BE707008A

BE707008A -

Info

Publication number: BE707008A
Authority: BE
Priority date: 1966-11-25
Filing date: 1967-11-24
Publication date: 1968-05-24
Also published as: NL6715955A

Description


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  "Dérivés de 1-adamantylamine et leur préparation" 
La présente invention est relative à des dérivés de 1-adamantylamine, plus particulièrement aux N-1-adamantyl- 
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 phtalimides, acides N-1-adamantylphtalamiqueset 2-(l-adaman-   tyl)isoindolines.   



   On prépare les nouveaux composés de l'invention en faisant réagir d'abord de la 1-adamantylamine (I) avec un 

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 anhydride phtalique pour former un acide N-1-adamantyl- phtalamique (II), que l'on peut convertir en un N-1-ada- mantylphtalimide (III). Ou bien, on peut obtenir directement le produit III en faisant réagir le produit I avec un anhy- dride phtalique. 



   Sont englobés dans le cadre de la présente inven- tion, les dérivés de 1-adamantylamine obtenus à partir des produits II et III suivant le schéma de réactions développé ci-après, R4 étant un alkyle inférieur. 

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   Suivant l'invention, le noyau de benzène de l'anhy- dride phtalique utilisé comme ci-dessus peut être non substi- tué ou bien il peut présenter , comme substituants, un halo- gène, c'est-à-dire du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode, un alkyle inférieur, par exemple du méthyle, de l'éthyle, du propyle, de l'isopropyle, du butyle ou de l'isobutyle, ou un alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy.

   Des anhydrides phtaliques typiques que l'on peut utiliser comme matières de départ dans la présente invenion sont anhydride phtalique,anhydri- de 4-bromophtalique, anhydride 3-chlorophtalique, anhydride 3,5-dichlorophtalique, anhydride 3,6-dichlorophtalique, anhydride 4-fluorophtalique, anhydride 4-iodophtalique, an- hydride 3,4,5-trichlorophtalique, anhydride 3,6-difluoro- phtalique, anhydride 3-méthylphtalique, anhydride   3-méthyl-   4-butylphtalique, anhydride 3,6-diméthylphtalique, anhydride 6-isobutyl-3,4-diméthylphtalique, anhydride 4-éthylphtalique, anhydride 3-ter.butylphtalique, anhydride 3,4,6-triméthyl- phtalique, anhydride 3,4-diméthoxyphtalique, anhydride 4- butoxyphtalique, anhydride 4,5-diméthoxyphtalique, anhydride 
3,5-diméthoxyphtalique, anhydride 3,6-diméthoxyphtalique, anhydride   4-éthoxy-5-méthoxyphtalique,

     anhydride 3-éthoxy- phtalique, anhydride 3,4,5-triméthoxyphtalique, anhydride 
3-éthoxy-4,6-diméthoxyphtalique, anhydride 3-chloro-6-métho- xyphtalique, anhydride 3,4-diméthoxy-5-méthylphtalique, an- hydride 3-méthoxy-6-méthylphtalique, anhydride 4-bromo-5- méthoxyphtalique, anhydride 3-iodo-4-méthoxyphtalique et anhydride 3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalique.

   Les substituants nucléaires des composés précédents n'apportent pas de per- turbation dans l'une quelconque des réactions développées 

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 dans le   schérsa   précédent, et il sera entendu que chacun des noyaux de benzène qui s'y trouve peut comporter des   paramè-   tres R1, R2 et R3 suivants, à savoir : 
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 où R1, R2 et R3 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs. 



   Dans la formation de II, il sera entendu que l'uti- lisation d'anhydride phtalique substitué, par exemple de l'an- hydride 3-chlorophtalique, aura pour résultat la production de deux produits isomères, à savoir l'acide N-1-adamantyl- 3-chlorophtalamique et l'acide   N-l-adamantyl-6-chlorophtala-     lique.On   peut séparer ces mélanges de réaction de manière   à   obtenir des composés isolés par chromatographie, ou bien on peut utiliser le mélange non séparé comme matière de départ pour produire III, car chaque produit II donnera évidemment le même produit III. 



