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BRUXELLES.
La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter les rectifications suivantes au texte de ce brevet :
Page 3, dans la première équation :
EMI1.1
après "DCCD" insérer "dicyclohexyle earbodi.mido" ae 18, avant-dernière ligne - lire t " ..... 2- ;éthyl-5-méthyl...." au lieu de : "..... 2 - méthyl-7-méthyl...." Page 12, lignes 13 - 14 :
EMI1.2
supprimer ; 1;1' aoide! - L-2'-thnoyl-2-méthy.--:athocy-â. ;3ndoly- bu4yrique"
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Ministère des Affaires Economiques
EMI2.1
Scrviaede la Proiri--4u-é Indllstriel.
PaSe 2àt l.itnes 2 - 2 1 .supprimer : "lef±1-nicotinoyl-2-néthyl-5-môthoxçy-fi-indolyiÙl- butyrate de potassium".
Page 24, lignes23 - 24 ; supprimer : "le sel de pipéradinium de l'acide #- (1-
EMI2.2
cinnaznoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-izzde yl) pro- pionique" .
Page 25, lignes 1 - 2
EMI2.3
supprimer : "le -(1-ciznamoyl-2-méthyl--métho¯cy-.- indolyl) propionate de sodium" Page 26, lignes 1 - 2 :
EMI2.4
supprimer : "l'acide 1- (2--naphthylaoryloyl)-2-méthyl-5méthoxy-3-indolyl-acétique" Page 26, ligne 3 ! supprimer : "-5-méthyl" Page 35, lignes 7 - 10 supprimer l'exemple 18 entièrement Page 40, ligne 24 :
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lire "exemple 3t?" au lieu de "exemple 1".
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Ministère des Affaires Economiques
Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modi- fioations de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partielle- ment la demande de brevet N 56995 si celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuel- lement en vigueur.
Il autorise l'Administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
Ci-joint, vous trouverez, en timbres fiscaux, le montant de la taxe requise.
Veuillez agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance de notre considération distinguée.
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"Dérivés d'indole et leurs sels" Priorité de neuf demandes de brevet déposées au Japon les: - 11 avril 1967, sous le N 23337/67,
6 mai 1967, sous le N 28825/67, - 8 mai 1967, sous le N 29311/67, - 23 mai 1967, sous le N 33038/67,
27 mai 1967, sous le N 3385/67,
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- 29 mai 196?ï sous le N 34427/6?e - 8 novembre 1967, sous le 1;0 72079/67, ?.2 décezbe 1967, sous le N ?g923/6?, 14 décembre 1967 sous le Ne 80;2/67@ &R jt4;1:into concer-ncî um no&.iea%à pCédé de K'êpa.s'e.ion .f.e dN'i'"'és d":acidea 1-aoj+1 µ-intlolyl-ùlphatiques, :1.fiàfl (;..\\'9 ?.>#;= s sels ou, 1.e; z oespess et un pro- à>54,:É 4e ,ji<li#a*#Ti.vi, de <Mg demiex-3.
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Les dérives d'acides 1-acyl-3-indolyl-aliphatiques, ainsi que leurs sels ou leurs composés moléculaires suivant la présente invention exercent de remarquables activités antiinflammatoires et anti-pyrétiques.
Parmi les procédés de préparation de dérivés d'acides 1-acyl-3-indolyl-aliphatiques, on connaît les procédés suivants: .Par exemple, on effectue tout d'abord la synthèse d'un noyau indole, puis son acylation en faisant réagir les sels métalliques d'indole formés de NaH, de NaNH2 et de KNH2, a.veo un dérivé acylé halogène, dans la plupart des cas, conformé- ment à l'équation suivante:
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Ce procédé est très compliqué et son rendement est habituellement très faible.
De plus, lorsqu'on adopte ce procédé, lors de la synthèse d'un composé d'indolo substitué par un acide :;...aliphatique libref son groupe d'acide carboxylique doit être couvert par es- Vérification. Toutefois) si l'on effectue une transformation en un estes habituel de méthyle ou d'éthyle, lors de l'hydrolyse de lester après l'acylation, la liaison amide est en môme temps rompue comme l'indiqua l'équation suivante@
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C'est pourquoi, on doit former un ester spécial, par exemple l'ester tert-butylique. Cette estérification est très difficile.
Comme on l'indiquera, par exemple, ci-après, on le transforme en un anhydride d'acide indolyl-aliphatique et l'on ajoute l'anhydride obtenu à de l'alcool tert-butylique pour effectuer la synthèse de l'oster butylique d'acide indolylaliphatique. De plus, l'hydrolyse après acylation est une réaction exigeant des conditions très strictes et, en outre, le rendement de chaque procédé est très faible.
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D'autre part, ces dérivés d'acides 1-acyl-3-indolyj- aliphatiques sont des acides faibles d'une valeur pKa d'environ 4 et leurs solubilités dans l'eau sont faibles (par exemple, celle de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5- méthoxy)-3-indolyl-acétique est de 20 - 30 /ug/ml) et, par conséquent, il est très difficile de préparer leur injection.
De plus, lorsque ces dérivés sont administrés sous forme de comprimés, leur effet pharmaceutique se manifeste.d'une manière irrégulière par suite des vitesses différentes d'absorption, ce qui donne lieu à des effets secondaires tels que des
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troubles gastro-int3Dtinux ou analogues. C'est pourquoi, ces dérivés sont généralenont employés sous forme de capsules.
En ce qui concerne le procédé de préparation d'un sel de sodium et d'un sel de potassium de certains acides 1-acyl- 3-indolyl-aliphatiques, le Brevet Américain n 3.294.811 décrit un procédé consistant à dissoudre de l'acide alpha-
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trifluorométhyl-alpha-"1-(5-chloroth:azal-2-c&rbonyl)-méthyl-5-méthoxy-3-indcly!7-acétique dans du méthanol à 0*0; y ajouter du méthylate do sodium dissous dans du méthanol) condenser le mélange obtenu à 10 - 20 C sous pression réduite .et y ajouter de l'éther pour en récupérer le sel correspon-
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dant.
Un autre Brevet Américain n z.2?1.416 décrit un procédé de préparation d'un sel de sodium consistant à faire réagir,
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dans un oourant d'azote, de l'acide alpha-(l-benzyl-2-méthyl- 5-amino-3-indolyl)-propionique avec du méthylate de sodium, oondenser le produit réactionnel et y ajouter de l'éther pour en récupérer le sel de sodium correspondant.
Toutefois, lors de la mise en oeuvre de ces procédés, les composés sont enclins à subir une coloration etc., par suite de l'hydrolyse du groupe 1-acylo, ainsi qu'une détérioration par oxydation. C'est pourquoi, il est indispensable d'exercer un contrôle sur la température et d'effectuer la réaction dans un courant d'azote, ce qui complique considérablement les opérations. On a trouvé qu'aucun de ces procédés n'était satisfaisant du point de vue industriel.
Un objet de la présente invention est de prévoir un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acides 1-acyl-3- indolyl-aliphatiques. Un autre objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux sels ou de nouveaux composés molé-
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culaires de dérivés d'acides 1-acyl-5-indolyl-aliphatiques.
Un autro objet d3 la présente invention est de prévoir un procédé de préparation de sels de dérivés d'acides 1-acyl-3indolyl-aliphatiques. D'autres objets de la présente invention ressortiront de la description ci-après.
Afin de réaliser ces objets, la présente invention prévoit un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acides
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1-acyl-3-inâolyl-ali.phatiques répondant à la formule:
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dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoyl inférieur-thio ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ;
R2 repré- sente un groupe naphtyle ou phényle non substitue ou substitué par un halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoyl inférieur-thio, ou encore un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres non substitué ou substitué par un halogène, contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote; chacun des radicaux R3 et R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle Inférieur ayant jusqu'à 3 atomes do carbone;
R5 représenta un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et [A] représente une chaîne carbonée aliphatique saturée ou non, non substituée ou substituée par un halogène et ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou encore leurs sels ou laurs composés moléculaires avec un métal du groupe I, II ou III du Tableau Périodique de Mendeleev, ou encore uno amine organique, ce procédé consistant à chauffer, à 40 - ?00 C, un dérivé de phényl-hydrazone Nl-acylée répondant à la formule
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dans laquelle n, R1, R2, R3, R', R et [A] ont les mômes significations que celles indiquées ci-dessus, en présence
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ou en absence d'un calayseur approprié,
pour obtenir le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique de formule CI) et éventuellement, lorsque R5 du dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl- aliphatique obtenu de formule (I) est un groupe alcoyle, hydrolyser le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique obtenu de formule (I), dans laquelie R5 représente un groupe alcoyle, pour obtenir le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique de formule (I), dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène,et puis faire éventuellement réagir le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique obtenu de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, avec un métal du groupe I, II ou III du Tableau Périodique de Mondeleev,
un sel ou un hydroxyde de ce métal ou encore une amine organique, dans un solvant, pour obtenir le sol ou le composé moléculaire du dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique de formule (I) dans laquolle R5 représente un atome-d'hydrogène.
