FR2560196A1 - Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE LES 8A-ACYLAMINOERGOLINES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN ALKYLE, R REPRESENTE L'HYDROGENE, LE CHLORE, LE BROME OU METHYLE, R REPRESENTE UN ALKYLE OU ALCENYLE ET RCO REPRESENTE UN GROUPE ACYLE ALIPHATIQUE, CYCLOALIPHATIQUE, AROMATIQUE OU HETEROCYCLIQUE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.
Description
I
La présente invention a pour objet de nou-
velles 8a-acylamino-ergolines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes
actifs de médicaments.
Les 8a-ergolines forment une classe impor-
tante de composés qui possèdent diverses activités biolo-
giques et ont des utilisations variées en thérapeutique.
C'est ainsi que les demandes de brevets allemands DOS n 2 530 577 et no 2 656 344 décrivent une large
classe de dérivés de l'ergoline substitués en 8a. -
Parmi les substituants possibles en 8a, ces documents englobent de nombreux groupements dérivés du groupe amino comprenant entre autres des groupes acylamino et des restes apparentés. Les composés y sont indiqués comme possédant une activité dopaminergique et une
activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.
La présente invention concerne un nouveau groupe de 8a-acylaminoergolines qui possedent une activité
biologique et un profil d'action particulièrement iïnté-
ressantset avantageux.
L'invention concerne en particulier les 8a-
acylaminoergolines de formule I
NH-CO-R4
H %
N-R3 (I}
Q H
R1-N R2
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, $ et
R4 représente un groupe alkyle en C3C7, un groupecyclo-
alkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe
phényle, un groupe phényle portant un ou deux substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyle en C -C3)amino, et di-(alkyle en Cl-C3)amino, ou un groupe phényle condensé à un hétérocycle non aromatique à 5 ou 5 chaînons comportant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et le soufre, R4 devant avoir une signification autre que le groupe tert.-butyle lorsque R1 et R2 signifient tous les deux l'hydrogène et R3 signifie un groupe méthyle,
et leurs sels d'addition avec des acides.
Un groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule la < -UN-CO-Ra 3(la)
R1-N R2
dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, R3a représente un groupe alkyle en C2-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4a représente i}) un groupe aikyle en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7, ou bien (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en Cl-C2, alcoxy en C1-C2, alkylthio en C1-C2, hydroxy et nitro, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacent par un reste bivalent de formule
-O-CH 2-O- ou -Z-(CH2)n-, o Z signifie l'oxy-
gène ou le soufre et n signifie 2 ou 3.
Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule Ib H NH-CO-Rb H0 N-CH3 (Ib)
Q H
R1-N Rb
1_ 2
dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, R2 représente le chlore, le brome ou un groupe méthyle, et b R4 représente un groupe alkyle en C3-C7 ou cycloalkyle
en C3-C7.
3 7* Les groupes et les restes alkyle dans les formules ci-dessus peuvent être linéaires ou ramifiés. Pour la formule Ia ci-dessus, les
significations suivantes, prises isolément ou en combi-
naison, sont préférées: 1. Ri signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène.
2. R2 signifie l'hydrogène.
3. R3a signifie un groupe alkyle en C3-C5, spéciale-
ment un groupe n-propyle. 4.R4a a-la signification donne précdemment sous (ii); R4a signifie spécialement un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, hydroxy et nitro,un groupe phényle substitué sur deux atomes' de carbone adjacents par un reste bivalent de formule
--CH2-0-, ou un groupe 2,3-dihydrobenzofuryle-5.
Pour la formule Ib ci-dessus, les signifi-
cations suivantes, prises isolément ou en combinaisons, sont préférées: 1. R signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle,
spécialement l'hydrogène.
2. R4b signifie un groupe alkyle en C3-C7, spécialement
un groupe alkyle en C3-C7 ramifié, en particu-
lier un groupe alkyle en C3-C5 ramifié, plus
préférablement un groupe tert.-butyle.
Dans un groupe de composés de formule I,
R4 signifie un groupe alkyle en C3-C7, un groupe cyclo-
alkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, hydroxy, amino, mono(alkyle en C1-C3 amino et di-(alkyle en C1-C3)-amino, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacentspar un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH2)n-, o Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie
2 ou 3.