   La formation de II et de III constitue essentielle- ment des réactions formatrices d'acide phtalamique et forma- trices de phtalimide, et on peut mettre en oeuvre ces réac- tions sous des conditions courantes. C'est ainsi que l'on peut faire réagir I avec l'anhydride phtalique en proportions 
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 à peu pr",séwrl es dans un sôvant inQrt3, la r4d,--tiQn-- étant accélérée   par'chauffage ,   par exemple au reflux d'un solvant à point d'ébullition intermédiaire, tel que le ben- zène. Le produit II, dans lequel le noyau de benzène possède les mêmes substituants que ceux présentés par l'anhydride 

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 phtalique de départ, peut être récupéré du mélange de réaction , en utilisant des procédés courants, par exemple une chromatographie , une cristallisation, etc. 



   Le produit III peut être préparé, comme montré dans le schéma de réactions précédent, ou bien à partir du produit II ou directement à partir du produit I, Chaque réaction pour la.préparation de III est habituellement mise en oeu- vre en présence d'un catalyseur basique, tel que la pyridine, les picolines, la triéthylamine ou la 1-méthylpipéridine. 



  On utilise de préférence la base en une quantité suffisante pour former un milieu liquide pour la réaction. 



   Lorsqu'on prépare III à partir de II, il y a égale- ment un agent déshydratant, tel que de l'anhydride acétique, et on peut récupérer directement le produit III à partir du mélange de réaction. 



   On peut aussi préparer III à partir de II sous d'au- tres conditions déshydratantes de cyclisation, par exemple par chauffage dans de l'anhydride acétique à la température de reflux ou par chauffage de II à une température supérieure à son point de fusion et inférieure au point de décomposition du produit III désiré, par exemple entre 190 et   230 C   dans le cas du N-1-adamantylphtalimide. 



   Lorsqu'on prépare III directement à partir de I, on ajoute un agent déshydratant, tel que de l'anhydride acétique, au cours de la réaction. 



   Les produits III sont des composés présentant des propriétés antiallergie et antianaphylactiques de valeur. 



  Ils sont intéressants dans le traitement des mammifères, en particulier des animaux domestiques utiles, pour empêcher 

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 ou diminuer les effets des allergies ou du choc anaphylac- tique. Les dosages et les modes d'administration convenables seront évidents pour les spécialistes de l'art vétérinaire. 



   Le produit III est également intéressant comme inter- médiaire de valeur pour la préparation des   2-(1-adamantyl)   isoindolines (IV). Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques de valeur , comme on le verra par la suite. 



   Le produit   II,   outre qu'il constitue un intermédi- aire intéressant pour la préparation de III, est également un intermédiaire utile pour préparer des esters d'acide N- l-adamantylphtalamique, en particulier des esters d'alkyles inférieurs, comme les esters de butyle, d'éthyle, de propyle, et de butyle (V).

   Ces esters sont préparés par des procédés courants d'estérification, par exemple en estérifiant II avec un diazoalkane, dans lequel la fraction alkane contient de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, par exemple le diazomé- thane, le   diazoéthane,   le diazopropane ou le   diazobutano,   ou avec un alkanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol ou le l-butanol, en présence d'un catalyseur acide, par exemple de   1'acide   chlorhydrique ou de l'acide p-toluènesulfonique. 



   Les esters (V) sont intéressants comme   intermédi-   aires de valeur'dans la préparation des N-1-adamantyl-Ó-hy- droxy-o-toluamides (VI). Ces derniers produits sont préparés en faisant réagir V avec un agent réducteur, tel que de l'hy- drure de lithium et d'aluminium (de la même manière que colle décrite ci-après pour convertir III en   IV)   et ils sont inté- ressants comme agents   antivirus   pour combattre   iea   infections virales de la même manière que les   diverses   adamantyl amines décrites dans le brevet britannique n    1.006.885.   

