JPH08319274A - ４−インドリルピペラジニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗不安薬および／または抗うつ薬として有用
な４-インドリルピペラジニル誘導体を提供すること。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、アリールま
たはアリールアルキル、Ｒ²は水素またはアルキル、Ｒ³
はフェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジ
ル（ここで、置換基はヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミノまたはジアルキルアミノ）］で示される
化合物またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗不安薬および／
または抗うつ薬として有用な４-インドリルピペラジニ
ル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第4,988,814号は、tert-アルキ
ルカルボン酸アシル部分が現れる一群の化合物を開示し
ている。英国特許第2230781号は、ヘテロアリールピペ
ラジン部分を含有する一群の５-ＨＴ_1A拮抗薬を開示し
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン５-ＨＴ_1A活性を示す一群の新規化合物を提供す
ることである。これらの化合物は、様々な生理学的機能
や、不安および感情的な状態を含む行動を制御すること
が可能な化合物として特徴付けられる。さらに、本発明
の化合物と同様の５-ＨＴ₁様拮抗薬は、ヒト前立腺癌な
どの数種の癌の増殖を阻害するのに有用であることが示
されている。したがって、本発明の化合物は、癌の治療
にも有用である。

【０００４】

【課題を解決するための手段および発明の実施の態様】
本発明の化合物は、以下の構造式：

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル、
炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリ
ールまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル、Ｒ²は
水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ³はフェニル、
ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、
置換基はヒドロキシ、ハロ、炭素数１〜６のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、炭素数２〜
７のアルコキシカルボニル、アミノまたはジアルキルア
ミノ（ここで、各アルキル基は炭素数１〜６））］で示
される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【０００７】上記のハロゲン置換基としては、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素が挙げられるが、フッ素が好ま
しい。医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安
息香酸、ｐ-アミノ安息香酸、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、スルファニル酸などの公知の無機酸または
有機酸から誘導される。

【０００８】本発明の化合物は、キラル中心を含み、ラ
セミ混合物および個々の光学異性体など、該化合物の様
々な立体異性体を与える。これらの異性体は、不斉合成
法もしくは立体特異的合成法によって直接調製するか、
または、ラセミ混合物からエピマーもしくは光学異性体
を分離する従来法によって調製することができる。

【０００９】好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルまたは
シクロヘキシル、Ｒ²が水素、Ｒ³がフェニルまたはベン
ジルである（Ｒ）立体配置の化合物またはその医薬上許
容される塩である。

【００１０】本発明の化合物（Ｇ）は、４-インドリル-
ピペラジン（Ｂ）とＮ-保護化アミノ酸（Ａ）を、カッ
プリング剤（例えば、１,１’-カルボニルイミダゾー
ル、イソ-ブチルクロロホルメート、ジエチルシアノホ
スホネートまたはカルボジイミド）の存在下で反応さ
せ、Ｎ-保護化アミノ酸アミド（Ｃ）を得ることから出
発する経路で調製される。該アミノ酸の保護基Ｒ⁴はウ
レタン型であり、特に有用な化合物は、Ｒ⁴がtert-ブチ
ルオキシカルボニル（酸で除去可能）またはベンジルオ
キシカルボニル（水素化またはＨＢｒで除去可能）であ
る化合物である。

【００１１】

【化３】

【００１２】（Ｃ）を脱保護化した後、ジボランまたは
ＬｉＡｌＨ₄を用いて、上記のアミノ酸アミドを（Ｅ）
に還元すればよい。

【００１３】

【化４】

【００１４】カルボン酸（Ｆ）を用いたアシル化によっ
て、本発明の化合物（Ｇ）が得られる。

【００１５】

【化５】

【００１６】アシル化剤の例としては、酸ハロゲン化物
（例えば、酸塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾー
ル化物（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られ
る）またはｏ-アシル尿素（例えば、カルボジイミドか
ら得られる）が挙げられる。

【００１７】本発明の化合物は、セロトニン５-ＨＴ_1A
受容体に対する高い親和性を有しており、そのゆえ、う
つ病、不安症、睡眠障害、性的機能不全、アルコール中
毒およびコカイン中毒などの様々な中枢神経系障害を治
療したり、認識を強化したり、関連する問題を解決する
ための抗うつ薬および／または抗不安薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、α₁受容体とは対照的
に、５-ＨＴ_1A受容体に対して著しい選択性を示す。