De plus, la présente invention prévoit un nouveau procédé de préparation do dérivés d'acides 1-acyl-3-indolyl-aliphatiques répondant à la formule:
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dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoyl inférieur -thio ayant jusqu'à 3 atomes de carbone;
R2 représente un groupe naphtyle ou phényle non substitué ou substitué par un halogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoyl inférieur-thio, ou encore un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres, non substitué ou substitué par un halogène et contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote; chacun des radicaux R3 et R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomos de carbone;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et [A] représente une chaîne carbonéo aliphatique saturée ou non saturée, non substituée ou substituée par un halogène et contenant jusqu'à 4 arômes de carbone, ou encore des sels ou des composés moléculaires de ces dérivés, avec un métal du groupe I, II ou III du Tableau Périodique de Mendeleev ou une amine organique, ce procédé consistant à faire réagir un dérivé de phényl-hydrazone de formule:
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dans laquelle R1, R3, R4 et R5 ont les mûmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé de formule:
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dans laquelle R2,[A] et n ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, X représente un atome d'halogène ou un radical ester, pour former le dérivé de phényl-bydrazone
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dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, [A] et n ont les mêmes significations quo oollos indiquées ci-dessus, chauffer, à 40 - 200 0, le produit obtenu on présence ou en absence d'un catalyseur approprié, pour obtenir un dérivé d'acide 1-acyl-3- indolyl-aliphatique de formule:
EMI12.2
dans laquelle R1,R2, R3, R4, R5, [A] et 11 ont les mêmes significations quo celles indiquées ci-dessus;
et éventuellement, lorsque R5 du dérivé d'acido 1-acyl-3-indolyl-aliphati-
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que obtenu de formule (I) est un groupe alcoyle, hydrolyser le dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique obtenu de formule (I), dans laquelle R5 représente un groupe alcoyle, pour
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donner le dérivé d'acide 1"acyl-3-indolyl-aliphatique de for- mule (I), dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, puis faire éventuellement réagir le dérivé d'acide 1-acyl-3indolyl-aliphatique obtenu de formule (I), dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, avec un métal du groupe I, II ou III du Tableau Périodique de Mendeleev, un sel ou un hydroxyde de ce métal, ou encore avec une amine organique dans un solvant,
pour obtenir le sol ou le composé moléculaire du
EMI13.2
dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène.
Do plus, la présente invention prévoit do nouveaux sels ou de nouvoaux composés moléculaires de dérivés d'acides 1-
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acyl-3-indolyl-aliphatiçues répondant à la formule:
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dans laquelle [A], R1,R2,R3 et R ont les marnes significations que celles indiquées ci-dessus, avec un métal du groupe I, II ou III du Tabloau Périodique de Mendeleev ou une amine organique.
De plus, la présente invention prévoit un procédé de préparation de sels ou de composés moléculaires de dérivée d'aci-
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des 1-acYl-3-indolyl-aliphatiques répondant à la formulet
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dans laquelle n, R1, R2, R3, R4 et [A] ont les mêmes significations que celles définies dans la formule (I) ci-dessus, ce procédé consistant à dissoudre environ 1 mole du dérivé d'acide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique répondant à la formule (V) dans un solvant organique, par exemple l'acétone ou le méthanol, puis faire réagir, on présence d'une petite quantité d'eau, le mélange obtenu avec environ 0,5 mole de carbonato ou environ 1 mole de bicarbonate de sodium ou de potassium, ' ou encore environ 1 noie d'une amine organique, par exemple l'éthanolamine, la triéthanolamine,
le diéthylamino-éthanol, ,l'éthylène-diamine, l'histidine, l'arginino, la lysine, l'ornithino, la citrulline, la gluoosamine, l'aminopyrine, la chlorphéniramine, l'ergotamine, l'urotropine, la thiamine ou la pyridoxamine.
On peut obtenir le composé de formule (II) en faisant réagir le composé de formule (III) avec le composé de formule (IV). On peut effectuer cette réaction d'acylation en ajoutant un composé do formule (IV) au composé do formule (III) dans un solvant basique tel que la pyridino, la triéthylamine ou un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, etc., en présence d'un agent basique, par exemple une amine tertiaire telle
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que la pyridine ou la triéthylamine, à la température ambiante ou aveu refroidissement.
Ensuite, on peut achever la réaction on laissant reposer ou en chauffant éventuellement* Lorsque la réaction est achevée, le produit recherché peut être isolé en séparant le solvant par distillation ou en ajoutant un solvant qui ne dissout pasou dissout légèrement le composé rocherché. Le produit recherché ainsi obtenu a une pureté suffisante pour être employé comme produit intermédiaire pour les étapes suivantes, mais il peut être purifié davantage par recristallisation ou chromatographie en colonne.
Comme agent d'acylation do formule (IV), un chlorure d'acide est de loin préféré du point do vue commercial.
Parmi les composés préparés par la présente invention, il y a, par exemple, les composés suivants:
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la N 1-p-chlorobonzoyl-N'-(p-m6thoxyphényl)-hydrazone de lévulinate de méthyle la N 1-nicotinoyl-N I- (p.-méthoxyphényl)-hydrazone de lévulinate de méthyle la N1-isonicotinoyl-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de 16vau- linate de méthyle la N1-nicotinoyl-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de lévulinate 1 d'éthyle
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la N"-isonicotinoyl-N"-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de'lévu.
linate d'éthyle la Nl-nicotinOY1-Nl¯(p-mthoXYPhényl)-hydrazone de l'acide lévulinique la N1-nicotinoy7.-N1-(p-méthoxyphénylj-,ydraZOne de lévulinate de t-butyle la N-nicotinoyl-Îll-<p-nétSoxyphény1>-hydrazone de lévulinate de benzyle
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la Nl.n1cotinoyl-Nl¯(p-méthylthiophényl)-hydrazone de lêvu-
EMI16.2
linate de méthyle
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la Nl.n1ootino1l-Nl¯(p-éthylthioPhényl)-hydrazone de lévuli-
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nate de méthyle
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la N 1-nicotinoyl-Nl-P-tolylhydrazone de lévulinate de méthyle la Ni-nicotinoyl-N'-(p-éthylphényl)-bvdrazone de lévulinato
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de méthyle
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la Nl-nicotinoy.-phénylhydrazonv de lévulinate de méthyle la N 1-nicotinoyl-N'-(p-chlorophényl)-hydrazone de lévulinate
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de méthyle
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la N 1-nicotinoyl-N1-(p-bromophényl)
-hydrazone de lévulinate
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do méthylo
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la N1-phénylacétyl-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de lévulinate
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do méthyle
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la.N 1-cinnamoyl-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazone d' -m6thyl-
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lévulinate de méthyle
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la N 1-cinnamoyl-N'-(p-mothoxyphonyl)-hydrazone de l'acide
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lévulinique
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la N 1-cinnamiDyl-N'-(p-mothoxyphortyl)-hydrazone de lévulinate
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de méthylo
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la N1-cinnamoyl-h''-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de lévulinate
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d'éthyle
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la N 1-cinnamoyl-N 1-(p-chlorophényl)-hydrazone de lévulinate
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de méthyle
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la Nl-(P-mèthoxycinnamoyl)-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazone
EMI16.24
de lévulinate de méthyle
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la N 1-cinnamoyl-N'-(p-mèthoxyphényi)
-hydrazone de lévulinate
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de t-butyle
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la N1-cina.amoyl-Nl-(p-méthoxyphényl)-hdrazona de lévulinate
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de benzyle
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la Nl¯(-mthylcinnamOY1)-Nl¯(p-méthoxyphênyl)-hydrazone
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de lévulinate de méthyle
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la Nl-(p-nitrocï=amoyl)-Iql-(p-méthoxyphênyl)-hydrazone de
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lévulinate de méthyle
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la N1-cinnamoyl-ph6nylldrazono de lévulinate de méthyle la N1-cinnrmoylN1-(p-éhoxyphényl)-hydrazonv do lévulinate
EMI17.6
de méthyle
EMI17.7
la Ni-cinnamoyl-N'-(p-m6thylthiophényl)-hydrazone de lévuli-
EMI17.8
nate de méthyle
EMI17.9
la N1-(p-brozocinnamoyl)-N -(p-méthophényl)-hydrazone de
EMI17.10
lévulinate de méthylo
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la N1-(p-chlorophnylacétyl)-N1-(p-mthoxyphânyl)
-hydrazono
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de lévulinate de méthyle
EMI17.13
la Nl-(41-phényl-31-buténoyl)-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazone
EMI17.14
de lévulinate de méthyle
EMI17.15
la N1-, -(0-naphtyl)-aarylovl"%-N1-(p-méthoxyphényl)-hydra-
EMI17.16
zone de lévulinate de méthyle
EMI17.17
la N-±-( ù-pyriâyl)-acrykoy17-N-(p-méthoxyphényl)-%àra-
EMI17.18
zone de lévulinato de méthyle
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la Nl¯-P-C21-QUin01Yl-aOrylOy!7-Nl¯(p-méthoXYPhényl)-hydra-
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zone de lévulinate de méthyle
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la Nl¯lp-(2'-fUryl)-aCrylOYl7-Nl¯(p-méthoXYPhényl)-hydrazone
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de lévulinate de méthyle
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la Nl¯ -(2'-thiényl)-acryloy!7-Nl¯(p-méthoxyphényl)-hydra-
EMI17.24
zone de lévulinate de méthyle
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la Nl-(31-phénylerotonoyl)-N'-(p-méthoxyphényl)
-hydrazone de
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lévulinate de méthyle
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la Ni-(2'-phénylbutyroyl)-N 1-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de
EMI17.28
lévulinate de méthyle
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la Nl-(p-méthoxyphénylacétyl)-Nl-(p-méthoxyphênyl)-hydrazone
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de lévulinate de méthyle
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la N--(3' ,4'-diméthoxyphénylacétyl)-N-(p-méthoxyphényl)hydrazone de lévulinate de méthyle la N1-(tolylacétyl)-N1-(p-méthoxyphén,yl)-hydrazone de lévulinate de méthyle la N1-(o-naphtylacétyl)-N1-(p-néthoxyphényl)-hydrazono de lévulinate de méthyle la Nl¯(2'-furylacétyl)-Nl¯(p-méthoxyphényl)-hydrazone de lévulinate de méthyle la N1-(2'..thiénylacétylj-Nl-(p-méthoxphényl)-hydrazone de lévulinate de méthyle la Nl-ci=amoyl-Nl-o-tolyl-hydrazone de lévulinate de méthyle
Ces composés ne sont pas très stables,
de sorte qu'il est préférable de ne pas les laisser reposer pondant une longue période.