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   Le produit IV, comme signalé précédemment, est pré- paré à partir de III. On fait réagir ce dernier avec un agent réducteur, tel que de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un milieu liquide inerte, de préférence dans un milieu d'éther à la température de reflux. On peut récupérer le pro- duit IV par cristallisation dans le mélange de réaction, après traitement de celui-ci avec de l'eau et séparation de la matière insoluble par filtration.

   Le produit IV, sous la forme de la base libre ou de ses sels par addition d'acide avec des acides inorganiques ou organiques , non toxiques, acceptables en pharmacie, par exemple le chlorhydrate , le sulfate, le phosphate, l'acétate,   lepropionate,   le lacta- te, le maléate, le fumarate, le   succinat,   le tartrate, le citrate, le salicylate, le naphtalène-1,5-disulfonate ,etc, possède des propriétés de valeur pour stimuler le système nerveux central et il est intéressant à titre de médicaments pour traiter les oiseaux et les mammifères, par exemple des chiens et d'autres animaux domestiques utiles.

   Les modes d'administration etles dosages seront aisément déterminés par les spécialistes en ce domaine, ces ingrédients actifs étant utilisés sous les formes pharmaceutiques courantes, par exemple des tablettes, des capsules, des élixirs, des solutions injectables, des suspensions , etc. 



   Les exemples suivants illustrent encore les produits et les procédés de l'invention, sans cependant limiter celle- . ci. 



   EXEMPLE 1 Acides N-1-adamantylphtalamiques (II) 
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 
46,5 gr de 1-adamantylamine, de 630 ml de benzène et de 47,0 gr d'anhydride phtalique. On refroidit le mélange à 25 C et 

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 on résupère le produit, à savoir'l'acide N-1-adamantylphta- lamique, par filtration, puis on lave au benzène et on dessè- che; la production est de   87,0   gr et le point de fusion est de   189-192 C.   Pour l'analyse, on recristallise un échantil-   ormamide   lon dans du diméthylé aqueux; point de fusion de 191-194 C. 



  Analyse Calculé pour C18H21NO3: C:   72,21;   H: 7,07; N: 4,68 
Trouvé C:   72,19;   H: 7,17: N; 4,78 
En suivant le procédé précédent, mais en substituant de l'anhydride 3,6-difluorophtalique à l'anhydride phtalique/ en prévoyant à peu près la même proportion molaire, on obtient la formation d'acide   N-1-adamantyl-3,6-difluorophtalamique   (la) que l'on peut recristalliser dans du diméthylformamide aqueux, 
En suivant le procédé précédent, mais en substituant l'anhydride 3-chlorophtalique à l'anhydride phtalique et en prévoyant à peu près la même proportion molaire, on obtient 
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 un mélange d'acide N-1-adamantyl-3-chlorophtalamique (1b) et d'acide N-1-adamantyl-6-chlorophtalamique (ib').

   On peut séparer les deux produits de réaction par chromatographie et on peut les cristalliser dans du   d iméthylformamide   aqueux. 



   En suivant le procédé précédent, mais en substituant de l'anhydride 3,6-diméthoxyphtalique ou de l'anhydride 3,6-   diméthylphtalique   à l'anhydride phtalique   et¯en, .prévoyant   à   @   peu près les mêmes proportions molaires, on produit respec- tivement l'acide   N-l-adamantyl-3,6-diméthoxyphtalamique   (lc) et l'acide   N-1-adamantyl-3,6-diméthylphtalamique   (ld). 