【００１８】セロトニン５-ＨＴ_1A受容体に対する高い
親和性は、ビィ・エス・アレクサンダー（B.S. Alexand
er）およびエム・ディ・ウッド（M.D. Wood）の方法
［ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファーマ
コロジー（J. Pharm. Pharmacol.）1988年，40巻，888-
891頁］に従って、本発明の化合物がラット海馬膜ホモ
ジネートにおいて５-ＨＴ_1Aセロトニン受容体から
［³Ｈ］８-ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）を置換する能力について試験することによって、確
立された。実施例１の化合物はＩＣ₅₀が２ｎＭ、実施例
２の化合物はＩＣ₅₀結合効力が３５.５ｎＭ、実施例３
の生成物はＩＣ₅₀が５ｎＭ、実施例４の生成物はＩＣ₅₀
が８.３ｎＭであった。これらの化合物は、α₁、α₂、
Ｄ₁などの受容体のような他の受容体に対するそれらの
親和性と比較すると、５-ＨＴ_1A受容体に対して非常に
選択的である。

【００１９】この受容体結合データに基づいて、本発明
の化合物は、うつ病の治療や不安を軽減するのに有用な
抗不安薬および／または抗うつ薬として特徴付けられ
る。本発明の化合物は、そのままで、または、医薬用担
体と共に、それを必要とする患者に投与すればよい。医
薬用担体は固形または液状のいずれでもよい。

【００２０】適用可能な固形担体としては、香味剤、滑
沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種ま
たはそれ以上の物質またはカプセル化材料を挙げること
ができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体
であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合され
ている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ま
での活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００２１】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いてもよい。
本発明の活性成分は、医薬上許容される液状担体（例え
ば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容さ
れる油脂）に溶解または懸濁させることができる。液状
担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、
乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化
剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透
圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記
の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、
アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例
えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、なら
びに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げら
れる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとす
ることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無
菌液状組成物に用いられる。

【００２２】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口投与することができる。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位剤形である。このような形態では、
かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例え
ば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリ
ンジ、または液体を含有する薬袋とすることもできる。
単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体と
したり、このような組成物を適当数だけ包装した形態と
することもできる。

【００２３】うつ病または不安症に罹患している特定の
患者の治療に用いるべき用量は、担当の医師によって主
観的に決定されねばならない。関係する可変要素として
は、不安症またはうつ病の特定の状態、患者の体形、年
齢および応答パターンが挙げられる。

【００２４】

【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
調製を例示するものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。

【００２５】実施例１ （Ｒ）-シクロヘキサンカルボン酸-（２-［４-インドリ
ル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-
アミド 窒素雰囲気下、−１５℃にて、イソブチルクロロホルメ
ート（１.１３ｇ、０.００８３モル）を添加しながら、
ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-フェニルグリシン（２.
３６ｇ、０.００８３モル）およびＮ-メチルモルホリン
（０.８４ｇ、０.００８３モル）を１００ｍＬの塩化メ
チレン中で撹拌した。１５分後、４-ピペラジニルイン
ドール（１.３３ｇ、０.００７５モル）を添加し、室温
に戻しながら、この混合物を２０時間撹拌した。この溶
液を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）で洗浄し、
無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒をエバポレートする
と、３.６ｇの生成物がガム質として残存したが、これ
を酢酸（１００ｍＬ）中の３０％ＨＢｒ中、室温で３０
分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加
し、臭化水素塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下で一晩乾燥させた。この塩を１Ｎ ＮａＯＨ中で
振盪し、塩化メチレン（３×）でアミンを抽出した。抽
出物を水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、エバポ
レートし、ガム質とした。収量１.６ｇ（ｃｂｚ-Ｄ-フ
ェニルグリシンから５７.６％）。

【００２６】（Ｒ）（１-フェニルグリシル）-４-（４-
インドリル）ピペラジン（１.６ｇ、４.９２ミリモル）
および水素化リチウムアルモニウム（０.８１ｇ、２１.
７ミリモル）を、窒素下、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で一
晩還流した。冷却した反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（４.９２
ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を
エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次
いで食塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた。溶
媒をエバポレートすると、（Ｒ）-２-（４-インドリ
ル）-ピペラジン-１-イル-１-フェニル-エチルアミン
（１.３９ｇ）が残存した。収率８８％。赤外スペクト
ルは、カルボニルのピークを欠いていた。マススペクト
ル，ＥＩ Ｍ⁺.Ｍ/Ｈ３２０。