Dans un groupe de composés de formule Ia, a
R4 signifie (i) un groupe alkyle en C3-C7 ou cyclo-
alkyle en C3-C7, ou (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C2, alcoxy en Cl-C2, alkylthio en C1-C2 et hydroxy, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un
reste bivalent de formule -O-CH2-O- ou -Z-(CH2)n-
o Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie
2 ou 3.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition avec des acides, lequel procédé comprend: a) la réaction d'un composé de formule II
N AH2
N -R3
Q H ^II)
R1-N R2
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, avec un acide de formule III
R4 - COOH (III)
dans laquelle R4 a la signification donnée ci-dessus, ou un dérivé réactif de cet acide, ou b) la chloration ou la bromation d'un composé de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 signifie le chlore ou le brome, ou c) l'alkylation à l'azote en position ld'uncaposédeformuleI dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, pour préparer un composé correspondant de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle en C1-C4, et la récupération du composé ue formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition
avec un acide.
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation des amides-à partir des amines. Les dérivés fonctionnels réactifs appropriés des acides de formule III comprennent par
exemple les halogénures d'acyle correspondant, en parti-
culier les chlorures, et les imidazolides. La réaction avec les halogénures d'acyle est effectuée de façon
appropriée en présence d'une base telle que la triéthyl-
amine ou la base de HUnig. La réaction avec les imida-
zolides, obtenus par exemple par réaction de l'acide de formule III avec le N,N-carbonyldiimidazole, est effectuée de façon appropriée dans un solvant inerte tel que le
têtrahydrofuranne ou l'éthanol, par exemple à la tempéra-
ture de reflux. La réaction de l'aminoergoline avec l'acide carboxylique peut également être effectuée de façon appropriée en présence d'anhydride de l'acide propanephosphonique. La chloration ou la bromation selon le procédé b) peut être effectuée également selon les méthodes connues, en utilisant des agents de chloration ou de
bromation courants tels que le N-bromo- ou N-chloro-
succinimide, le chlorure de sulfuryle ou le perbromure de bromhydrate de pyrrolidone. On opère avantageusement dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène
ou le tétrahydrofuranne.
Le procédé c) peut être effectué selon les methodes connues pour l'alkylation à l'azote en position 1 des dérives indoliques, par exemple par réaction avec un composé de formule IV dnlal5 eRll -X (IV) dans laquelle RI représente un groupe alkyle en C1-C4 et X représente un groupe éliminable, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de fluor ou de brome, ou un groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, de préférence en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydroxyde de potassium. Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux
procédés connus pour la préparation de composés connus.
Les produits de départ utilises aux étapes b) et c)
peuvent être préparés selon le procéde de l'étape a).
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent
être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule I peuvent être récupéres du mélange réactionnel sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide, par exemple
sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceuti-
quement acceptable. Les selsappropriés d'addition avecdescides pharmaceutiquement acceptables comprennent aussi bien les sels avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, que les sels avec des
acides organiques, comme l'acide oxalique ou fumarique.
Dans les exemples suivants, qui illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont
non corrigées.
Exemple 1
8a-benzoylamino-6-n-propylergoline
A une suspension de 3,0 g de 8a-amino-6-n-
propylergoline dans 100 ml de chlorure de méthylène et 2,0 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température de 5 à 10 , 1,4 ml
de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chlorure de méthy-
lène. On agite le mélange réactionnel pendant 15 a heures à 20 et on le lave à fond à 2 reprises avec 25 ml de NaOH 2N et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore, ce qui donne une mousse brun-clair.On dissout cette mousse dans de l'éthanol et on fait cristalliser le produit sous forme de bromhydrate
par addition d'une quantité équivalente d'acide bromhy-
drique dans de l'acide acétique. F = 290 avec décom-
position après recristallisation dans un mélange 80:2
d'éthanol et d'eau.
En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants de formule I dans laquelle R1
signifie l'hydrogène.