Ensuite, on traite les produits réactionnels de formule (II) en présence ou en absence d'un catalyseur approprié pour
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obtenir les dérivés d'acidos 1-acyl-3-indolyl-aliphatiques de formule (I). De préférence, la réaction peut se dérouler en présence d'un catalyseur acide approprié tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le chlorure de zinc, le chlorure cuprique, le fluorure de bore ou l'acide polyphosphorique, une résine échangeuse d'ions ou une poudre de métal lourd, mais il n'est pas toujours nécessaire d'employer le catalyseur. La température de la réaction se situe dans l'intervalle de 40 à 200 C, de préférence de 60 à 120 C. Comme solvant réactionnel, on peut employer un solvant organique habituel, par exemple 1' éthanol ou l'acide acétique.
Lorsque la réaction est terminée, on peut achever l'isolation du produit recherché en séparant le solvant par distillation ou en précipitant le produit recherché sous forme d'un solide cristallin par addition d'eau ou d'éther de pétrole.
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Si le dérivé d'aoide 1-acyl-3-indolyl-aliphatique de formule (I)est un ester, il peut être hydrolysé sous des conditions légèrement alcalines ou légèrement acides pour donner l'acide libre correspondant, bien qu'il soit difficile d'isoler l'acide libre pur avec un bon rendement, par suite de l'instabilité du groupe 1-acyl. Si R5 dans la formule (I) est un groupe tert-butyl, le groupe est enlevé par traitement avec un acide arylsulfonique, tel que l'acide p-toluène-sultonique, pour produire un acide libre.
Si l'on fait fondre uniquement un ester tert-butylique par chauffage, il est dégradé pour former un dérivé d'acide 3-indolyl-aliphatique libre. Comme on l'a mentionné ci-dessus, le nouveau procédé.de la présente invention donne le produit visé avec un bon rendement, et constitue un excellent procédé industriel pour la préparation de l'acide 1-acyl-3-indolyl- aliphatique de formule (I)
Suivant le procédé de la présente invention, on peut aisément obtenir des dérivés d'acides 1-acyl-3-indolyl-alipha- tiques comportant, par oxemple, les substituants suivants:
R1 : méthoxy, éthoxy, propoxy, méthyle, éthyle, propyle, chloro, bromo, méthylthio, éthylthio, hydrogène R : phényle, p-chlorophényle, p-méthylphényle, p-méthoxyphényle, p-méthylthiophényle, p-bromo- phényle, m-chlorophényle, p-éthylphényle, p-éthoxy- phényle, 4-pyridyle, 5-chloro-2-thiényle, 3-pyridyle,
2-furyle, 2-thiényle
R3 et R4 :hydrogène, méthyle, éthyle R5 : :
méthyle, éthyle, t-butyle, hydrogène, potassium, magnésium, calcium, aluminium ou
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Parmi le composa ainsi obtenus, il y a, par exemple,
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les composés suivants!
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le 1-phénylacétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de méthy le l-cinnamoyl-2-mêthyl-5-méthoxyindole--indolylacétate de
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méthyle -:
EMI20.5
le 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétato de méthyle le 1-cinnanoyl-2-néthyl-5-àéthoxy-3-indolylacétate d'éthyle le 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolyl-aoétate de t-
EMI20.6
butyle
EMI20.7
le 1-(p-néthoxyoinnanoyl)-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(p-néthoxyoinnamoyl)-2-méthyl-5-nébhoxy-3-indolylacétate
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d'éthyle
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le 1-(p-môthoxycinnanoyl)-2-néthyl-5-néthoxy-3-inàolylacétate
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de t-bùtyle
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le 1-oinnamoyl-2-nétbyl-5..chioro-3-indolylacétate de aéthyle le 1-( -néthylcinnanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(p-nitrocinnamoyl)
-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolylacébate
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de méthyle
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le 1-cinnamoyl-2-nôthyl-3-indolylacétate de méthyle le i-cinnamoyl-2-méthyl-5-éthozy-3-indolylaoétate de méthyle le 1-cinnamoyl-2-mét3yl-5-thoxy-3-:ndo291acétate d'éthyle ,
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le 1-cinnanoyl-2-méthyl-5-méthylthio-3-indolylacétate de 1
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méthyle
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le 1-(p -benzylcinnamoyl)-2-méthyl-5-méthow-3-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(p-bromoeinnamoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-5-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(p-chlorocinnamoyl)-2-néthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(4'-phényl-µ'-bu%énoyl)-2-métbyl-5-néthoxy-3-indolylaoé-
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tate de méthyle
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le 1-C -(<?( -naphtyl)
-acryloy-2-mbthyl-5-mbthoxy-3-lndolyl-
EMI21.4
acétate de méthyle
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le 1-(fi -(o-p9ridyl)-acryloy-2-méthyl-5-mthoy-3-.ndoiy.'
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acétate de méthyle
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la 1--(2-quinolyl)-acryloy>-2-méthy.-5-métho--indol;.
EMI21.8
acétate de méthyle
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le 1--(2'-furyl)-tlOryloy!7-2-méth;
yl-'-méthoXY-3-ind01Yl-
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acétate do méthyle
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le 1-..(2'-thiényl)-aoryloy-2-mbthyl-5-métho-3-indoly,-
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acétate de méthyle
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le 1-(3'-phénylcrotonoyl)-2-néthyl-5-nÔthoxy-3-indolylacétate
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de méthyle
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le 1-(2'-phénylbutyroyl)-2-mbthyl-5-mbthoy-3-indohylacétate
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de méthyle
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le 1-(p-néthoxyphénylacétyl)-2-nétbyl-5-néthoxy-3-indolyl-
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acétate do méthylo
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le 1-(3',4'-dinéthoxyphénylacétyl)-2-néthyl-5-néthoxy-3indolylac6tate de méthyle le 1-(p-tolylacétyl)-2-néthyl-5-n6thoXy-3-indoljlacétate de
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méthyle
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10 1-(-naphtylaoétyl)-2-méthyl-5-méthoxy-'-1ndolylacétate
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de méthyle
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le 1-(2'-furylacétyl)
-2-néthyl-5-nét%oxy-3-indolylacétate de
EMI21.24
méthyle
EMI21.25
le 1-(2'-thiénylacétyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
EMI21.26
de méthyle
EMI21.27
le 1-cinnamoyl-2-m6thyl-7-m6thyl-3-indolylacétate de méthyle le 1-benzoyl-2-mèthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate d'éthyle
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le l-p-chloro'benzoyl-2-méthyl-5-Biéthoxy-3-indolylacétate de
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méthyle
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le l-benzoyl-2,
5-diméthyl-3-indolylacétate de méthyle l'acide 1-p-néthylbonzoyl-2-méthyl-5-nôthoxy-3-inéolylacétiquo l'acide 1-p-méthoxybenzoyl-2-néthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti-
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que
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l'acide 0(-LT-p-chlorobonzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl7-
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propionique
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1 acide 1-p-chlorobonzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylac4tiquo l'acide 1-benzoyl-2-méthyl-5-chloro-3-indolylacétique 1'acide 1-nicotinoyl-2-nétliyl-5-némioxy-3-indolyl-acétique l'acide i-isonieotinayl-2-méthy7.-5-m.éthor.y-3-,ndolylacét.quc 1 ' acide - 2'-thénoyl-2-méthy,-5-mthoxy-5-indo3.y buty-
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tique
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l'acide 1-2'-futoyl-2,5-dimébhyl-3-indolyIncétiquo le 1--aaphthoyi-2-mdthyl..5-mthoxy.5...ndolylacttts de
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méthyle
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l'acide 1-p-ohlarotonoy3.-R,,S-diathyl.
