BE716184A

BE716184A -

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Publication number: BE716184A
Authority: BE
Priority date: 1968-06-06
Filing date: 1968-06-06
Publication date: 1968-11-04

Description


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    "     3-alcoylflavanones   " 
La présente invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux, les 3-alcoylflavanones de formule générale I dans laquelle : 
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 Ri est un groupe alcoyle avec C6H5 1 à 6 atomes de carbone et R2 un atome d'hydrogène, un groupe R20 Ri alcoyle avec 1 à 6 atomes de carbone' 0 ou un groupe Z-(CH2)i-' Z étant un groupe dialcoylamino avec 1 2 à 6 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et n étant égal à 2 ou à 3, ainsi que leurs esters, sels d'addition acides, sels-esters et dérivés d'ammonium quaternaire.

   En particulier, ces composés 

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 ont pour effet d'abaisser le taux de cholestérol, sans toutefois provoquer un enrichissement anti-physiologique anormal en desmostérol ou   7-déhydro-cholestérol   dans les stérols du sérum ou du foie, comme le font des agents d'abaissement du taux de cholestérol connus tels que, par exemple, le 22,25-diaza-choles- térol, le triparanol, l'éther   déhydro-épi-androstérone-3-diéthyl-   amio-éthylique. En outre, les nouvelles   3-alooylflavanonea   selon l'invention présentent des actions oestrogènes et anti- fertilisantes. 



   En particulier, l'administration par voie buccale de 50 mg/ kg de chacun des composés indiqués ci-dessous a conduit aux pourcentages d'abaissement suivants du taux de cholestérol chez le rat (au sujet de cette technique cf. Counsell et coll., J. med. pharm. Chem., 5, 720, 1224   (1962)) :   6-sulfate de 3-méthyl-6-hydroxy-flavanone (sel de sodium) (A) 86 % 3-méthyl-6-hydroxy-flavanone   42 il   3-n. propyl-6-hydroxy-flavanone 37% 6-nicotinate de n.propyl-6-hydroxy-flavanone (mélange cis-trans.) (B) 36% 
En outre, ces composés sont facilement supportés. Leurs toxicités sont extraordinairement faibles.

   Par exemple, la dose léthale moyenne DL50 déterminée sur le rat, par voie buccale) est supérieure à 3,2 g/kg pour le composé A et à 6,4   g/kg   pour le composé B.- 
Les dérivés de formule générale I peuvent, en outre, être employés comme produits intermédiaires pour   la,préparation   d'autres médicaments. 



   Les 3-alcoyl-flavanones selon l'invention peuvent être préparés par un procédé dans lequel on traite par des agents   cyclisants   une cétone éventuellement formée in situ, de formule générale II 

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 dans laquelle : X représente -CR1= CH- ou -OHR 1 -CHY-, f.r Y représente -OH, C1, Br ou I, Z( R1 et R 0 CO-X-C6H5 R2 ayant la signification indiquée xT plus haut, et où des groupes hydroxy peuvent être présents, éventuelle- ment sous forme de dérivés fonction- nels, et, le cas échéant, met en liberté dans le produit obtenu, par des méthodes connues en elles-mêmes, un groupe hydroxy par trai-   tement   avec des agents hydrolysants ou hydrogénolysants, et/ou, dans ledit produit, on estérifie ou éthérifie éventuellement en plusieurs stades,

   un groupe   hydroxy   libre par traitement par des agents estérifiants ou alcoylants, et/ou on transforme, le cas échéant, un composé de formule   centrale   I, par traitement avec des acides, des bases ou, respectivement, des agents d'alcoyla- tion, en leurs dérivés d'addition acides, leurs sels-esters ou composés d'ammonium physiologiquement acceptables. 



   Comme radicaux alcoyle pouvant constituer les groupes R1 et R2, on peut citer, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,   n-butyle,   sec.-butyle, isobutyle, tertio- butyle, n-amyle, isoamyle, n-hexyle, isohexyle. 