   En procédant d'une manière similaire, l'anhydride 6-isobutyl-3,4-diméthylphtalique donne un mélange d'acide 

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 N-1-adaoantyl-6-isobutyl-3,4-dimét?ylhhtalaoique (le) et d'acide 3-isobutyl-5,6-diwéthylphtalamique (le'); l'anhydri- de 3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalique donne un mélange d'acide N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-thrxyphtarni.cue If) et d'acide   N-1-adamantyl-3-éthoxy-5,6-dibutylphtalamique   (lf'); et l'an- hydride 3,6-dichlorophtalique donne l'acide N-1-adamantyl- 3,6-dichlorophtalamique (lg). 



  EXEMPLE 2   N-1-adamantylphtalimides   (III) 
On chauffe à   95-100 C   pendant 1 heure, un mélange de 1,0 gr d'acide N-1-adamantylphtalamique, de 2,0 ml de pyridine et de 2,0 ml d'anhydride acétique. On déverse le mélange sur de la glace, on agite pendant 2 heures et on récu- père le produit par filtration, puis on le lave à l'eau et on le dessèche; la production est de 0,86   gr.   Ce produit, qui est le N-1-adamantylphtalimide, est recristallisé dans du méthanol; point de fusion de 137-138 C,   Analyse s   Calculé pour C18H19NO2: C: 76,84; H:   6,81,-   N: 4,98 
Trouvé : C: 76,75; H: 7,02;

   N : 5,01 
Lorsqu'on réalise cette réaction à une plus grande échelle, c'est-à-dire en employant 40 gr d'acide N-1-adaman- tylphtalamique, 80 ml de pyridine et 80 ml d'anhydride acé- tique, et que le produit est recristallisé dans du méthanol aqueux, on obtient 18,5 gr de N-1-adamantylphtalimide. A par- tir de la liqueur-mère, on obtient également 9,04 gr de N-1- adamantylphtalamate de méthyle, d'un point de fusion de 145- 148 C. On prépare également ce composé en faisant réagir de l'acide   N-1-adamantylphtalimique   avec du   diazométhane   (exemple 4). 



   En suivant le procédé précédent, à la plus petite 

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 des deux échelles, et en employant à peu près les mêmes proportions molaires de réactifs, mais en substituant suc- cessivement les autres produits de l'exemple 1, on obtient 
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 les : N-1-adamantyl-3,6-difluorophtalimiàe (2a), N-1-adaman- tyl-3-chlotophtalimide (2b), N-1-adamantyl-3,6-dimét?oxyphta- limide (2c), N-l-adamantyl-3,6-diméthylphtalimide (2d), N-1- adamantyl--6-isobutyl--3,4-dimëthylphtalimide (2e), N-1-ada- mantyl-3,4-dibuiyl-6-éthoxyphtalimiàe (2f) et N-1-adamantyl-   3,6-dichlorophtalimide   (2g), EXEMPLE 3 Préparation   directe   de N-1-adamantylphtalimides (Ill) 
On chauffe à 90 C pendant 15 minutes, un mélange de 7,5  gr   de 1-adamantylamine,

   de 10 gr d'anhydride   phtali-   que et de 100 ml de pyridine; on ajoute 100 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange à 90 C pendant une heure. 



  On refroidit le mélange et on l'agite avec 500 ml d'eau pen- dant une heure, on récupère le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans du métahnol; la pro- duction est de 2,13 gr et le point de fusion est de 140-   143 C.   Le spectre dans l'infrarouge en solution dans du chlo- roforme identifie ce produit comme étant le N-1-adamantyl- phtalimide, c'est-à-dire le même produit que celui obtenu suivant l'exemple 2. 



   En suivant le procédé précédent, mais en   substitu-   ant successivement , à peu près dans la même proportion mo- laire que ci-.dessus, l'anhydride 3,6-difluorophtalique, l'anhydride   3-chlorophtalique,   l'anbydride 3,6-diméthoxy- phtalique, l'anhydride 3,6-diméthylphtalique,   l'anhydride   
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 6-iaooatyl-3,4--dz-:

  êthyiphta,Liquc, l'anhydride 3,4-dlbutyl-6-   éthoxyphtalique   et l'anhydride 3,6-dichlorophtalique, on 

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 produit les   N-l-adamantyl-3,6-difluorophtalimide   (3a), 
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 N-1-adamantyl-3-chlorophtalimide (3b), N-1-.adamantyl-3,6- diméthoxyphtalimide   (3c),   N-1-adamantyl-3,6-diméthylphtali- mide (3d),   N-1-adamantyl-6-isobutyl-3,4-diméthylphtalimide   (3e), N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalimide (3f) et 
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 N-1-adamanryl-3,6-dichlorophtalimide (3g). 