5-indo.ylact,qus l'acide .-p-bxomobonzoy.-..mthyl-5-méthuxy-3-indo3ylaati,us le 1-benzoyl-2-Néthyl-5-néthoxy-µ-indolylacétato de benzyle l'acide o -tl-p-mthyZth3.obcnzoyl--méthyl.-5-mthox-5-
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indolyl)-propionique
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le 1-p-chlorobenzoyl-2-néthyl-5-fluoro-3-indolylacétate de
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t-butyle De plus, on transforme éventuellement, en un sel ou un
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composé moléculaire, les dérivés d'acides 1-rcyl-3-indoxy2-. aliphatiques dans lesquels le radical R5 de la formule (1)
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représente un atone d'hydrogène.
En d'autres termes, on fait réagir un dérivé d'acide
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1-acyl-3-indolyl-acgtique dans lequel le radical R5 de la
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formule (I) est un atome d'hydrogène, avec un métal du groupe
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I, II ou III du tableau périodique de Mendeleev, un sel ou un hydroxyde de ce deraier ou une amine organique dans un solvant approprié, pour former un sel ou un composé moléculaire du dérivé d'acide indolyl-aliphatique libre de formule (I).
Dans le procédé de préparation du sel, comme solvant, on peut employer un solvant organique habituel tel quo le métha- nol, l'éthanol ou l'acétone. Il est préférable d'effectués la réaction à un pH d'environ 7,0. En effet, on a observé que le groupe acyle du dérivé de 1-acyl-indole pouvait être très aisément hydrolysé à des pH inférieurs à 1 ou supérieurs à 9.
A titre de variante, la formation de sels suivant la présente invention est effectuée en dissolvant environ 1 mole de ces dérivés d'acides indolyl-aliphatiques dans un solvant organique, de préférence dans do l'acétone ou du méthanol et en faisant réagir, en présence d'une petite quantité d'eau, avec environ 0,5 molo de carbonate ou environ 1 molo de bicar- bonate d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, ou encore environ 1 mole d'une amine organique telle que l'éthanolamine, le diéthylamino-éthanol, la triéthanolamine, la diéthanolamine, 'l'éthylèno-diamine, l'histidine, l'arginine, la lysine, l'ornithino, la oitrulline, la glucosamine, l'amine- pyrina, la chlorphéniramine, l'ergotamine,
l'urotropine, la thiamine ou la pyridoxamine. La quantité d'eau est de 1 - 20% en volume du solvant organique.
Après la formation de sels, on sépare les sels désirée du mélange réactionnel par un procédé classique tel que la distillation du solvant.
Ce procédé de traitement direct avec un carbonate, un bicarbonate ou une amine organiquo dans un solvant organique donne non seulement des rendenents supérieurs comparativement au procédé connu, mais il ne nécessite pas non plus des con-
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ditions strictes de température, ni un appareil réactionnel compliqué dans un courant d'azote, fournissant ainsi le pro- cède le plus favorable pour une fabrication industrielle.
De plus, on peut également obtenir des sels de métaux alcalino-terreux et des sels d'aluminium du dérivé d'acide
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1-acyl-3-inàolyl-aliphatique en faisant réagir des sels solu- blés de métaux alcalino-terreux et un sel soluble d'aluminium avec une solution aqueuse de sels solubles des dérivés d'acides
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l-acyl-3-indolyl-aliphatiques obtenus conformément au procédé de la présente invention.
Parmi les métaux du groupe I du tableau périodique, les sels ou les hydroxydes de ces derniers, il y a, par exemple, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate do potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. Lorsque la réaction est effectuée dans un solvant organique, on peut employer du sodium ou du potassium métallique, mais il est préférable de les employer sous forme d'un alcoolate de sodium ou d'un alcoo- late de potassium.
Parmi les métaux du groupe.11 du tableau périodique, les sels et les hydroxydes de ces derniers, il y a, par exemple, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, le méthylate de magnésium, le méthylate de calcium, le chlorure de magnésium et le chlorure de calcium. Il est toutefois avantageux d'employer du chlorura de magnésium ou du chlorure de calcium .en présence d'une substance basique telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.
Parmi les sels et les hydroxydes des métaux du groupe III du tableau périodique, il y a, par exemple, l'hydroxyde d'alu- minium, le sulfate d'aluminium et le chlorure d' aluminium. Il
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est toutefois préférable d'employer du sulfate d'aluminium; ou du chlorure d'aluminium en présence d'une substance basique telle qu'un hydroxydo alcalin, un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin.
Parmi les amines organiques, il y a, par exemple, les amines alcoylées inférieures telles que la n-butylamine ou l'éthylène-diamine, une alcanolamine inférieure telle que
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l'éthanolair.ino, un diulocylanino-alcanol tel que le dimthylemino-dthanol, la norpholine, la choline, la glucos#mine, la mtr.yl-cyc2ohexy7.amine, la triéthylamine; l'aniline, la 2*3- xylidine ou la pipéridine.
Paroi les sels ou les composés moléculaires ainsi obtenus, il y a, par exemple, les suivants:
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lo 1-isonicotinoyl--réthyl-5-mthoxy-3-indolylxctat de sodium le 1-isonicot3,noyl-2-thyl-$-xêthoxy-3-ïndo.y3aotate de potassium le 1-niootinoà>1..3-inàolylacétatu do sodium le 1-nicotinoyi-2-màbhyi-5-néthoXy-3-indolylacétate de sodium le 1-nicotinoyi-2-néthyl-5-méthoxy,-µ-inàolylaoétate de potassium le l-nicotinoyl-2-méth1-5-méthoxy-'-indolylaoétate de oalcium le 1-nicotinoyl-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolylaoétate d'aluminium le sel de n-butyl ammonium de l'acide 1-nico%inoyl-2-n±thyl- 5-né%hoxy-µ-indolylaoétique le sel d'éthanol-amnonium de l'acide l-nicotinoyle2-méthyl- 5 Qéthoxy-3-indolylao4tiquo le sel de N,N-diméthyléthanol-amranium de l'acide 1-n,
iaatinoy 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique
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2.* ad d 'Toli'm d<3 cl lHfnlotillt.yl-.2"!46tllJ:$5AD.ç; thoxy-3-àsào >.à. 1. ;. ># ±rigs.± la s;> ?. 4 E, e h m i 1:# .#==m - = 1# ' ,ad o I-niectisoyI-S.yl-..sts- 'f t ' ' - ' -' :" 31 ?1 :'E' zli;.i=.i;.v.F,-=#.:i E.> i." %cis.e liotir.c.yl-Ëhylr.é:t] :-t.:x..- .=7 = .1 "'.*'ls.&â*3. 'ue '.? = à ¯ z¯ ) = , t':l-::.:{,:'::"ci::!lMJ!1..CDL:i à ;> " é w r fl .' - .r.!?''"- 'TC3'-it. h? 1= F-n±+hzr Nz:"*)=:ir.ù#>ljil +.à é.biq%at '] ,=Q ,J j ,, ¯ ,; q ,; , ,; = = . G < ' x ..
X % , 1 b 4 *% , &-1 ,- -.fi ± z é à-*> -z-e j." , =- - m--. ii..dlps'.'.'''<.-',is le Si t-i= '-rith.ySs.muB de lucide l-nieotiE..-2-nêtyl- 5-sthy--.idc.lyl3.aé-cique ?:* sel is à , 3=#' 1.àW n5, %m =i-e l'acide l-niootinGyl-2Ei'S-shyl<-5-aêthoxy --iclyl.s.eétiqua 19 ael ±:i->é #1:1,5.>i* :a #à a l'acide 1 -n' c O Zà.nCJ1-*--ìthj?1 = 5
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,. t .
