CH450401A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés l-hydroxyméthyl-désacétylamino-colchiciques, de formule générale: EMI1.1 dans laquelle Z représente un radical - O-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, un radical -S-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un radical EMI1.2 avec R' et R" = H, un radical alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle, R' et R" pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée. Le squelette fondamental des dérivés colchiciques est numéroté ici, et dans ce qui suit, d'après la colchi- cine, suivant la formule générale ci-dessus. Les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention ainsi que leurs esters et éthers, possè dent une activité biologique intéressante. Plus particu lièrement, ils exercent une action antimitotique accen tuée et peuvent tre, d'autre part, utilisés industrielle ment en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploïdes, soit par épandage de so lutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un sol vant ou sur un support. Ces composés peuvent, en outre, servir de produits intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés col chiciques. Les composés préférés, obtenus par le procédé selon l'invention, sont les suivants: - l-hydroxyméthyl-désacétylamino-colhici - l-hydroxyméhyl-désacétylamino-tiocolch - l-hydroxyméthyl-désacétylamino-N-méthyl- colchicéinamide. Le procédé de préparation de ces composés, objet de la présente invention, est illustré par le schéma réac tionnel annexé. I1 convient de comprendre que bien que le schéma se rapporte à certains dérivés désacétylamino colchiciques particuliers, les réactions s'appliquent d'une manière similaire à d'autres dérivés désacétylamino colchiciques. Comme exemples des composés qui peuvent tre obtenus par le procédé selon l'invention, on citera: - la i -hydroxyméthyl-désacétylamino-colchicine, - la i -hydroxyméthyl-désacétylamino-thiocolchicine, - le l-hydroxyméthyl-désacétylamino-colchicéinamide, - le l-hydroxyméthyl-désacétylamino-N-méthyl- colchicéinamide, - le i -hydroxyméthyl-dés acétylamino-N-éthyl- colehicéinamide, - le 1 -hydroxyméthyl-désacétyl amino-N-isopropyl- colchicéinamide, -- le 1 -hydroxyméthyl-désacétylamino-N,N-diméth colchicéinamide, - le i -hydroxyméthyl-désacétylamino-N,N-diéthyl- colchicéinamide, le I 1 -hydroxyméthyl-désacétylamino-N,N-di-n propyl-colchicéinami de. Par estérification ou éthérification des composés 1hydroxyméthylés, on peut obtenir les esters tels que phosphate, nitrate, formiate, acétate, diméthylaminoacétate, cyclopropyl-acétate, pivalate, propionate, benzoate, hexahydrobenzoate, carbonate mixte d'hexahydrobenzyle et les éthers, tels que l'éther méthylique, éthylique, propylique. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un éther de chlorométhyle et d'alcoyle et notamment l'éther monochlorométhylique sur un dérivé désacétylaminocolchicique correspondant au dérivé à obtenir en présence de chlorure stannique, soumet le dérivé lshlorométhylé résultant à une hydrolyse alcaline et obtient le dérivé l-hydroxyméthylé cherché. Un composé constituant une matière première appropriée est la désacétylamino-colchicine, obtenue par traitement au diazométhane de la désacétylamino-colchicéine, produit préparé et décrit par J. Schreiber et Coll., Helvetica Chim. Acta 44, (1961) p. 540. La réaction avec le diazométhane, dont on trouvera plus loin une description à titre purement indicatif, fournit un mélange de désacétylamino-colchicine et de désacétylamino-iso-colchicine, que l'on sépare par chromatographie. On peut aussi, bien entendu, utiliser ce mélange comme matière première et effectuer la séparation à un stade ultérieur de la synthèse, par exemple, après que le groupement hydroxyméthyle a été mis en place. Il est également possible d'utiliser comme matière première la désacétylamino-iso-colchicine pour effectuer la transformation sur le noyau C ultérieurement, par exemple, après introduction du groupement hydroxyméthyle. La transformation est réalisée par isomérisation de la l-hydroxyméthyl-désacétylamino-iso-colchi- cine à l'aide de l'acide chlorhydrique, suivie d'un traitement au diazométhane et conduit au mélange de l-hydroxyméthyl-désacétylamino-colchicine et de l-hydroxy- méthyl-désacétylamino-iso-colchicine que l'on sépare par chromatographie. Le procédé de l'invention permet par conséquent la récupération à tous les stades de la synthèse des dérivés de la série iso. Les matières premières employées pour le présent procédé peuvent tre obtenues comme suit: Préparation 1 Mélange de désacétylamino-colchicine de formule 11, et désacétylan ? ino-i. so-colchicine On traite 6 g de désacétylamino-colchicéine, obtenue selon J. Schreiber et Coll., Helvetica Chim. Acta 44, 540, (1961), en solution dans le chlorure de méthylène avec une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène jusqu'à excès persistant, détruit l'excès de réactif avec quelques gouttes d'acide acétique et évapore à sec sous vide. Préparation 2 Séparation des isomères Le mélange brut obtenu ci-dessus est chromatographié sur silicate de magnésium. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient la désacétylamino-colchicine de formule II, (F. = 182-1840 C) qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. Par élution au mélange chlorure de méthylène-éther (1:1), puis au mélange chlorure de méthylène-éther (1:1) à 1 /o de méthanol, on obtient la désacétyl amino-iso-colchicine (F. = 1480 C qui cristallise dans l'éther. L'exemple suivant illustre l'invention: 1 -Hydroxyméthyl-désacétylamino-colchicine de formule VI Stade A: : l-Chlorométhyl-désacétylamino-colchicine de formule XI. On dissout 1 g de désacétylamino-colchicine de formule II dans 10 cl3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2,6 cm3 de monochloro-méthyléther, refroidit à + 5o C et ajoute sous agitation 0,5 cm3 de chlorure stannique. On laisse remonter la température à +200 C, agite pendant une heure, verse sur glace, extrait par le chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide. On obtient 1,1 g de l-chlorométhyl-désacétylamino- colchicine de formule XI. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B: 1 I-Hydroxyméthyl-désacéty7amino-colchicine de formule VI On dissout la l-chlorométhyl-désacétylaminotcol- chicine de formule XI, obtenue ci-dessus dans 20 cm5 d'acétone. On ajoute 6 cm3 d'eau et 2 g de carbonate de baryum. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, filtre, extrait le filtrat par le chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide. On cristallise dans le mélange acétate d'éthyle-éther (1:1) et obtient la l-hydroxyméthyl-désacétylaminocolchicine de formule VI.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés l-hydroxyméthyl- désacétylamino-colchiciques, de formule générale: EMI2.1 dans laquelle Z représente un radical - O-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, un radical -S-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un radical EMI3.1 avec R' et R" = H, un radical alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle, R' et R" pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un éther de chlorométhyle et d'alcoyle sur un dérivé désacétylamino-colelhicique correspondant au composé à obtenir, en présence de chlorure stannique,soumet le dérivé l-chlorométhylé résultant à une hydrolyse alcaline et obtient le dérivé l-hydroxyméthylé cherché.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet le produit obtenu à l'estérification au moyen du chlorure ou de l'anhydride d'un acide.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet le produit obtenu à l'éthérification par un alcanol en milieu acide.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ étant un mélange de désacétylamino-colchicine et de désacétylamino-iso-colchicine, on obtient le mélange des dérivés l-hydroxy-méthylés de désacétylamino-colchicine et de désacétylamino-iso-colchicine et les sépare par chromatographie.
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