  EXEMPLE 4 N-1-adamantylphtalamates de méthyle (V)     
On traite avec une solution éthérée anhydre conte- nant un excès de diazométhane, un mélange de 2,0 gr d'acide N-1-adamantylphtalamique dans 100 ml d'éther anhydre. On laisse reposer le mélange à 25 C pendant une heure et on éva- pore le solvant , ce qui laisse un résidu de produit solide , On recristallise celui-ci dans du méthanol aqueux et on des- sèche pour obtenir du N-1-adamantylphtalamate de méthyle, d'un point de fusion de   145-148 C.   



  Analyse : Calculé pour C19H23NO3: C: 72,82: H:   7,40   N : 4,47 
Trouvé : C : 73,12; H : 7,48; N : 4,08 
En suivant le procédé précédent, mais en substituant successivement à la matière de départ, à peu près dans les mêmes proportions molaires, les acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle décrits dans l'exemple 1, on produit les esters de méthyle correspondants, à savoir :

   le N-1-adaman- tyl-3,6-difluorophtalamate de méthyle (4a), le N-1-adamantyl- 3-chlorophtalamate de méthyle (4b), le   N-1-adamantyl-6-   chlorophtalamate de méthyle (4b'), le N-1-adamantyl-3,6- diméthoxyphtalamate de méthyle (4c), le   N-l-adamantyl-3,6-   diméthylphtalamate de méthyle (4d), le   N-1-adamantyl-6-iso-   butyl-3,4-diméthylphtalamate de méthyle (4e), le 3-isobutyl- 

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 5 c-diméthylphtalamate de méthyle   (4e').,   le   N-1-adamantyl-   
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 3.4-dibutyl-6-éthoxyp't,3lamate de méthyle (4f), le Ze adamantyi-3-éthoxy-5, 6-d ibutylphtalauate de méthyle (4f'), et le :

  -1-adamantyl-3,â-dichlnrophtalamate de méthyle zij, 
En suivant le procédé précédent, mais en substituant au diazométhane, du   diazo-éthane,   du diazopropane et du dia- zobutane, on produit respectivement les esters éthylique, propylique et butylique de l'acide N-1-adamantantylphtalamique et des acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle dé- crits dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE 5   N-1-adamantyl-a-hydroxy-o-toluamides   (VI) 
On ajoute une solution de 8,0 gr de N-1-adamantyl- phtalamate de méthyle dans 75 ml de tétrahydrofurane anhydre, à un mélange agité de 7,0 gr d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre. On chauife le mélange au reflux pendant 3 heures. On applique un bain froid   (-10 C)   et on ajoute 30 ml d'eau lentement avec agitation. 



  On dilue le mélange avec 200 ml d'éther et on filtre. On des- sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium et on traite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On récupère les solides résultants et on les met de   Coti     @   ci-après). On lave le filtrat éthéré avec de l'eau , avec une solution aqueuse à   5%   de bicarbonate de sodium , et on des- sèche sur du sulfate de magnésium. On sépare le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur 200 gr de silicate de magnésium (Florisil). On développe la colonne par la méthode à gradients avec 3 litres de solvant, à savoir des hexanes Skellysolve B contenant des proportions croissan- tes d'acétone, allant de 0 à 30%.

