BE712633A

BE712633A -

Info

Publication number: BE712633A
Authority: BE
Priority date: 1968-03-22
Filing date: 1968-03-22
Publication date: 1968-07-31

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Nouveaux médicaments de la série des thiocarbamides"     
La   présente,   invention concerne au titre de médica- mente   nouveaux,,   une nouvelle famille de thiocarbamides, dé- finies par la formule générale suivante: 
 EMI1.1 
   dans   laquelle R représente un groupe phényle substitué ou non substituée un groupe pyridyle substitué ou non substitué ou un groupe aralkyle substitué ou non substitué, et Ri représente un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, saturé ou non saturé, à   chalne   droite ou   ramifiée,   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Le substituant R représente de pr6férenca un des groupes suivants:

   4-'\Lthoxjnhbnyle 4--n-butoY.Yphnylev 4-iaoamyloxyphnyle, 4-( bàta-àl,màthylaàuLno)-àthoàyphényls, 4.-dinéthylaainvphényle> 2,6-dlIDthylph0nylet 296-dîchlorophnylet 5-trlfluoromàthyl-' phényle, 4=carboxyphnylo9 -hyd.roxy-4-carboxyphânyle? 2-pyridyle, bta-ph6nyl-isopropyle et analogues,, Lo substituant R 1 représente de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle; isoamylev allyle et analbsueo Ces nouveaux composés peuvent Qtre aommoàénent pobpar6e en faisant réagir une amine primaire de formule gnra16 R - NH2 (II) 
 EMI2.2 
 . dans laquelle R a la i5nification pnéc6dento, avec un isothio- cyanate de formule générale 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 dans laquelle R1 a la sigaîficatîon précédente. 



  Cette réactioD est de préibrenco rêalîsbe dans un sol- vant inerte tel que   l'acétone,   le benzène et analogues, avec chauffage si on le   désire.   



   Le composé de départ de formula générale (III) peut: être préparé par des moyens connus, tels que la réaction de 
 EMI2.5 
 l'ester d'acide chlo ocanbonLque carrespondaat avec un rhoda- nide tel que le   rhodanide   de potassium ou. d'ammonium. 



   L'invention englobe tous les stéréoisomères de ces   composas   ainsi, que leurs mélanges. ces nouveaux composés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; il présentent notamment une 
 EMI2.6 
 action anti-tuberculeuse. A cet égard on a trouve Que les composes de formule eûn6rale (I) qui sont les plus J.n bres-   @     gratis   sont ceux pour lesquels R représente un groupe ' 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 4-alkoxyphonyle et Rl représente un groupe alkyle.

   Ainsi par exemple la l-(4'-isoamyloxyphenyl)-3-carbethoxy-thio-' carbamide et la:l-(4t-isoamyloxyph6nyl)--c8rbon-propoxy- .thiocarbamiàe empêchent le développement des bactbries de la tuberculose sur milieu nutritif de Dubos in vitro à une concentration de 0,8 gamma/ml, L'effet anti-tuberculeux de ces   composes   a pu être observé à l'occasion d'essais sur des souris et des cobayes. 



   Une action tuberculostatique semblable est exercée 
 EMI3.2 
 par exemple par la 1-(3'-hydroxy-4'-carboxyphényl)-3-aarbéthox,thiocarbamils et la 1-{3=h.ydroxy-4'-carboxyrhênvi-3-carbopropoxythiocarbamide ; ces derniers composas exercent un effet   inhibiteur à     des   concentrations de   0,2-0,4     gamma/ml,  
Les   composes   thérapeutiquement actifs de formule 1 selon l'invention peuvent être mis sous diverses formes pharmaceutiques, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques avec d'autres composés   biologiquemont   actifs, associes à des véhicules, des liants, des charges,   des   agents tensio-actifs, des agents aromatisants, etc.,

   utilises dans l'industrie pharmaceutique   de   manière connue pour la prbparation des médicaments. 



   On va illustrer le   procède   de préparation de ces composes grâce aux exemples ci-après. 