【００２７】（Ｒ）-２-［４-（１Ｈ-インドール-４-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エチルアミン
（１.８ｇ、５.５ミリモル）、シクロヘキサンカルボニ
ルクロリド（０.８ｇ、５.５ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１ｍＬ、５.５ミリモル）を氷浴
中のＴＨＦ（５０ｍＬ）中で撹拌し、一晩で室温に戻し
た。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水
と振盪した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、次いで食塩水
で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた。溶媒を除去し
た後、生成物をシリカドライカラム（４００ｍＬ）で精
製し、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。収量
１.４ｇ（５９％）。１０％エタノールを含有する酢酸
エチルに生成物を溶解し、酢酸エチル中の３.６Ｎ ＨＣ
ｌで酸性にし、２倍容量のジエチルエーテルで希釈し、
濾過した。この塩をジエチルエーテルで洗浄し、減圧
下、室温にて、一晩乾燥させ、表題化合物を塩酸塩・
２.５水和物として得た。収量１.３ｇ（４６.２％）。
融点２１０〜２１５℃；ＩＲ，１６５０ｃｍ^-1。マスス
ペクトル，ＥＩ Ｍ⁺４３０。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-
ｄ₆）：δ１.２-１.４（ｍ，６Ｈ），１.５８-１.６２
（ｄ，１Ｈ），１.６２-１.８（ｍ，４Ｈ），１.８-１.
８８（ｄ，１Ｈ），２.２８-２.３８（ｍ，１Ｈ），３.
６５-３.７５（ｔ，２Ｈ），３.８５-４.０５（ｓ，１
Ｈ），６.４５（ｓ，１Ｈ），６.５５-６.５８（ｄ，１
Ｈ），６.９５-７.０（ｔ，１Ｈ），７.０５-７.１４
（ｄ，１Ｈ），７.２５-７.３（ｔ，２Ｈ），６.３５-
７.２４（ｍ，５Ｈ）。［α］_D ²⁵−２８.８，ｃ＝１.０
０，ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・２.５Ｈ₂０ 計算値：Ｃ，６３.５３；Ｈ，７.８７；Ｎ，１０.９４ 実測値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.８７

【００２８】実施例２ （Ｒ）-酢酸（２-［４-インドリル］-１-ピペラジン-１
-イル］-１-フェニル-エチル）-アミド （Ｒ）-２-［４-（１Ｈ-インドール-４-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-１-フェニル-エチルアミン（０.５ｇ、
１.５ミリモル）、無水酢酸（０.２３７ｇ、２.３５ミ
リモル）およびトリエチルアミン（０.２４ｇ、２.３５
ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）中で一晩撹拌し
た。メタノールをエバポレートし、残渣をジクロロメタ
ンおよび水、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃と振盪した。この
有機溶液を（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させ、エバポレートし
た。収量０.５ｇ（９２％）。このアミンをジクロロメ
タン（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル中の３.６Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性にし、濾過し、減圧下、室温にて、乾燥さ
せ、表題化合物を塩酸塩・１.５水和物として得た。収
量０.４２ｇ（７２％）。融点１８８〜１９０℃；Ｉ
Ｒ，１６５０ｃｍ^-1。マススペクトル，ＥＩ Ｍ⁺３６
２。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）：δ１.９７（ｓ，３
Ｈ），３.２-３.８（ｍ，１０Ｈ），５.３８-５.４２
（ｍ，１Ｈ），６.４５（ｓ，１Ｈ），６.５５-６.７
（ｄ，１Ｈ），６.９７-７.０２（ｔ，１Ｈ），７.１-
７.１３（ｄ，１Ｈ），７.１８-７.２５（ｍ，２Ｈ），
７.３５-７.４２（ｄ，２Ｈ），７.４３-７.４６（ｄ，
２Ｈ），８.７８-８.９０（ｄ，１Ｈ），１０.５６-１
０.６７（ｓ，１Ｈ），１１.１７（ｓ，１Ｈ）。［α］
_D ²⁵３６.８，ｃ＝１.０１，エタノール。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・１.５Ｈ₂０ 計算値：Ｃ，５７.１５；Ｈ，６.７６；Ｎ，１２.１１ 実測値：Ｃ，５７.４４；Ｈ，６.７７；Ｎ，１１.８２