EXEMPLE R2 R3 R4 Point de fusion _____ ____. _ _ _(forme)
2 H -(CH2)2-CH3 -C(CH3)3 328-330 (chlorhy-
- drate) 3 H -(CH2)2-CH3 Adamantyl-1 à partir de 265 (base) 4 H -(CH2)2CH3 -C(CH3)2-C2H5 -1]29 (base) 5 H -CH(CH3)2 -C(CH3)3 à partir de.120 (base) 6 H -(CH2)2-CH3 - CH3 208-311 (mésylate) EXEMPLE R2 R3 R4Point de fusion (forme) H3C 7 H -(CH2)2-CH3 Amorphe (base) i_ (CH2)2_CH3 ( H3C
8 H -(CH2)2-CH3
o
9 H -(CH2)2-CH3
SCH3
H -(CH2)2-CH3
OH O
11 H {CH2)2-CH3 235-237 (chlorhy-
drate) 12 H -(CH2)2-CH3 188-190' (base) OCH3
13 H -(CH2)2-CH3 OH 253-255
(hémi-citrate)
14 H -(CH2)2-CH3 CF3 212-214'
(hémi-fumarate) EXEMPLE R2 R3 R4 Point de-fusion (forme)
H -tH2)2-CH3 NO2 230-233' (chilor-
hydrate) 16 H -(CH2)2-CH3OCH3 184-186* (Oxalate)
: OCH3
17 H -(CH2)2CH3 CH3 220-225 (oxalate) OH 18 H -(CH2)2CH3 OCH3 à partir de 110" 19 CH3 HC2H5 (base (s Aorphe (base)
19 CH3 CH3
CH30 CH3 CH3 201-202' t ase)
21 CH3 CH3 -C(CH3)3 325-330 (chlor-
hydrate) 22 CH3 CH3 -CH(CH3)2 200-204 (base) 23 CH3 CH3 -C(CH3)2-C2H5 210212' (base) 24 CH3 CH3 Adamantyl-1 à partir de 250 (base) EXEMPLER2 R3 R4 Point de fusion __ __._.__ (forme) CH3 -(CH2)2CH3 Amorphe (base) 26 CH3 -(CH2)2CH3 -C(CH3)3 211-212' (base) 27 H CH3 Adamantyl-1 >290- (base) 28 H CH3 -C(CH3)2-C2H5. 153' (base) 29 H CH3 228-230' (base) H CH3. - CH(CH3)2 170-171' (base) La 8a-amino-2,6-diméthylergoline, utilisée comme produit de départ pour la préparation des composés des exemples 19 à 24, peut être préparée comme suit:
a) Ester méthyli9ue de l'acide 2-méthyl-9,10-dihydroly-
On hydrogène, sous pression normale et à la tempéra-
ture ambiante, 25 g d'acide 2-méthyllysergique dans 350 ml d'eau et 12,4 ml de triéthylamine et en présence de charbon palladié à 5%. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel sur Hyflo, on le concentre à la moité de son volume et on règle le pH à 6 par addition
d'acide chlorhydrique IN. On filtre le produit cris-
tallin ainsi obtenu, on le sèche, on le reprend dans de l'acide chlorhydrique méthanolique et on agite la suspension obtenue pendant 2 à 3 jours à
la température ambiante jusqu'à transformation com-
plète (déterminée par chromatographie en couche mince).
On concentre ensuite le mélange et on le repartit entre du carbonate de sodium et de l'acetate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux que l'on
triture dans de l'éther diéthylique. F = 180 -182 .
b) Ester méthyligue de l'acide 2-méthyl-9,10-dihydro-iso-
lïsergique
A 200 ml de tétrahydrofuranne et 10,7 ml de dilsopropyl-
amine, on ajoute à -50 et sous atmosphère d'argon 43,4 ml de butyllithium 1,65 molaire. Après 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 9, 5 g du produit de l'étape a) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on laisse reposer
pendant 1 heure à -20 et on règle lepH à 7 par addi-
tion d'acide chlorhydrique à 10%. On réchauffe le mélange à la température ambiante, on sépare la phase
organique, on la lave à deux reprises avec une solu-
tion saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On filtre l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 98:2
de chlorure de méthylène et de méthanol et on recris-
tallise le produit obtenu dans l'isopropanol. On
obtient ainsi le composé du titre; F = 174-176 .