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de potassium
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1 âi.y.i ;..j ' Ds'ß.R.-méthyl-5- s ,-inà lyJé 'aJ.;te de potassium le 1-ct-nnanoyl-2-nnéthyl-5-z6thoxy-3-inàol>.lacétat# de a.9. le .l-cinnaIloyl-2-méthyl-5-mêthoxy-3-indolylacÔtll't,; de potas-
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sium
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le 1-cinnamoyl-2-nétbyl-5-néthoxy-3-indolylaaétaie de Bagne-. si 1.1m le 1-cinnemoyl-2-nétbyl-5-néthoxy-3-indolylaaétabo de calcium
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le soi de :rj.W)'b\1tyl::-:'d:;';: -:.:-, 1.. P ...:-¯..z...::?j,"-- ..v':C>:--=-::--=--0-:'¯ -- 3-indolylac ét <t i ::;...:;1 .1'0t.:tfJJ1"';-:l:l':{:.!,;J.:;";:' !';::. .<;:',,:; - '--:':'''''''' ¯ 2 = .. i -1'= i3 ' s"y.:.e'.aâ'.',J le sel de ::n-d.i::l<,<jh71:)}".::l,,:.¯- ;'':'''J'' >; , .¯¯.. ¯¯ ¯., ¯¯¯-¯¯ 2-Nëthyl--êthoiK-i :6'''::.. 0# -, lo sel ds Sl1.1.'o8at1iTn1.:'.'; Fix. l= a,.E= ' -.
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D,i:,±,', 1""i2<;';.rc7l":::, = ¯; -:ù:#=- =- 1==,, 1. =' <mëthcxy-3-iRdolylaoëtique le sel de pipéridiniun de 1 ' :.1..;';"':.l l r '.-rs-j3'j., méthoxy-3-indolylacétique 'le sel de pLpéraàin<.oeiml de l j.ci:? ""(1=1:tli1a--=:',;16;±''''-T,.:>:J3l7=
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fl i 1"? ±> acétique l zw ( -., :-'Yzc r.,:¯#; ..= , ...: , 4. ¯ > . --- - ".."'<":'r, ncêtato de as-lcium 1 z 'wvsi'.t7tf..'S9.w-w"ß; a=-¯-..s.. ''. ¯ .t - .c .... ". '., - A*\ a7" #. .-. sodium le l-(2-tMényl3tyl.)-2-.t.yl''-:.:; "é'/J ' > ' , ..- . .µ., - = 9'fi de sodiur.:. le 1:ph6nyl:t:St:ll2nÓ-t:iy:t3:1 ':'2f.} d': = 1 1" 1. 1 ¯7' 1 :- : ]# -.. :- ..
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Les sels de sodium on 3.3 :;!ta±5iTh d'jg ,bzz '-'73 ù" 3gi,J zD izdtzyi ¯w3.:.s obtenus par 5 .-,= n ¯: .; '.':.::: ' =-+ i;:::':; Í3:J;:-;iinvention, ont une solubilité iaxs 1.' ,!!.\i. ":ii!:":"";; ,'JiJ1.:L'3 :2.:i;''G=
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font de préparer une injection solide avec un médicament in- jectable tel que la mannitol, le glucose, le chlorure de so- dium, la glycine, le glutamate de sodium, l'aminopyrine, la caféine et le salicylate de sodium. Lorsqu'ils sont adminis- trés par voie orale sous forme d'une capsule, la vitesse d'ab-j sorption est très élevée et la concentration maximum dans le i sang peut être atteinte en 30 minutes environ.
Do plus, ils ; peuvent être pressés directement en comprimés et, en outre, on peut employer conjointement un excipient tel que l'alumina- te-silicate de magnésium ayant une activité antacide.
Les sels solubles des dérives d'acides indolyl-aliphati- ques suivant la présente invention sont très solubles dans les graisses, le coefficient de partage entre le chloroforme et l'eau étant de 25 à un pH de 7, de sorte qu'ils sont très utiles comme onguents et comme suppositoires.
Les composés moléculaires de dérivés d'acides indolyl- aliphatiques de la présente invention avec l'arginine ne su- bissent guère de changement de couleur sous l'action des rayons ultraviolets comparativement à d'autres dérivés d'aci- des indolylaliphatiques, ce qui lour offre un large champ d'application dans le domaine pharmaceutique.
Par l'application des sels des dérivés d'acides indolyl- aliphatiques tels que les sels d'aluminium ou de calcium, qui sont moins solubles que le sel de sodium ou de potassium, on peut réduire les effets secondaires tels que les troubles gastro-intestinaux. Les composés moléculaires des dérivés d'acides indolyl-aliphatiques avec un composé exerçant des activités anti-pyrétiques et analgésiques, et une substance combinant l'acide urique, par exemple l'aminopyrine ou l'uro- tropine, augmentent les activités pharmacologiques avec moins
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d'effets secondaires. clust pourquoi ils sont pharmacelogiquo- ment très utiles.
Dans les dessins annexée, les figures 1, 2, 3, 4, 5 et 6 montrent individuellement des spectres d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) pour les sels de sodiun, de potassium, de magnésium,de calcium, de strontium et d'aluminium de l'acide
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N-(p-ahlorobanxoyâ)--aéthyl-5 méthaxy5-indoly.-doétiquo ob- tenus conteraient à la présente invention, tandis que les figures 7, 8 et 9 montrent ceux d'arginine, d'aminopyrine et
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d'urotripine/oonposé moléculaire pour l'acide N-(p-etlorobenzoyl)-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolyl-acôtique obtenu confor- mément à la présente invention.
La figure 10 montre le spoctre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) d'anino-
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py1ini/conposé moléculaire de l'acide N-(nicotinoyi>-2-môthyl- 5-méthoxy-3-indolyl-acétiquo obtonu conforabzaent à la présente invention. La figure 11 montre 10 spectre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) d a:ninopyr.n6/composb moléculaire d'acide N-cirmanoyl-2--iabthyl-5-ratthoxy-3-.ndol,yl-aliphati,ue obtenu conf ornaient à la présente invention.
Les figures 12 14 et 16 montrent le spectre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) des sels de sodium, de calcium et d'aluminiun
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de l'acide N-nicotinoyl-2-méthyl..5-xéthoxy.-3-indolyl-acét.gua et les figures 13, 15 et 17 montrent les spectres d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) des sels de sodium, de cal-
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ciun et d'alumin1UQ de l'acide N-cinnmioyl-2-néthyl-5-méthoxy- 3-indolyl-ae6tique obtenu suivant la présente invention.
Les exemples suivants sont donnes afin d'illustrer l'invention, mais ils ne la limitent nullement.
Exemple 1
Pendant 15 minutes, à une tonpérature de 0 à 5 C, tout
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en agitant soue un courant d'azote, on a ajouté goutte à goutte 7,1 g de chlorure de benzoyle à une solution de 13,2 g de p-méthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate d'éthyle et de 4,0 g de pyridine dans 200 ml d'éther. Ensuite, on a poursuivi l'agitation pendant deux heures supplémentaires avec refroidis- sement, puis on a chauffé le mélange ot on l'a porté à reflux pendant une heure,.
Après refroidissement, on a éliminé un pré- cipité par filtration et l'on a concentré le filtrat en un résidu que l'on soumis à une chromatographie sur du gel de silice et à une élution avec de l'acétate d'éthyle. On a éva- poré l'acétate d'éthyle sous pression réduite, pour obtenir la N1-benzoyl-p-méthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate d'éthy- le sous forme d'une substance huileuse jaune.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges 0 paraffine (ce').. max
1730, 1650 Analyse élémentaire: N calculé 7,60%; trouvé 7,38%.
Exemple2
A un mélange de 11,2 g de p-méthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate do méthyle, de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml de pyridine, on a ajouté gou@te à goutte une solution de 7 g de chlorure de nicotinoyle dits 10 ml de tétrahydrofuranne à 15 C. On a poursuivi l'agitation pendant 3 heures supplémen- taires à 25 C. On a filtré le mélange réactionnel et l'on a concentré la filtrat sous pression réduite, pour obtenir 15,7 g de N1-nicotinoyl-p-méthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate de méthyle sous forme d'une substance huileuse.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges # paraffine (cm-1). max
1725, 1645, 1600
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Suivant le procédé décrit ci-dessus, on a obtenu les com-
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posée suivants: la Nl-nicotino11-p-éthoxy-phén:l-dralone de lévulinate de méthyle et la Nl-ieonicotinoyl-p-méthoX1-phényl- hydrazone de lévulinate de méthyle. Exemple 3
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A un mélange de 11,2 g do 9-néthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate de méthyle, de 4,3 g de pyridine et de 60 ml de tétrahydrofuranno, on a ajouté une solution de 9 8 de chlorure do cinnamoyle dans 10 ol de tétrahydrofuranne à 3.4! C. On a poursuivi l'agitation pendant 12 heures supplémentaires à 10 C.