    EXEMPLE   I -
Dans un ballon d'un volume de   100   ml,équipé   d'un '   agitateur, d'un.entonnoir compte-gouttes et d'un tube rempli ¯de chlorure   de calcium,   on dissout 10,7 g de   4-isoamyloxy-   aniline dans 35 ml d'acétone absolue. Tout en agitant on in- 
 EMI3.3 
 troduit goutte à goutte une solution de 7t85 g de oarbéthox3r,   isothiocyanate   dans 15 ml d'acétone   absolue en 30   minutes. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Au   coups   de l'addition, la température du mélange   réaction-   nel est maintenue à 25-30 C. Par la suite le mélange réactionnel est laissé pendant 2 heures à températures ambiante sous agitation, Le précipite cristallin est alors séparé sous aspiration et lavé au moyen de quelques ml de   méthanol.   



  Après clarification au moyen de charbon de bois, les 11,4 g 
 EMI4.1 
 de 1-(4'-isoamyloxyphânyl)-3-carbbthoxy-thïocarhamide obtenus de cette façon sont recr1.atallis6s dans 60 ml d'éthanol absolu, Le produit fond à   122 C,   On peut obtenir encore un peu de produit à partir des liqueurs mères, 
 EMI4.2 
 Le carbéthoxy-isothiocyanate est un composé connu. 



  On peut le préparer par le processus décrit dans Bull, Chem. 



  Soc. Japan 36, 1218 (1963). 



   A partir des amines correspondantes de formule géné- 
 EMI4.3 
 rale II et du carb6thoxy-.isothtocyanate, on peut préparer de la même façon les composes suivants, dans l'acétone ou le   benzène :   
 EMI4.4 
 1-(4'-6thoxy-phényl)-3-carbéthoxy-thLocarbanido, p,i, 3 141-142 0; 1-(4'-n-butoxy-phényl)-3-canbbthoxy-thlocaibanld8, p.f,; 128 Cj 1-(4'.. dimbthylamino ôthaxy-phbnyl)-3-carbbthoay-thiocarbamide, P.t.: 125-1260cri 1-(l1'-dimbthylamino-phbnyl)-3-carbéthoxy-thiocarbamide, P.f : 193 o 0, 1-(2lb6l-dim6thyl-phényl)-3-carbéthoxy-thiocarbamide, ptey ; 205-2060coi 1-(2',6'-dLchlonophényl)-(-canbébhoxy-thLoaarbamLd , p.f. : 205 C;

   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 3.--( ' -tri lco:omé thyl.-ph$ny3 ) -3-oarb thoxy-t hi ocarb amida Pif '1 99 Cî l<-(P-ph&nyl-i opropyl)-3-carbothoxy-thiocarbamidet Pofo 57 Ct .¯2 -pyridy.,-3-carbthôxy-thiocarbamide, p,f, : z i2oC; 1-(5' )6'-benzo-l',4'-dioxane-yl-2')-methyl-3-carb&thoxy- -thiocarbamide, pis. s 116 ce A partir de la 4-iaoamyloxy-anilino et du a-propoxy- ,carbonyl-isotâaiocyanatea on peut préparer d'une manière analogue, la -,'-i.aoamyloxy-phny3.-3-n-carbo-propoxythiocarbamîdel, qui fond à 91 0t Le n-propoxy-carbonyl-isotiliocyanate est un composé nouveau on l.e prépare d'une manière semblable au carmhoxy- lacthîocjrànatip; il présente un point d'ebullition de 35-3900 sous bzz mm. 