c) Hjdazide de l'acide 2-méthhyl-9,lO-dihydroisolyserigue A 8,5 g du produit obtenu à l'étape b) dans 250 ml
de n-propanol, on ajoute 5=95 g de chlorhydrate d'hy-
drazine et 6,8 ml d'hydrate d'hydrazine-et on chauffe
le mélange au reflux pendant environ 30 heures.On con-
centre le mélange à la moitié de son volume, on filtre le produit, on le lave à l'eau et on l'essore bien. On obtient ainsi le composé du titre. F = 250 avec décompo- sition. d) 8J-amino-2,6-diméthyl-ergoline A 7,8 g du produit de l'étape c) dissous dans 220 ml-d'acide chlorhydrique 0,2 N, on ajoute goutte à goutte,
sous refroidissement avec de la glace et sous agita-
tion, une solution aqueuse de 1,38 g de nitrite de sodium jusqu'à ce que le pH soit d'environ 2. Lorsque la réaction est terminée, du papier à l'iode et au cadmium indique un léger excès d'acide nitreux. On agite la suspension pendant encore 30 minutes et
on l'ajoute goutte à goutte à 100 ml d'acide chlorhy-
drique 0,4 N chauffé au reflux. On refroidit à la température ambiante la solution limpide ainsi obtenue, on l'alcalinise avec une solution 2N de carbonate de sodium et on filtre le produit.On extrait le produit avec un mélange à parts égales d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on traite la phase organique par du charbon
actif, on la filtre et on la concentre. Après cristal-
lisation dans le méthanol, on obtient le composé du
titre; F = 240 avec décomposition.
La 8a-amino-2-méthyl-6-n-propyl-ergoline, utilisée comme produit de départ pour la préparation des composés des exemples 25 et 26, peut être obtenue selon les méthodes classiques à partir du produit de l'étape d) ci-dessus, par déméthylation et propylation
subséquente en position 6.
Exemple 31
2-bromo-6-n-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline
A une solution de 3,1 g de 6-n-propyl-8a-pivaloylamino-
ergoline (voir exemple 2) dans 100 ml de têtrahydro-
furanne refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte 4,6 g de perbromure de brominhydrate de pyrrolidone dissous dansloo ml de tétrahydrofuranne. Apres réaction
pendant 2 heures, on ajoute une solution 1N de carbo-
nate de potassium et on extrait le mélange avec du chlorure de méthylene. On sèche les phases organiques
sur sulfate de sodium, on les concentre et on chroma-
tographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 2:1 de toluène et d'acétate d'éthyle. Apres cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient le composé
du titre; F è 182-183 .
Exemple 32
2-chloro-6-n-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline On ajoute 1 g de gel de silice à une solution de 2 g de 6-n-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline (voir exemple 2) dans 50 ml de chlorure de méthylene refroidie à 0 , puis goutte à goutte 0,503 ml de chlorure de sulfuryle et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On ajoute ensuite une solution 1N de carbonate de potassium, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylene, on sèche la phase organique
sur sulfate de sodium et on la concentre. On chromato-
graphie le résidu sur 50 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 2:1 de toluene et d'acétate
d'éthyle, ce qui donne le composé du titre; F=146-147 .
En procédant d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I dans laquelle R1
signifie l'hydrogène.
EXEMPLE R2 R3 R4 Point de fusion - __5._ -___ _ _ _ _ _ _ (forme) 33 Br CH3 -C(CH3)3 211-212' (base) 34 Cl CH3 -C(CH3)3 215-216 (base) Cl CH3 CH2-C(CH3)3 192-193' (base) 36 C1 CH3 -(CH2)2-CH3 116-117' (b ase) 37 C1 CH3 -CH(CH3)2. 141-142' base)
38 Br -(C42)2-CH3 235-23/ (brou-
\__/2-J - hydrate) 39 C1- -(CH2)2-CH3 4 213-214 base)
Exemple 40
1-mâthyl-6-n-propyl-8a-(2,3-dihydro----benzofuran.nyl-5-
amino)ergoline
A une solution de 4 19de 6-n-propyl-8a-(2,3-dihydro-
benzofurannyl-5-amino)-ergnline(voir exemple 8) dans 25 ml de diméthylsulfoxyde,on ajoute 696 mg d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé et 0,77 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 5 heures, on le verse sur 150 ml d'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant
un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol.
On obtient ainsi le composé du titre; F = 137-138 .