【００２９】実施例３ （Ｒ）-安息香酸（２-［４-インドリル］-１-ピペラジ
ン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-アミド （Ｒ）-２-［４-（１Ｈ-インドール-４-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-１-フェニル-エチルアミン（０.５ｇ、
１.５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２
２ｇ、１.７ミリモル）およびベンゾイルクロリド（０.
２３９ｇ、１.７ミリモル）を、室温にて、ジクロロメ
タン（５０ｍＬ）中で一晩撹拌した。この溶液を水、飽
和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させ、
エバポレートした。収量０.６２５ｇ（９８.２％）。こ
の塩酸塩を、酢酸エチル中の３.６Ｎ ＨＣｌで、酢酸エ
チル中に調製し、ジエチルエーテルで希釈した。生成物
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で一晩乾
燥させた。収量０.２６ｇ（３４.３％）。融点１７８〜
１８０℃；ＩＲ，１６５０ｃｍ^-1。マススペクトル，Ｅ
Ｉ Ｍ⁺４２４。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）：δ３.１
４-３.２５（ｍ，２Ｈ），３.４-３.５８（ｍ，２
Ｈ），３.５９-３.６５（ｔ，２Ｈ），３.６５-３.８５
（ｍ，４Ｈ），５.６２-５.７（ｔ，１Ｈ），６.４５
（ｓ，１Ｈ），６.５-６.５５（ｄ，１Ｈ），６.９５-
７.０（ｔ，１Ｈ），７.０６-７.１０（ｄ，１Ｈ），
７.２６-７.３（ｔ，１Ｈ），７.３-７.３５（ｄ，１
Ｈ），７.３５-７.４（ｔ，２Ｈ），７.４５-７.６
（ｍ，５Ｈ），８.０-８.０６（ｄ，２Ｈ），９.３-９.
３８（ｄ，１Ｈ），１０.４８-１０.６（ｓ，１Ｈ），
１１.１２-１１.１６（ｓ，１Ｈ）。［α］_D ²⁵−１９.
９９，ｃ＝１.００，エタノール。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂０ 計算値：Ｃ，６４.０２；Ｈ，６.１７；Ｎ，１１.０６ 実測値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，６.３７；Ｎ，１０.６３

【００３０】実施例４ （Ｒ）-シクロヘキサンカルボン酸１-フェニルメチル-
２-［１-［４-（４-インドリル）ピペラジニル］］エチ
ルアミド Ｎ-ｔ-Ｂｏｃ-Ｄ-Ｐｈｅ（４.９ｇ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（４０ｍＬ）をアルゴン下で撹拌し、カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１.１当量、３.３ｇ）で
少しずつ処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、イ
ンドリルピペラジン（３.７ｇ、１当量）を添加し、反
応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
水（１００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×
１００ｍＬ）中に抽出した。有機物を（Ｎａ₂ＳＯ₄で）
乾燥させ、減圧下で濃縮し、８.９ｇの（Ｒ）-４-［４-
（１Ｈ-インドリル）］-１-［２-Ｎ-（tert-ブトキシカ
ルボニル）アミノ-３-フェニル］プロピニルピペラジン
を得た。生成物を中性アルミナ上のクロマトグラフィー
によって精製し、白色の固形物を得た（５.２ｇ、収率
６３％）。融点１０２℃。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃・０.２５Ｈ₂０ 計算値：Ｃ，６８.９３；Ｈ，７.２３；Ｎ，１２.３７ 実測値：Ｃ，６９.０１；Ｈ，７.３９；Ｎ，１２.１８

【００３１】上で製造したアミド（３.４ｇ）のジクロ
ロメタン溶液（２０ｍＬ）を、アルゴン下、トリフルオ
ロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、溶
媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、こ
の溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液でｐＨ７に中和した。生成
物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機
物を（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮し、２.５６ｇの
（Ｒ）-４-［４-（１Ｈ-インドリル）］-１-［２-アミ
ノ-３-フェニル］プロピオニルピペラジンをトリフルオ
ロ酢酸塩として得た（収率９７％）。融点９１℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値：Ｃ，５９.７３；Ｈ，５.４５；Ｎ，１２.１１ 実測値：Ｃ，６０.５３；Ｈ，５.９５；Ｎ，１１.６３