Après avoir filtré le nélange réactionnel, on a concentré le
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filtrat sous pression réduite, pour obtenir de la N'-c.nn,amt1- p-méthoxy-phényl-hydrazone de lévulinato de néthyle sous forme d'une substance huileuse.
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Spectre d'absorption dos rayons,întrarouges 9 paraffine c-1 max
1735, 1655, 1620 Conformément au procédé décrit ci-dessus, on a préparé
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les composés suivants:
la Ni-cinnamoyl-p-éthoxy-phényl-b7drazone de lévulinato de méthylo et la Ni-oïnnamoyl-p-méthoxy- phényl-hydrazono de lévulinate d'éthyle. Exemple 4
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A une solution de 14,6 g do p-néthoxy-phényl-hydraione de lévulinate de t-butyle et de 4,0 g de pyridine dans 200 ml de dioxanne, on a ajouté goutte à goutte 8,8 g de chlorure de p-
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Ci,prObD'IàzO;l9 avec refroidissement dans un courant d'azote.
Après avoir agité à la température ambiante pondant 2 heures, on y a ajouté 5 g. d'acide chlorhydrique concontré et on a chauffé le mélange à 75 - 80 c pendant 2 heures, ;.près re- froidissement, on a distillé le solvant, pour obtenir un résidu auquel on a ajouté 50 ml d'eau froide et, par filtration, on a recueilli le précipité formé, puis on l'a lavé avec de
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l'eau. Par recristp-llisation dans de 1- éth$.tlol, on a obtenu des cristaux blancs.de l-p-chlorobenzoyl-2-nethyl-5-Eéthoxy'- -ïndoly3.-actate do t-butyle d'un point de fusion de 103 - 104 C.
Tout en agitant sous une atmosphère d'azote pendant environ 2 heures, on a chauffé, à 200-215 C, un mélange de 1,8 g de l'ester et de 0,2 g do plaque céramique en poudre.
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Après refroidissementt on a dissous le produit dans du benzène et on l'a extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodiu, On a acidifié faiblenont la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. On a recristallisé le produit brut dans de l'acétone aqueuse. Point de fusion: 152 - 155*0.
Exemple
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A une solution de 12,5 g de p-tléthoxy-phényl-hydrazone de lévulinate de méthyle dans 200 ml de dioxanno, on a ajouté
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goutte à goutte 8,8 g de chlorure do -ch.flrcbeury3o en dessous de 5*0. On a chauffé le mélango à 80 - 85 C pendant 2 heures. Après refroidissenont, on a distillé la dioxanne sous pression réduite, pour obtenir un résidu huileux quo l'on a laissé reposer pendant une nuit dans un réfrigéra.tour et que l'on a solidifié. Par filtration, on a recueilli la substance
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solide brute et on l'a laves avec da l'oau. Par rcr1stal1isation dans du méthanol aqueux, on a obtenu du 1-p-nblorbenooyl- 2-méthylooos-méthoXy-3-indolyl-acét to de métnyle dun point de fusion de 89 - 90 C.
Exemple 6
Conformément au procédé décrit à l'exemple 4, on a prépa-
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ré du 1-bencyl-2, -dtsy.--.ndoly3--acétata de méthyle.
Point de fusion: 165 - 167 0.
Exemple 7 Conforménent au procédé décrit à l'exemple 5, on a prépa-
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ré de l'acide l-p-néthyl-benzoyl-2-méthyl-5-aéthc'xy-3-indolyl- acétique.
Point de fusion: 155 - 156 c.
Exemple 8
Conformément au procédé décrit à l'exemple 4, on a prépa-
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ré de l'acide l-p-nêthoxy-benzoyl-2-uêthyl-5-néthoxy-3-ind.ol,1.. acétique.
Point de fusion: 160 - 161 C.
Exemple 9
Conformément au procédé décrit à l'exemple 4, on a pré-
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paré de l'acide alpha-(1-p-chlonobonzoyl-2-néthyl-5-néthoxy- 3-îndol7l)-ProPionïque- Point de fusion; 8? - 88 0.
Exemple .0 Conforraément au procédé décrit à 1'oxenpie 4, on a préparé do l'aoide 1-p-chlorobarizoyl-2-mâth,71-5-n6thoxy-3-îndolylacétique. Point de fusion: 160 - 161go.
On a mis 10 g d'aide l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-mét:aoxy-?-indo.y1-a,:Gts.p:e en suspension dans une solution de 2,2 g do bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau et l'on a agité la suspension à la température anbiante pendant 1,5 heure.
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Ensuite, on a chauffé le mélange à 50 - 60 0 jusqulâ ce que pratiquement tous les cristaux soient dissous, On a traité le mélange sur un charbon actif et on l'a filtré alors qu'il était encore chud. On a laissé reposer le filtrat avec refroi- dissonent pour obtenir des cristaux jaune clair de 1-p-chloro-
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bonzoyl-2-méthyl-5-Méthoxy-3-indolyl-ncétate do sodium.
On a dissous ces cristaux dans du chloroforue avec chauffage et l'on a ajouté une petite quantité d'eau au mélange que l'on a laissé reposer dans un réfrigérateur, pour obtenir des aiguil-
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les blanches de 1-p-chlorobinzoyl-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolyl- acétate de sodiun ayant un point de fusion do 235 C (décomposi-
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tion), De la aeae gazière, on il également.préparé du 1-pohlorobensoyl-2-uothyl-5-néthoxy-3-indolyl-acétate d'al1- %duel en traitant du 1-p-ohlorobenzoyl-2-néthyl-5-néthoxy- 3-indo,yâ-acétats de sodium avec du chlorure d'aluninius ou du sulfate d'aluminium dans de l'eau. Exemple 11
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A une solution de 10 g d'acide .-p-ch.obnzar3,
-2méthyl-5-néthoxy-3-indolyl-acétique dans 50 ;Il d'acétone, on a ajouté une solution do 2,4 g de bicarbonate de sodium dans
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5 ml d'eau et l'on a chauffé le aélange.aveo agitation jus- qu'à ce que la formation d'anhydride carbonique gazeux cesse. On a concentré le mélange réactionnel en un résidu que l'on
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a recristallisé dans un mélange d'éthanol.et d'éther, pour obtenir 3.t,1 g de 1-p-chlonobenzoyl-2-néthyi-5-néthoxy-3indo1yl-acétate de sodium jaune clair.
Exemple 12
Conformément au procédé décrit à l'exemple 11, en trai-
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tant 10 g d'acide l-p-ohlorobenzoyl-2-séthyl-5-néthosy-3indoly1-acétique jaune clair avec 2.6 g de bicarbonate de potassium dans de l'acétone, on a obtenu 10,8 g de 3--p-cha.orobenzoyl-2-néthyl-5-môthoXy-3-indolyl-acétate de potassiun ayant un point de fusion de 128 - 131 C. Exemple 13
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A une solution d'acide 1-p-ahlonobenzoyl-2-néthyl-5méthoxy-3-indolyl-acétique dans 50 nl d'acétone, on a ajouté 4,9 g d'arginine et 5 ml d'eau.
Après cette addition, on a distillé l'acétone en un résidu huileux. On a séché le résidu pour obtenir 15 g (rendenent"quantitatif) de 1-p-chloro-
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bezogl-2-r,thyl..5-rathoxy-?-iadc.y,-.ctate d ' arginine jaune.
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Exemple 14
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Confornénent au procédé dêcrît à l'exemple 4, on a préparé de l'acide I-bQnzoyl-2-mêthyl-5-oh!oro-'-1ndolyl-ac6ti- que. Point de fusion: 170 - 171 C.
Exemple 15
Conformément au procédé décrit à l'exemple 4, on a pré-
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paré de l'acide l-benzoyl-2-!néthyl-3-indolyl-acétique<t 9,Tin% de fusion: 167 - 168 C. Exemple 16
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Confornénent au procédé décrit à l'exemple 4, on a pnéparé de l'acide 1-niaot.noyl-2-thwl.5thoxy=-.rdal3.- acétique. Point de fusion.- 194 - 195 C.
En ajoutant 1,6 g de bicarbonate de sodium à une sus-
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pension de 6,5 g d'acide l-nicotinoyl-2-néthyl-5-méthoxy3'- indolyl-acétique dans 50'nl d'eau, on a maintenu le pH du
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mélange à 7<0 - 7,3. On a poursuivi l'agitation pendant une période conplénentairo do Z5 heure. Ensuite, on zut chauffé lentement le mâl:3.r.a-ol jusqu'à ce que pratiquement tous les cristaux soient dissous. On a éliminé les cristaux insolubles par filtration et l'on a concentré le filtrat sous pression réduite, pour obtenirun résidu. On a dissous le résidu dans du chloroforme par chauffage puis on a ajouté une petite quantité d'eau.