En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants de formule I (Tableau-voir page suivante) EXEMPLE R1 R2 R3 R4 Point de fusion . (forme) _ 41 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 M136-140e (h ém i -Fumarate) 42 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 142-143' (base) 43 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 OCH3 amorphe (base) =OCH3 44 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 > 158-159 (base) -C2H5 H (CH2)2CH3 112-115 (base) 0O 46 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 -C(CH3)3 187-188 (base) 47 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 Adamantyl-1 214-215 (base) 48 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 -C(CH3)2-C2H5 192 (base) 49 -C2H5 CH3 CH3 -C(CH3)3 149-150 (base) -CH(CH3)2 H CH3 -C(CH3)3 162-163 (base) EXEMPLE Rl R2 R3 R4 Point de fsion _:____ (formez 51 CH3 H CH3 -C(CH3)3 amorphe (base) 52 -CH(CH3) 2 H CH3 191-192'. (base)
NHC2H5
Spectres RMN des composés amorphes des exemples 7 à , 19, 25, 43 et 51, pour lesquels aucun point de
fusion n'a pu être déterminé (seuls les pics caractéris-
tiques on été indiqués).
Exemple 7:
RMN (CDC13l, 90 MHZ): 0,88 (t, 3H, J = 7Hz CH -CH2-; 2,35 (S, 6H,
O CH3 3 2
HO-C); 4,65 (m, 1H, H-C8); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. H
H-C2, CONH); 8,0 (large, 1H, N-H).
Exemple 8:
RMN (CDC13, 90 MHz): 0,91 (t, 3H, J= 7Hz, CH3-CH2-; 4,6 (t, 2H, J = 8, -OCH1-); 4,5 (m, 1H, H-C8);
6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-C2, CONH); 8,1 (large, 1H, N-H).
Exemple 9:
RMN (CDC13, 360 MH z): 0,9 (t, 3H, J = 7Hz, CH3-CH2-); 2,45 (S, 3H, -S-CH 3); 4,58 (m, 1H, H-C8);
6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (1H, N-H). -
Exemple 10:
RMN (CDC13, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J =7Elz, CH -CH2); 2,5-3,6 (m, 9H, H-C7, H-C10, H-C5- H-C 4a H-C9eq, N-CH2-) 4,55 (m, 1H, H-C8); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2);
7,92 (large, 1H, N-H).
Exemple 19:
RMN (CDCI3, 90 MHiz): 2,4 (S, 3H, CH3-C2); 2,5 (S, 3H, N-CH3); 3,92 (S, 3H, O-CH3); 4,6 (m, 1H, H-C8); 6,75-7,55 (m, 6H, arom. H) (large, 1H, N-H) ; 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H); 8,8-9,0 (m, 1H,
CONH).
Exemple 25:
RMN (CDC13, 90 MHz: 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CH3-CH2); 2,4 (S, 3H, C2-CH3); 4,6 (m, 1H, H-C8); 6,8-7,9 (m, 10H,
arom. H, N-H, CONH).
Exemple 43:
RMN (CDC13, 360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = 7HzCH3-CH2-); 1,5 (m, 8H, N< C---, CH3-CH2-); 3,91 (S, 3H, O-CH3); 3,95 (S, 3H,
CHI3 2-3
O-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
Exemple 51:
RMN (CDC13, 90 MHz): 1,2 (S. 9H, t-Butyl); 2,42 (S, 3H, N6-CH3);
3,76 (S, 3H, N1-CH3); 6,68-7,28 (m,5H, arom.-H, CONH).
Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en
thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de formule I et leurs sels
exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.
Cette activité a été mise en évidence par exemple par l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez le rat selon la méthode
décrite par FlUckiger et coll., dans Experientia 34, 1330 (1978).
Dans cet essai, les composés sont actifs apres administration par
voie sous-cutanée à une dose comprise entre 0,0005 et 0,5 mg/kg.