  EXEMPLE 2 à On fait tomber goutte à goutte une solution de 6,3 g de carbethoxy-'isothiocyanato dans 10 ml d'acétone absolue (ou de benzène; absolu) dans une suspension de 7<6 g d'acide 4-amhio-salLc3.llque, dans 30 ml d'acétone absolue (ou do beazène absolu) sur une période d'une heure. On agite ensuite la mélange réactionnel à 50 C pendant 2 heures, Après refroidisse-! 
 EMI5.2 
 ment, le produit qui s'est séparé est isolé par succion et 
 EMI5.3 
 lavé avec deux: portions de 10 ml d'ethanol. Après clarifîcatison au charbon de bois, la 1-(3'-,ydroxy-4.'-carboéyphnylj- 3-carfïaoxy-t3.iccarbamids est r6cTistallisé dans l'ethanol aveo UR rendemeDë de 6,3 g.

   Le produit fond à 2240 C, Os peut préparas d'une manière semblable la 1-(4'- :r 3dabnodythiocnb2d (pefa "' 224-225 û na#bii# do l"c.clûo  aaiBoëeBzoqus 06 du àewb;sthc=;à7.>J.sniiiE,c- 
 EMI5.4 
 9 .. r . : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 De même on peut préparer de façon semblable la 
 EMI6.1 
 1-(3'hydnoxy-4'-canboxyphényl)-3-n-piopoxy-caibonylthLooaBbamide (P,f* 215 C) à "partir de l'acide 4-aminoealicyllque et du n-pnopoxy-carbonyl-isothiocyanate. Ces composes peuvent être administrés à l'homme 
 EMI6.2 
 par voie buccale ou par injection intrapbritonbalet pour le traitement des affections tuberculeuses, A titre d'exemple on peut indiquer que. pour la 1-(41-isoamyloxyphényl)- 3-carbéthoxy-thiocarbamide, la LD 50 est de 1500 mg/kg par injection i,p. et de   3000     mg/kg   per os,

Claims

EMI7.1 EMI7.2

1 - te 1. Nou 1eau m&dic8JTHiin.tf:! '.' 0rculostatiqu6 défini$ par la, formule g6n&rale EMI7.3 EMI7.4 dans laquelle R repr6aente un groupe phényle substltu6 ou non substitua, un groupe pyridylo a:K w..u, ou non substitut ou un groupe aralkyle substitue Oll non. zâ t.; . st Rr6PL'6s6nte un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone. substitué ou non substitué, l'aII.ifi6 ou non ramifi6o EMI7.5 EMI7.6 2.

M6dicaments selon 1, oonstitu6s par la 1-(4'- -iso-amyloxyptybnyi)-3-carbbhoâ, ;;=.caerrrbaida la 1-( 4' -6thoxyphSnyJ.)-3-caxtét.s:y-th.QCq.;.,..F a ;,,-1 lt a'.n-bu$oa.ph5nyl)- 3-carbhoxy-trtiocarbaraido, la 1..->( jf '-U-dim6thylarnin.2i'-thox;yphényl)-3-cartnthoxy-bhioeaaac.dû 3,?: 1-(4'-diméthylam±nophény1)-3-aartÀhoxy-thLoaanbamLde, Ja 1-(' a'-cirSGhylph5ny.)- -3-.carbbbhoxy-thiocurbamide .:

>( ,lcl3,rophbnyl)--oarb 'thoxy-thloca3bamide, la ,1--(:ri.i,osabthilphbny.-3.cnrbbbhoxy-titiocarbami.do, la l(p-ph6nyl-isoprapy3 )-carbt;hQ-''-<;hi.ooarbamlde, la .-(2'-Pyridyl)-3caw &eho:ye>shiooarbrcnà.cta la 1-(5' ,'-benzü-l' ,4'-dioxane.-y3 -' mpbhy7-3-carb5b.taoxy.iccarbamide, la 1-(4'-lsoamyloxyphbnyl)-3-n-aarboptop=o>cy #iilocarbamide, la 7.-(3'-lydroxy-4'-carboxyphbnyl)a--ca,:-Loxythioa carbamide, la 1-(4-carboxyphb.ayl)--earbtao;r Rioc.,rtaraida et la 1-(3-;Ydroty-4'-carboxyplr.ylr -n,-,pxoßaa y=,a:éonylhi.ocarbamide, awnLnistr6s par voie buccale ou par injection intra-