Après refroidissement, on a filtré la substance solide jaune formée et on l'a lavée avoc de l'éther, pour
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obtenir du 1-niootinoyl-2-néthyl-5-mlthoxy-5-inàolyl-acétate de sodium.
Exemple 17
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A une solution de 6,5 g d'acide l-nicotinoyl-2-néthyl-5- éthoxy-3-ïrdalyl-aotique dans 170 tal de trahy3csasrv anhydre, on a ajouté 1,8 g de d,thy3.-ano-tha.aol. Après avoir chauffé le mélange pendant environ 1/2 heure, on a éva-
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pord le solvant pour obtenir 6-,-5 g de %TiBùB5X n.1.'U:iBB du sel de diét%lanWQ-é%hBnol àu 1-oicotinoyl-2-métbylJq5Bêho---ia&o33.-'ssétate esrsmt -= poinij; 40a fusion de 1:I!tB -nooc (dens ml n61.fmge de #m:ba et 4'4,êthar 13âtrol*)Spectre d*absomptlon des *ayons I.BfMax#eBs fin9 <cn): 32C0 1670, .990 . 1.e 18 Cont'or#nen't au proctdê d6crit à 'l.tù'1I!:PTW 4, :on 11 :PZÎparé de 1'laelde V-(i'thBByi-3.-5-nêt--imd -but3rique.
Po1.nt; de 1wd.on: 118 - l3D"D* Exell1)1e 1 Confundoen% au proe6m àécw3 t A l"E3Eaa3. -9 xn sSparé de :L'acide l'--#35-iitl-dQl3Q'-M Point; de :tu.sion: 160 - 16YC.
Exonp1e 20 Conf'o:!.'2:.1é n1i au jprosêdé décrît à :I"exem .PU ma a gmêparé de l'acide l-lïMcotioQ.-N--BêSmas acétique. Point de :f'-.lSicn 1fi3 - J.'55....
Bxeople 21 aonfoenénanb eu a'sêdé aêcadtA 4,3 un a Ddparé du 1-p-napht de nétble. Point de Stsioms !24=' - lXt5%heuple 22 conf ornénent au procédé déca% A l.t1e 4, en a MW6paré de 1; acide 1-p-eehlooeoboezayl+2 Udt%If-àd<#1acétique. Bob* de fmaicms 2a1 - 2o9"cexemple 23 Co!nfozEiÉtMm6 au J.!#'OCM' Mcr1.t. à ], fie#en:p1e 4. un a priparé de 1 fi acide l--KPom!be:Mqyl-3-t&yl-5-iMxs aeétiqme. Point de fUsion: 162 - 164cC.,
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Exemple 24
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Confornénent au procédé décrit z, Itexenple 4, es a rl'o> paré du 1-benzojl-2-méthyi-5-néthoxy-3-indolyl-niàtat e benzyle. Point de fusion: 85 - 87 C.
Exemple- 25
Conformément au procéda décrit à l'exemple 4, on a pré-
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paré de l'acide alpha-(1-p-néthyl-thiobenzoyl-2-nétbyl-5- néthoxy-3-indolyl)-propionique. Point de fusion: 172 - 17%'il.
Exemple 26
Conformément au procédé décrit à l'exemple 4, on a pré-
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paré du 1-p-chlorobenzoyl--aétlzyl-5-.uoro--in.do3y.-actate de butyle. Point de fusion: 67 - 69 C. Exemple 27
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A une solution de 7,4 g de 1 enzoyi zthocy-ph. hydrazone de lévulinato d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, on a ajouté 2 g d'acide chlorhydrique concentré, puis on a chauffé le mélange et on l'a porté à reflux pendant 1,5 heure* Après
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refroidissement, on a concentré le mélange en un, résidu <- quel on a ajouté 100 ml d'éther, puis on. a élininé la substance insoluble par filtration. On a évaporé l'éther à peu près à sec, on a filtré les cristaux formés et on les a lavés
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avec une petite quantité d'éther.
Par recristal1isaion dans un mélange d'eau et d'éthanol, on a obtenu des aiguilles blanches de l-benzoyl-2-néthyl-5-métho2y-3-indolyl-acétat8 d'éthyle. Point de fusion: 64 - 65 C.
Conformément au procédé décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants :
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l'acide 1-benzoyl-µ,4-dinéthyl-µ-inàolylacétiqne Point de fusion: 165* - 167 0. l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-néthyl-5-néthoxy-3-indoiyiacétique Point de fusion: 1590 - 160 C.
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1"aeiào 1-1-21-5-me''J:I-
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que
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Point de 1'usion: 160- - 161.-C...
:1. '1 acidlÎli -p-tBI&eBZ!-BSi-5-1&
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que
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Point de fusion.- 155* - J.56<DC,. l acide -benzoyJ.-2-#1;b71-3-:iDdoqJAc!iàque Point de fusion-. 167. - 3.68'C. au ide Point de fusion.- 170 - 171, l t acide -(1-. é,y-.-t -d,l)rr oae Po1.n't de fusion-. 131 - 88 e.. ie -nmy . -5-.ho--nro3ia t de 'be'nzyl-e Point de fusion: 851) - 37"S< le -o...- -aaàh-,-.d .acétate .de Point; de :!usioa: 89. - 9D C. benzoyle le 1-p-loro.onzty -5aét -3-ndo,ct de 1i-le Point de iuBion: i03 - 1±>W Q le - cl 3-?o3-?2pi.cnse de tt-bu.1;,7:l'f! Subatmme 1mi.leuse. l'acîde 1-âal3,5-i,t,31.-.tiq.
P:oi.n1; de .'ir 207 - 2-S.
3. * .acide 3--benzozl-'l-5-atoxy-r-.nt3.3acétique 3n xï 'aa ., - Exërl'J)1e .2B Pendant 2 heures, avee '2'ti#l, en SL ubmamî, à B5- 9Oo0 un mélange de .17,0 g de N"'- nRTM-ai&y&'a.#
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hydrazone de ldvulînuto de néthyle, de 2 g dtacide chloihymni que et de 41 g d'acide acétique. On a ooooentri le zdjange réactionnel sous pression réduite en une substance huileuse que l'on a dissoute dans du benzène puis lavée et séchée. Ensuite, on a soumis la solution à une sur
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du gel de silice, puis à une 6lutîon avec du cN.cro'oT.c pour obtenir ues aiguilles jaunes de l-ciïmsscyl-2-.sëtkyl'- 5-mêthoxy-3-indolyl-acêtate de méthyle d'un point de tasîon de 87 - 87,5*0 (dans du Déthanol)...
Spectre d'absorption des rayons infrarouges l )aX.r1]le (if::J;J.-1)., max
1740, 1665, 1625 Exemple 29
Conformément au procédé décrit à l'exemple 28, on a
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préparé de l'acide l-cinnaQoyl-.2-Bêthyl-5-néthcxy--is.aolyl" acétique. Point de fusion-. ï 164 - 165*C. une su8pannin 4o 1,0 g d'acide l-cinnoyl-2éthyl clans 120 ml d'eau, on a ajouté
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une solution de 116 g de bicarbonate de aodiun dans 0 Ni d'eau en maintenant le pH à 7,0 - 7,5. On a poursuivi llasîtation à la meme tenpérature pendant 1/2 heure s.appl±=-entaire.
Par filtration, on a élîminê uno substance 4.nsoluble et l'on a traité le filtrat sur du carbone actifs puis on l'a concentré pour obtenir un produit brut. Par recristallisation dans de l'eau, on a obtenu des cristaux jaunes de 1-
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cinnamoyl-2-méthyl-5-mêthox,v-3-îndolyl-ac64,-atü de sodium d'un point de fusion de 26700 (déconposition).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges par-affïne ,..,-'1 l5?O,1E201590il560 Exemple 30 A une suspension de 14,7 g d'acide l-cinnasoyl-2-n6tj3yl-
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5-mêthoxy-3-indolyl-acétique dans 70 mi de méthanol absolu, on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,42 g de butoxyde tertiaire de potassium dans 95 ml d'alcool t-butylique en maintenant le pH à 7-8. Après l'addition, on a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant environ 1/2 heure. Un traitement ultérieur effectué par le procédé ci- dessus a donné lieu à la fornation de 13,5 g de cristaux
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jaunes de l-cinnanoyl-2-Béthyl-5-néthoxy-3-indolyl-aoétate de potassiun d'un point de fusion do 260 C (décomposition). Spectre d'absorption des rayons infrarougas: paraxfinom-1)= max
1670, 1610, 1570.