Les composés de formule I, en particulier les composés de
formule Ia, et leurs sels d'addition avec des acides pharma-
ceutiquement acceptables, exercent en outre une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) mise en évidence dans l'essai d'inhibition de l'ovulation suivant [voir Marko et coll., Life Sciences 33, 233 - 240 (1983)]: Des rates d'un poids de 200-250 g ayant un cycle régulier
de 4 jours reçoivent la substance à essayer pendant la phase pré-
oestrale vers 13.00 et 16.00 heures. Le matin suivant, les rates sont sacrifiées, les oviductes sont examinés au microscope et le nombre d'ovules est dénombré. On considère que l'ovulation a été inhibée lorsqu'aucun ovule n'a été trouvé. On détermine le nombre moyen d'ovules présents pour chaque groupe d'animaux soumis à l'essai reçevant la substance à essayer à différentes doses, afin de
déterminer la DE50, c'est-à-dire la dose qui inhibe à 50% l'ovu-
lation. Dans cet essai, les composés de formule Ia et leurs sels sont actifs à des doses comprises entre 0,05 et 10,0 g/kg par voie intraveineuse. De plus les composés de formule I, en particulier ceux de
formule Ib, et leurs sels d'addition avec des acides pharma-
ceutiquement acceptables antagonisent les effets provoqués par l'apomorphine. Cette activité a été mise en évidence chez le rat, par exemple selon la méthode décrite par Janssen et coll., dans Arz. Forsch. 10, 1003, (1960). Ainsi les composés de formule Ib administrés par voie sous-cutanée à des doses commençant à 0,032 mg/kg inhibent pendant plusieurs heures les stéréotypies (reniflements, mâchonnements, léchages) induites par l'apomorphine
(10 mg/kg par voie sous-cutanée).
On notera que l'effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine, mise en évidence dans l'essai décrit plus haut, est
également démonstratif d'une activité agoniste dopaminergique.
L'antagonisme des effets provoqués par l'apomorphine, mise en évidence en particulier pour les composés de formule Ib dans l'essai décrit plus haut, est aussi démonstratif d'une activité antagoniste dopaminergique. Les composés de formule I, en particulier les composés de formule Ib, sont donc caractérisés en ce qu'ils ont un
profil d'action agoniste/antagoniste dopaminergique.
Grâce à leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, les composés-de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent Utre utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement-des conditions ou des troubles nécessitant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement de la galactorrhée y compris la galactorrhée du post-partum, pour le traitement des troubles menstruels dépendant de la prolactine comme l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation y compris la lactation du post-partum et la lactation après un accouchement prématuré ou après un avortement, ainsi que pour le traitement de l'hypogonadisme provoqué par une hyperprolactinémie chez l'homme et la femme et le traitement des prolactinomes. De plus, en raison de leur activité agoniste dopaminergique concomittante, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides sont aussi indiqués comme agonistes dopaminergiques,
* par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Grâce à leur activité inhibitrice sur la-sécrétion de la LH les composés de formule I, en particulier les composés de formule Ia, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou ayant une étiologie dans laquelle la régulation physiologique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, en particulier des bouffées de chaleur de la post-ménopause, ainsi que pour le traitement du carcinome
mammaire ou prostatique.
En raison de leur activité antagoniste sur les effets de l'apomorphine, les composés de formule I, en particulier les composés de formule Ib, et leurs sels d'addition avec des acides
pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en théra-
peutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement
de la schizophrénie.
On notera que dans la mesure ou, en plus de leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, ils excercent une activité antagoniste sur les effets de l'apomorphine, par exemple dans le cas des composés de formule lb, ces composés et-leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent un intérêt particulier pour leur utilisdation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, étant donné que des effets secondaires indésirables, par exemple une activité émétique, sont
peu probables aux doses actives sur le système endocrinien.
Pour les utilisations thérapeutiques indiquées plus haut, - la posologie dépendra bien entendu du composé particulier utilisé, du mode d'administration, des conditions à traiter et de l'effet désiré. Les composés de formule I et leurs sels seront toutefois
administrés à une dose quotidienne -
1) d'environ 0,05 à environ 5,0 mg pour l'utilisation comme inhi-
biteurs de la sécrétion de la prolactine, 2) d'environ 1 h environ 10 mg pour l'utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone lutéinisante, et
3) d'environ 1 à environ 40 mg pour l'utilisation comme neuro- leptiques, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous
forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par conséquent, en fonction des utilisations correspondantes ci-dessus, 1) d'environ 0,01 à environ 2,5 mg, 2) d'environ 0,25 à-environ 5,0 mg et 3) d'environ 0,25 à environ 2,0 mg, de composé de formule I, sous forme de base libre ou de sel, en
association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharma-
ceutiquement acceptables.
Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes
habituelles et ont le même ordre d'activité que les bases libres.
L'inventioncomprend donc les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine ou comme agonistes dopaminergiques ou, en particulier dans le cas des composés de formule Ia et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone lutéinisante ou, en particulier dans le cas des composés de formule Ib et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme neuroleptiques. L'invention comprend également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de formule I sous forme de base
libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharma-
ceutiquement acceptable.