   On récolte des coupes de fraction de 120 ml chacune et on examine par infrarouge les 

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 résidus qui en   résultentLes   fractions 13 à 21 contiennent 0,51 gr d'un produit qui est le N-1-adamantyl-Ó-hydroxy-o- toluamide, d'un point de fusion de 170-172 C. 



    Analyse :    Calculé pour C18H23NO2 C: 75,75; H: 8,12; N: 4,91 
Trouvé : C:   75,821   H : 8,27; N : 5,14 
Les fractions 7 à 11 contiennent un autre produit (0,53   gr)qui   est recristallisé dans de l'éther-hexanes Skellysolve B et que l'on identifie comme étant un phtalide. 



  En revenant à la première partie de l'expérience, les soli- des récupérés lorsque la solution éthérée a été traitée avec de l'acide chlorhydrique éthéré, sont cristallisés par voie fractionnée en deux produits chlorhydrate de 1-adamantyl- amine (1,08 gr) et chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)isoindoli- ne (3,25 gr). 



   En suivant le procédé précédent et en utilisant à peu près les mêmes proportions molaires de réactifs, mais en substituant les esters méthyliques des acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle décrits dans l'exemple 4, on produit les N-1-adamantyl-a-hydroxy-o-toluamides correspon- 
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 dants, à savoir :

   N-1-adamantyl-3,6-difluoro-a-hydroxy-o- toluamide (5a), N-1-adamantyl-6-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b), N-1-adamantyl-3-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b'),N-1- adamantyl-3,6-diméthoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5c), N-1-ada- mantyl-3,6-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (5d), N-1-adaman- 
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 tyl-3-isobutyl-5,6-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (5e), 6- isobutyl-3,4-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (Se'), N-1-ada- mantyl-5,6-dibutyl-3-éthoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5f), N-1- é aàamantyl-6-éthoxy-3,4-ài.butyl-a-hyàroxy-o-toluamiàe (5f'), et   N-1-adamantyl-3,6-dichloro-a-hydroxy-o-toluamide   (5g).On peut séparer ces produits du mélange de réaction par un frac- tionnement chromatographique comme décrit précédemment. 



    ,   

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 EXEMPLE 6 2-(1-adamantyl)isoindolines et leurs sels par addition d'acide (IV) 
On ajoute une solution de 5,5 gr de N-1-adamantyl- phtalamide dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, à un mé- lange agité de 5,0 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 200 ml d'éther anhydre. On chauffe le mélange au re- flux pendant 2 heures et on applique ensuite un bain froid (-10 C), puis on traite le mélange avec 20 ml d'eau. Après addition de 100 ml d'éther, on filtre le mélange et on des- sèche le .filtrat sur du sulfate de magnésium. On évapore la moitié de la solution éthérée séchée pour obtenir 1,89 gr de la base libre de   2-(l-adamantyl)isoindoline ;   lorsque celle- ci est recristallisée dans de l'acétone aqueuse, elle fond à 80-82 C. 



   La solution éthérée restante est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on récupère le chlorhydrade résultant par filtration, on lave avec de l'éther et on des- sèche; la production est de 2,75 gr de chlorhydrate de 2-(1- adamantyl)isoindoline. On recristallise ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétone; la production est de 2,16 gr et le point de fusion est de 293-295 C. 



  Analyse : Calculé pour   C18H24C1N :   C: 74,59 ; H:   8,35;Cl:   12,23;N: 4,83 
Trouvé : C : 74,74 ; H: 8,53;Cl: 12,32;N: 4,98 
En suivant le procédé de réduction précédent, et en employant à peu près les mêmes proportions molaires de réac- tifs, mais en substituant les   phtalimides   substitués par N-1- adamantyle décrits dans l'exemple 3, on produit les isoindoli- nes substituées par   2-(1-adamantyl)   correspondantes, à savoir 

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 les :

   s 2- (1-adamantyl).-4, 7-difluoroisoindoline (6a), 2-(1- adamantyl)-4-chloroisoindoline (6b), 2-(1-adamantyl)-4,7- 
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 diméthoxyisoindoline (6c), 2 -(1-adamantyl)-4,7-diméthyliso- indoline (6d), 2-(1-adamantyl)-7-isobutyl-4,5-dimëthylisoin- doline (6e), 2-(1-adamantyl)-4',5-dibutyl-7-éthoxyisoïndoline (6f) et 2-(1-adamantyl)-4,7-dichlo'oisoindoline (6g). 