Exemple 31
Conformément au procédé décrit à l'exemple 30, on a pré-
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paré '7,8 g de cristaux jaunes de 1-cinnaixoyl-2-néthyl-5néthoxy'-3-indolyl-aoétato do N,N-dithyltra.no.éthano partir de 7,0 g d'acide l-ci:maraoyl-2-méthyl 5-zdthoxy-j indolyl-aedtiquo et de 1,8 g de N,N-dinéthylanino-éthanol. Point de fusions 103 - 104 C.
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Spectre d'absorption dos rayons infrarouges; t paraffineQm-1) max
3525,3330, 1670, 1615.
Exemple 32
Conformément au procédé décrit à l'exemple 27, on a
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préparé du 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indol3rl-acêtate d'éthyle. Point de fusion: 162 - 163 C.
Exemple 33
Conformément au procédé décrit à l'oxenple 27, on a pré-
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paré du 1-diphényl-acétyl-2-néthyl-5-néthoxy-3-indolyl-acétat# d'éthyle. Point de fusion : 121 - 122 0.
Exemple 34
Conformément au procédé décrit à l'exemple 27, on a
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,préparé du l-cinnanoyl-2,5-diméthyl-3-indolyl-acétate d'éthyle
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Point de fusion! 198 - 200 C.
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. ExeI:l"le 3? A une solution do 10 g d'acide 1-p-chlorobanzoyl-2néthyi-5-néthoxy-µ-indiyi-acétique dans 50 ni d'acétone, on a ajouté une solution de 2,4 g de bicarbonate de sodium dans 5 nl d'eau et l'on a chauffé le mélange sous agitation jusqu'à oe que la formation d'anhydride carbonique gazeux cosse.
Au terne de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel on un résidu que l'on a recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, pour obtenir 10,1 g de cris-
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taux légèriment jaunes de 1-p-ohlorobenzoyl-2-néthyl-5- ' nthoxy-3-indolyl-actate de sodium.
Confornénont'au procédé analogue à celui de 1'exemple 35, on a obtenu des cristaux jaunes de ,cinnaraoy,-2-méthy,- 5-néthoxy-3-indolyl-aoétate do sodium d'un point de fusion de 247 - 252 C (déoonposition) et des cristaux jaune pâle de N-(isoniootin'jyl)"2"méthyl-5-méthoxy-aoétate de sodium d'un point de fusion de 72 - 75 C.
Exemple 36
Dans 50 ml d'acétone, on a dissous 10 g (0,028 mole)
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d'acide 1-(p-chlrobenzoyl)-2-néthyl-5-néthoxy-3-indolyl- acétique et l'on a ajouté 2,8 g (0,028 noie) de bicarbonate de potassiun, ainsi que 5 ml d'eau. On a traité le mélange par un procédé analogue à celui de l'exemple 1, pour obtenir
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10,8 g de cristaux jaune pale de 1-(p-chlotobenzoyl)-2-néthyl..
5-néùhoxy-5-indolylàac4tate de potassium d'un point de fu- sion de 128 - 131 C. Rendements 97 Exemple37
Dans 100 ml d'eau, on a dissous 10 g do l-(p-ohloro-
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benzoyl)-?-n4thyl-5-néthoxy-5-indolyl-ac4tate de sodium.
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On y a ajouté une solution aqueuse de chlorure de magnésium jusqu'à ce qu'on n'observe plus le dépôt de cristaux. Par filtration, on a recueilli les cristaux déposés, on les a lavés avec de l'eau et de l'éthanol, puis on les a séchés, pour obtenir des cristaux blancs de N-(p-chlorobonzoyl)-2-
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méthyl-3-mdthoxy-3-indolyl-acétate de magnésium.
Conformément à un procédé analogue à celui décrit cidessus, on a obtenu le sel do calcium (cristaux jaune pâle) et le sel de strontium (cristaux jaunes) de l'acide 1-(p-
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chlorobenzoyl)-2-aéthyl'-5-néthoxy-3-indolyl-acétique, le 1- (niootinoyl)-2-néthyl-5-n4thoxy-3-indolyl-acétate de calcium Lëristaux jaunes; point de fusion: 185 -'190 C; (d6conposition)-7, ainsi que le IT-(oinnamoZrl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl-acétate de calcium (cristaux jaunos). Exemple 38
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Dans 20 ni d'eau, on a dissous 10 g de l-(p-ch1oroben zoyl)-2-réthyl-5-nbthoy.3-iadolyl-acétate de sodium,, On y a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'aluminium jusqu'à ce qu'on n'observe plus le dépôt de cristaux.
Par filtration, on a recueilli les cristaux obtenus, on les a lavés avec de l'eau, puis on les a sèches pour obtenir du l-(p-chloroben-
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zoyl)-2-réthyl-5-néthoxy-3..indolyl-acétate d'aluminium jaune.
Conformment à un procédé analogue à celui décrit cidessus, on a obtenu le 1-(niootinoyl)-2-méthyl-5-néthoxy-3indolyl-acétate d'aluminiun (cristaux jaunes) et le 1-(cinnanoyl)-2-méthyl-5-néthoxy-3-indolyl-acétàte d'aluminium (cristaux jauneo).
Exemple 39
On a chauffé le mélange de 10 g (0,028 sole) d'acide
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1-(pchl arobv nzoyl )-'-nthy..-5-méthoxy-3-indo.ys-ao étique, de 6,5 g (0,028 mole) d'aminopyrine et de 75 ml d'acétone
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jusqu'à ce que la réaction soit achevée.
On a concentré le
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célango e8actior.r.el aous pression réduite et l'on n séché le résidu pour obtenir dos cristaux jaunes d'un composé moléculaire d'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-néthyl-5-né%hoxy-3indolyl-acétique avec do l'amînopyridîneo De la m3a manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu des conposés Liol6oulairon do l'acide 1-(niaatànoyl) 2-néthyl-5-néthoxy-5-indolyl-acétique (cristaux jaunes) et de l'acide l-(cinnanoyl)-2-néthyl-5-aethoxy-3-indolyl-acôti- que (cristaux jaunes).
Exemple 40
On a chauffé le mélange do 10 g (0,028 noie) de l'acide
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1-(p-chlorobonzoyl)-2-=6thyl-5-mdthoxy-3-Indolyl-acétiquoq de 3,9 g (0,028 noie) d'urotropine ot de 75 ml de nôthanol usqu'à ce que la réaction soit achevée. On a concentré le mélange rôactionnel sous pression réduite en un résidu que l'on a séché, pour obvenir des cristaux jaunes d'un composé
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moléculaire de l'acide 1-(p-chlorobonzoyl)-2-m6thyl-5. néthoxy-3-indolyl-aootiquo et d'urotropine.
Exemple 41 Prescription 1
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N-(p-chlorobanzoyl)-2-athyl-5-réthoxy- 3-in.dolyl-aotato de sodium 10,0 g Alwzinate-silicate do magnésium 104,4 g Carboxy-mébyl.oel1ulose de calciun 6,3 g
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<tb>
<tb> Talc <SEP> 3,8 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 125,1 <SEP> g <SEP>
<tb>
On a fait passer un mélange de 71,6 g d'aluminate-sili- cate de magnésium et de 10,0 g du sel de sodium à travers un tamis, puis on a ajouté 32,8 g d'aluminate-silicate de
<Desc/Clms Page number 46>
3,8 g de talc et 0,6 g de stéarate de magnésium, puis on a .
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pressé directonont le mélange en conprinés.
Proscription 2
On a mélangé 50 mg du sel de sodiun et 50 mg du sel de potassiun d'une manière homogène avec 450 ng d'un excipient tel que le mannitol, le glucose, le chlorure de sodiun, la glycine,le glutaminate do sodiun ou le salicylate de sodium et l'on a stérilisé le nélange par une méthode appropriée, pour préparor une injection solide.
Les résultats d'un examen relatif à.la stabilité sont indiqués ci-après (à 50 C dans une ampoule)..
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- ----" ""------"-----
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<tb>
<tb> 'Pourcentages <SEP> résiduels <SEP> des <SEP> sels <SEP> de
<tb> sodium <SEP> et <SEP> de <SEP> potassiun <SEP> do <SEP> l'acide
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i N-(p-chlorobenzoyl)-2-tléthyl-5- ! néthoxy-3-indolyl-aoétiquo ¯¯¯¯¯ ¯ ¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ r¯f1¯w wllw 15 É ' 30 1 ' 60 joursj i lww.y¯ww¯www/lwwllaww) j 15 30 60 jours; Sel de sodiun Î 1 1 + lCC9% ) 97% j 93% J 93% Mannitol Mannitol ! " "" wwwwww¯w¯¯r¯wawwwww¯w rww¯wwt w¯¯..¯.. 81 d0 potBj.LLL1 1 j 98% i ) ' 98% 100 100% ! 98% 98%
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<tb> Mannitol
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