in-    troduction on laisse 30 minutes au reflux puis on concentre sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu par de 1'eau et de l'éther, on sépare la couche éthérée, on lave avec de 1'eau et sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide. Le résidu n'a pu être obtenu à l'état cristallisé. On le dissout dans 25 ml d'acide acétique et on chauffe 15 minutes au reflux. On évapore à siccité et on reprend l'huile résiduaire avec de l'éther. Il se sépare un solide incolore qu'on essore et recristallise dans le méthanol.

   On obtient des cristaux incolores (4, 7 g) ; FI :   226o-.    Par concentration, on obtient un deuxième jet   (1,    5 g)   Foc : 2220    ; quantité totale 6, 2 g.



   On dissout 50 g de potasse dans 1350 ml d'alcool éthylique à   966/o    puis on ajoute d'un coup, vers 70 , 82 g du produit obtenu ci-dessus.



   Le solide se dissout rapidement en donnant une solution colorée en jaune puis la solution se décolore, en même temps qu'apparaît un abondant précipité incolore.



   Après refroidissement, on essore le solide et on le lave avec de l'alcool à   960.    On sèche à la température ordinaire, sous un vide poussé. On obtient le sel dipotassique de l'acide   [2-phényl    2- (2-amino 5-chloro   phényl)    1-aza vinyl]-malonique sous forme d'un solide incolore entièrement soluble dans l'eau. La solution aqueuse donne une réaction fortement alcaline.



   Remarque : En remplaçant dans la réaction la potasse par la soude on obtient de la même façon le sel disodique correspondant.



   Exemple 12
 Suivant la méthode de 1'exemple 11 en substituant respectivement à l'amino malonate de méthyle et au composé   4356 CB de l'amino    malonate d'éthyle et du composé   4357    CB en quantités équimoléculaires, on obtient le sel dipotassique de l'acide   [2-phényl      2- (2.    méthylamino 5-chloro   phényl)    1-aza vinyl]-malonique sous forme d'une poudre incolore très soluble dans l'eau.



  La solution aqueuse présente une réaction fortement alcaline. 



   Exemple   13   
 Suivant la technique décrite   dans 1'exemple 11.    en remplaçant le chlorhydrate d'amino malonate de méthyle, et le composé   4356 CB    respectivement par du chlorhydrate d'amino malonate d'éthyle et de la   (2-    amino   5-méthyl      phényl)-phényl-méthane-imine    en quantités équimoléculaires, on obtient le sel dipotassique de l'acide   [2-phényl      2- (2-amino 5-méthyl phényl) 1-aza    vinyl]-malonique sous forme d'un solide incolore   entiè-    rement soluble dans   1'eau.   



   Exemple 14
 En chauffant le composé 4346 CB (préparé selon le procédé décrit à 1'exemple 3) avec de l'acide acétique, on obtient des cristaux incolores et brillants FK :   244     (acétate d'éthyle).



   A une solution de 224 g (4 moles) de potasse dans   5130ml    d'alcool éthylique à   10  /0    d'eau, on ajoute aussi rapidement que possible, avec agitation, à   18-20 ,    341,   5g    du produit obtenu ci-dessus. Il se forme en 2 minutes environ une solution jaune et limpide. On arrête l'agitation ; la cristallisation du composé 4306 CB commence après quelques minutes et s'accompagne d'une décoloration progressive. On essore au bout de 4 heures environ et on lave avec de   l'éthanol    absolu   (500ml)    puis on sèche à   500    sous 0, 1 mm jusqu'à poids constant.



  On obtient 422 g de paillettes blanc jaunâtre.



   Exemple 15
 Suivant la technique de 1'exemple 14 en substituant au composé 4346 CB du composé 4351 CB en quantité équimoléculaire, on obtient le sel dipotassique de l'acide   [2-phényl 2-(2-amino phényl) l-aza vinyl]-malonique    sous forme de paillettes incolores entièrement solubles dans 1'eau en donnant une solution fortement alcaline.

Claims

REVENDICATION r Procédé pour la préparation d'imines de formule générale EMI6.1 dans laquelle Ri représente l'hydrogène, un halogène, le radical trifluorométhyle ou un radical alkyle, alcoxy, nitro ou amino, R2 le furyle, le thiényle, un radical alkyle, cycloalkyle inférieur ou un reste aryle éventuellement substitué par un halogène, le trifluorométhyle, le nitro, un alkyle ou un alcoxy, Ra l'hydrogène ou un radical alkyle, R4 I'hydrogène, un radical carbalcoxy, un radical alkyle ou un reste carbamoyle présentant éventuellement un ou deux restes alkyle ou un reste dialkylamino alkyle, et RÏ un radical alkyle, les restes alkyle et alcoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone,

caractérisé en ce que l'on condense une cétimine de formule générale EMI6.2 dans laquelle Rt, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, avec un ester d'un a-amino acide de formule générale EMI6.3 dans laquelle R4 j et Rg ont la signification indiquée ci-dessus.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on utilise une cétimine de formule II dans laquelle Ri désigne le chlore.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on utilise une cétimine de formule II dans laquelle RO désigne le phényle.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on utilise une cétimine de formule II dans laquelle Ri désigne le chlore ou le nitro, R2 un reste phényle et Rg l'hydrogène ou le méthyle.

4. Procédé selon la revendication I ou une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise un ester de l'acide acétique de formule III dans laquelle R4 désigne un radical carbalcoxy.

5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un diluant organique à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du diluant.

6. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on saponifie un diester obtenu qui correspond à la formule générale I, dans laquelle R4 représente un radical carbalcoxy pour obtenir un disel de formule générale EMI6.4 dans laquelle Rl, R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication I et Cat représente le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.

7. Procédé selon la sous-revendication 6, caractérisé en ce que, pour la saponification, on traite le diester d'abord avec un acide aliphatique inférieur à l'état anhydre ou avec un acide minéral anhydre et ensuite avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux.

8. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que, comme acide minéral anhydre, on utilise l'acide chlorhydrique.

9. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que, comme hydroxyde alcalin, on utilise la lessive de potasse.

REVENDICATION II Utilisation des composés de formule générale I ou Ia préparés par le procédé défini dans la revendication I ou dans la sous-revendication--6, respectivement, dans lesquels R3 est l'hydrogène, pour la préparation des composés correspondants, dans lesquels R, est un reste alkyle, caractérisé en ce qu'on traite ces composés avec un agent d'alkylation.