   En suivant le procédé précédent de formation de sels, la réaction avec de l'acide chlorhydrique éthéré assure la préparation des sels chlorhydrates correspondants de chacune des isoindolines substituées par 2-(l-adamantyl) précédentes. 



  De même, on peut former , par le procédé approprié de forma- tion de   sels ,   les acétates, sulfates, phosphates, propiona- tes, lactates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, citrates, salicylates et naphtalène-1,5-disulfonates corres- pondants. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Un membre du groupe comprenant les composés ayant la formule structurale suivante : EMI16.3 dans laquelle R est un membre de groupe comprenant 1hydrogène, et les alkyles inférieurs, et R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les al- <Desc/Clms Page number 17> kyles inférieurs et les alkoxy inférieurs.

2. L'acide N-1-adamantylphatlamique.

3. Le N-1-adamantylphtalamate de méthyle.

4. Un msmbre du groupa comprenant les composés ayant la formule structurale suivante : EMI17.1 dans laquelle X est un membre du groupe comprenant le groupe carbonyle et le groupe méthylène, et chacun des R1, R2 et R3 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogè- nes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs: et lors- que X représente du méthylène, les sels avec des acides non toxiques, acceptables en pharmacie.

5. Le N-1-adamantylphtalimide suivant la revendica- tion 4.

6. La 2-(1-adamantyl)isoindoline suivant la revendi- cation 4.

7. Le chlorhydrate de 2-(l-adamantyl)isoindoline suivant la revendication 4.

8. Un membre du groupe comprenant les composés de la formule : <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs, 9. Le N-1-adamantyl-a-hydroxy-o-toluamide suivant la revendication 8.

10. Le procédé qui comprend la réaction de 1-adaman- tylamine avec un produit de la formule EMI18.2 dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs, dans un solvant inerte, et la récu- pération de l'acide N-1-adamantylphtalamique ainsi produit.

11. Le procédé qui comprend le chauffage d'un produit de la formule : <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles infé- rieurs et les alkoxy inférieurs, sous des conditions déshydra- tantes de cyclisation, et la récupération d'un produit ayant la formule : EMI19.2 dans laquelle R1, R2 et R3 ontla signification donnée ci- dessus.

12. Le procédé qui comprend la réaction de N-1-ada- mantylamine avec un produit de la formule : EMI19.3 <Desc/Clms Page number 20> dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs, l'addition d'une matière déshydra- tante au cours de la réaction, et la récupération d'un pro- duit ayant la formule : EMI20.1 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment.

13, Le procédé qui comprend la réaction d'un pro- duit ayant la formule : EMI20.2 dans laquelle R1,R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles infé- rieurs et les alkoxy inférieurs, avec un agent réducteur ,et la récupération d'un produit ayant la formule : <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que donnée précédemment.

14. Le procédé qui comprend la réaction d'un produit ayant la formule : EMI21.2 dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes,, les alkyles infé- rieurs et les alkoxy inférieurs, avec un diazoalkane, et la récupération d'un produit ayant la formule EMI21.3 <Desc/Clms Page number 22> dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment et R4 est un alkyle inférieur.

15. Le procédé qui comprend la réaction d'un compo- sé ayant la formule EMI22.1 dans laquelle R1, R2 et R3 sont chacun choisisdans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs, et R4 est un alkyle inférieur, avec un agent réducteur , et la récupération d'un produit ayant la formule s EMI22.2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signfication que précédemment.

16. Les nouveaux dérivés de 1-adamantylamine et leur préparation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exem- ples donnés.