   Comme groupes Z-(CH2)n- pouvant former le groupe R2, on peut citer en premier lieu :les groupes 2-diméthylamino-éthyle, 2-diéthylamino-éthyle, 3-diméthylamino-propyle, 3-diéthylamino- propyle, 2-pyrrolidino-éthyle, 2-pipéridino-éthyle, 2-morpholi- no-éthyle, 3-pyrrolidino-propyle, 3-pipéridino-propyle, 3-mor-   pholino-propyle.   



   Comme esters de tels composés de formule I, dans lesquels R2= H, on peut envisager surtout les acylates inférieurs dans lesquels le groupe acyle contient   1 à   6 atomes de carbone. En particulier, des esters caractéristiques sont les suivants ; 

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 les formiates, acétates, propionates, butyrates, isobutyrates,   valérates,     isovalérates,   triméthylacétates, caproates, isocapro- ates ou encore, par exemple, les   nicotinates,   isonicotinates,   diéthylamino-acétates   et leurs sels d'addition acides, en parti- culier les chlorhydrates.

   Les esters sulfuriques et phosphori- ques et leurs sels, physiologiquement tolérables, de métaux, notamment de métaux alcalins (sodium par exemple) et   d'ammonium,,   ont une importance particulière car il se trouve parmi eux des dérives de composés de formule 1 solubles dans l'eau et, ainsi, d'une application particulièrement facile en thérapeutique. 



   L'expression "sels-esters" doit être prise ici comme englo- bant les sels d'addition acides d'esters à substituants basiques et les sels de métaux ou d'ammonium d'esters acides. 



   Comme composés de formule générale II, on peut envisager avant tout les chalcones, c'est-à-dire les composés dans les- quels   X   est égal à -CR1 = CH-. 



   Les composés de formule II peuvent en tout premier lieu être cyclisés en dérivés flavaniques de formule I par action de catalyseurs basiques ou acides. De préférence, on utilise comme catalyseurs des alcalis tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le sodamide, des sels réaction basique tels que l'acétate de sodium ou de potassium, des solutions tampons et par exemple celles formées d'acide citrique et de phosphate   disodique,   ou de phosphate   monosodique   ou monopotassique et de borax ou encore d'acide borique, d'hydroxyde de sodium et de chlorure de potassium, des bases organique telles que la pipé- 
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 ridine, la pyridine, la tétraméthylguaniàine, l'hydroxyde de benzyltrimêthylammoriiurn, des acides minéraux te] que les acides chlorhydrique, bromhydrique, ouifurique, phosphorique, polyphos- phorique,

   des acides   suif uniques   organiques tels que les acides 
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 toluèn-!3'Ü:.'on ique ou a=nnphre-a=ali'oxrirup. La cycllrjation peut 4trp. <3ff"ctu''e en prlG021CC d',;n solvant 

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 inerte additionnel tel que : méthanol, éthanol, dioxane, tétra- hydrofurane, acétate d'éthyle, acide acétique, tétraline, benzè- ne, toluène, éventuellement dans des mélanges de ces solvants entre eux ou avec de l'eau. Il est également possible d'utiliser, comme solvant, un excès de l'agent de cyclisation. La cyclisa- tion a lieu à la température ordinaire, et peut être accélérée par chauffage, éventuellement jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. La durée de réaction va de quelques minutes à quelques jours. 



   Les chalcones sont obtenues de préférence par condensation, avec le benzaldéhyde, d'une 2-hydroxyphényl-alcoyl-cétone substi- tuée en position 5, de formule générale III dans laquelle : 
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 OH Rl et 1 R2 ont la signification indiquée R20 CO-CH R1 plus haut et où des groupes hydroxy peuvent être présents, III également sous forme de dérivés fonctionnels, ou encore à partir d'un phénol para-substitué et d'un dérivé d'acide cinnamique en présence de chlorure   d'aluminium.   