En tant que médicaments, les composés de l'invention sont
administrés de préférence sous forme d'une composition pharma-
ceutique comprenant un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou-diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple
sous forme de solutions, de comprimés ou de capsules.
Claims (9)
1.- Les dérivés de l'ergoline répondant a la formule I
NH-C0-R4
(I)
N-R3
Q. H
R1-N R2
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4, 2 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et
R4 représente un groupe alkyle en C3-C7, un groupe cyclo-
alkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe
phényle, un groupe phényle portant un ou deux substi-
tuants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyle en C1-C3)amino et
di-(alkyle en Cl-C3)amino, ou un groupe phényle con-
densé à un hétérocycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et le soufre, R4 devant avoir une signification autre que le groupe tert.-butyle lorsque R1 et R2 signifient tous les deux l'hydrogène et R3 signifie un groupe méthyle,
et leurs sels d'addition avec des acides.
2.- Les dérivés de l'ergoline selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia NH-C0-Ra Ia) H, -Ra
Q-.I H
R1-N R2
dans laquelle
R1 et R2 ont les significations données à la reven-
dication 1, Ra représente un groupe alkyle en C2-C5 ou un groupe R3 e alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas situéesur l'atome de carbone adjacent à
l'atome d'azote, et -
R4 représente un groupe alkyle en C3-C7, un groupe cyclo-
alkyle en C3-C7, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C2, alcoxy en C1-C2, alkylthio en C1-C2, hydroxy et nitro, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH20- ou -ZCH2)n-, o Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3,
et leurs sels d'addition avec des acides.
3.- Les dêrivés de l'ergoline selon la reven-
dication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib
H <NHM-CO-R 4
N-CH3 (Ib) l b
R1-N- R2
dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1, R brepresente le. chlore, le brome ou un groupe méthyle, et. R4breprésente un groupe alkyle en C3-C7 ou cycloalkyle en C3C7,
et leurs sels d'addition avec des acides.
4.- Les dérivés de l'ergoline de formule I selon la revendication l, 'dans lesquels
R4 représente un groupe alkyle en C3-C7, un groupe cyclo-
alkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, hydroxy, amino, mono(alkyle en C1-C3> amino et di-(alkyle en C1-C3)amino, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -O-CH2-0- ou -Z(CH2)n-, o Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3,
et leurs sels d'addition avec des acides.
5.- Les dérivés de l'ergoline de formule Ia selon la revendication 2, dans lesquels R4a représente un groupe alkyle en C3-C7, un groupe
cycloalkyle en C3-C7, un groupe phényle, un groupe phé-
nyle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C2, alcoxy en C1-C2, alkylthio en
2 5 6 0 1 9 6
Có-C2 et hydroxy, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacentspar un reste bivalent
de formule -O-CH2-0- ou -Z-(CH2)n o Z signifie l'oxy-
gène ou le soufre et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition avec des acides.
6.- Un dérivé de l'ergoline de formule I telle que représentée à la revendication 1 et dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, R2 et R3 signifient un groupe méthyle et R4 signifie un groupe tert.-butyle,
et ses sels d'addition avec des acides.
7.- Un dérivé de l'ergoline de formule I telle que représentée à la revendication 1 et dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, R2 signifie le chlore, R3 signifie un groupe méthyle et R4 signifie un groupe
tert.-butyle, et ses sels d'addition avec des acides.
8.- Un procédé de préparation des dérivés
de l'ergoline de formule I tels que définis à la reven-
dication 1 et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un composé de formule Il
N 2
Hl 2
< N-R3 (II)
R1-N R2
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication l, avec un acide de formule III
* R4-COOH (III)
dans laquelle R4 a la signification donnée à la reven-
dication 1, ou un dérivé réactif de cet acide, ou b) la chloration ou la bromation d'un composé selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 signifie le chlore ou le brome, ou c) la N-alkylation en position I d'un compose selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R1 signifie l1hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle en Cl-C4 et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un
sel d'addition avec un acide.
9.- Un dérivé de i'ergoline tel que défini
à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous
forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition
avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti-
lisation comme médicament, 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé de l'ergoline
tel que défini à l'une quelconque des revendications
1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel
d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
ll.- Une composition pharmaceutique, caracté-
risée en ce qu'elle comprend un dérivé de l'ergoline
tel que défini à l'une quelconque des revendications
1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement
acceptable.
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