【００３２】水素化リチウムアルミニウム（０.７８
ｇ）を、周囲温度にて、テトラヒドロフラン（３０ｍ
Ｌ）中のアミド（２.４ｇ）の撹拌溶液に少しずつ添加
した。この混合物を１５分間還流し、反応を完結させ
た。周囲温度に冷却した後、塩化アンモニウム飽和溶液
を注意深く添加することによって、過剰の水素化物を分
解した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、
２.１３ｇの粗製（Ｒ）-４-［４-（１Ｈ-インドリ
ル）］-１-［２-アミノ-３-フェニル］プロピルピペラ
ジンを得た。これは、そのまま、次の工程に用いた。

【００３３】トリエチルアミン（１.２９ｇ、２当量）
を、アルゴン下、０℃にて、上記の粗製アミン（２.１
３ｇ、１当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に添
加し、この撹拌溶液をシクロヘキサノイルクロリド
（１.０３ｇ、１.１当量）で処理した。３時間後、溶媒
を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、水性１
ＮＮａＯＨでｐＨを塩基性にした。生成物を酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮し、３ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、純
粋な（Ｒ）-シクロヘキサンカルボン酸１-フェニルメチ
ル-２-［１-［４-（４-インドリル）ピペラジニル］］
エチルアミドを白色の固形物として得た。一塩酸塩をク
リーム色の固形物として得た。融点１４２℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ，６７.３８；Ｈ，７.８８；Ｎ，１１.２３ 実測値：Ｃ，６７.６７；Ｈ，７.７１；Ｎ，１１.０９

フロントページの続き (71)出願人 391008836 ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミ テッド ＪＯＨＮ ＷＹＥＴＨ ＆ ＢＲＯＴＨＥ Ｒ ＬＩＭＩＴＥＤ イギリス、イングランド、バークシャー、 メイドンヘッド、タプロウ、ハンターコン ブ・レイン・サウス（番地の表示なし) (72)発明者 ジョン・パトリック・ヤードリー アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ヒューズ・ロード 154番 (72)発明者 ホレース・フレッチャー・ザ・サード アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポ ッツタウン、シェイファー・ロード2382番 (72)発明者 マイケル・ジェラルド・ケリー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、クリントン・コート19番 (72)発明者 アラン・チャップマン・ホワイト イギリス、ティダブリュー20・０エヌエ ス、サリー、イングルフィールド・グリー ン、バルケリー・クロース７番

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル、炭素数５〜７
   のシクロアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたは炭
   素数７〜１２のアリールアルキル、Ｒ²は水素または炭
   素数１〜６のアルキル、Ｒ³はフェニル、ベンジル、置
   換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、置換基はヒド
   ロキシ、ハロ、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、シアノ、炭素数２〜７のアルコキシ
   カルボニル、アミノまたはジアルキルアミノ（ここで、
   各アルキル基は炭素数１〜６））］で示される化合物ま
   たはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がフェニルまたはシクロヘキシル、
   Ｒ²が水素、Ｒ³がフェニルまたはベンジルである（Ｒ）
   立体配置の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
   される塩。
3. 【請求項３】 シクロヘキサンカルボン酸-（２-［４-
   インドリル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-
   エチル）-アミドである請求項１記載の化合物またはそ
   の医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 （Ｒ）-シクロヘキサンカルボン酸-（２
   -［４-インドリル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェ
   ニル-エチル）-アミドである請求項１記載の化合物また
   はその医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 酢酸（２-［４-インドリル］-１-ピペラ
   ジン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-アミドである請
   求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 （Ｒ）-酢酸（２-［４-インドリル］-１
   -ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-アミド
   である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
   る塩。
7. 【請求項７】 安息香酸-（２-［４-インドリル］-１-
   ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-アミドで
   ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
   塩。
8. 【請求項８】 （Ｒ）-安息香酸-（２-［４-インドリ
   ル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エチル）-
   アミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許
   容される塩。
9. 【請求項９】 シクロヘキサンカルボン酸１-フェニル
   メチル-２-［１-［４-（４-インドリル）ピペラジニ
   ル］］エチルアミドである請求項１記載の化合物または
   その医薬上許容される塩。
10. 【請求項１０】 （Ｒ）-シクロヘキサンカルボン酸１-
    フェニルメチル-２-［１-［４-（４-インドリル）ピペ
    ラジニル］］エチルアミドである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。