   Il n'est pas nécessaire d'isoler la chalcone utilisée comme matière de départ, et l'on peut au contraire traiter directement, par l'agent de cyclisation, le mélange résultant de la réaction de la cétone III avec le benzaldéhyde. 



   Une forme tout particulièrement préférée de réalisation du procédé selon l'invention consiste à traiter un mélange de cétone III et de benzaldéhyde avec des bases telles que la soude caustique, la potasse caustique ou la pipéridine. La base sert ici tant d'agent de condensation, pour la formation de chalcone, que d'agent de cyclisation. La réaction peut avoir lieu en pré- sence ou non d'un solvant inerte additionnel. 



   Des solvants préférés sont les alcools inférieurs tels que 

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 le   méthanol, 4 l'éthanol,   l'isopropanol ou le tertio-butanol. On réalise une réaction complète avantageusement en chauffant plusieurs heures. 



   Des cétones de formule III caractéristiques sont les 2,5- dihydroxyphényl-éthylcétone (-propiophénone), -propylcétone(-bu-   tyrophénone),-n.butylcétone,   -isobutylcétone, -n.amylcétone, -isoamylcétone, -n.hexylcétone, -isohexylcétone, -n.heptylcétone et -isoheptylcétone, les 2-hydroxy-5-méthoxyphényl-éthylcétone, -propylcétone,   -n.butylcétone   et isobutylcétone, les 2-hydroxy- 5-éthoxyphényl-éthylcétone, -propylcétone, -n.butylcétone et -isobutylcétone, les 2-hydroxy-5-n.propoxyphényl-éthylcétone, -propylcétone, -n.butylcétone et -isobutylcétone, les 2-hydroxy- 5-isopropoxyphényl-éthylcétone, -propylcétone, -n.butylcétone 
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 et -isobutylcétone, les 2-hydroxy--5-=sobutoxyphényl-éthylcétone, -propylcétone, -n.butylcétone et -isobutylcétone,

   les 2-hydroxy-   5-isoamyloxyphényl-éthylcétone,   -propyloétone, -n.butylcétone et-isobutylcétone. 



   Dans les réactions décrites ci-dessus des composés de for- mule II ou, respectivement III, il est possible que les groupes hydroxy phénoliques soient présents sous forme de dérivés fonc- tionnels. Dans les conditions nécessaires pour la condensation, de tels groupes hydroxy fonctionnellement modifiés peuvent être mis en liberté. Ainsi, on peut cycliser, en milieu acide ou alcalin, des composés dans lesquels les groupes hydroxy sont présents sous la forme protégée d'éther tétrahydropyranylique ; dans le cas d'une cyclisation alcaline, le groupe hydroxy peut être mis en liberté par une courte ébullition consécutive avec un acide. Des composés à groupe hydroxy protégé sous forme d'es- ter peuvent de même être condensés en milieu acide ou alcalin, le groupe ester étant ici saponifié. 



   Des groupes éther, tels que les éthers benzyliques et méthyliques convierment également comme groupes protecteurs. 

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  La scission de tels éthers peut être réalisée, par exemple, lorsqu'on utilise, comme agent cyclisant, l'acide bromhydrique, dans des conditions telles que celles où, de façon connue, se produit une scission des éthers phénoliques. 



   Dans le cas où des groupes hydroxy fonctionnellement modi- fiés sont encore présents dans le produit cyclisé obtenu, ils sont mis en liberté, selon des méthodes connues en elles-mêmes, par traitement par des agents hydrolysants ou hydrogénolysants. 



  Ainsi il est, par exemple, possible d'hydrolyser un groupe hydroxy estérifié, par traitement au moyen d'agents basiques ou acides. On peut envisager particulièrement, comme bases, les hydroxydes de sodium ou potassium hydroalcooliques ou alcooli- ques, et comme acides, avant tout, les acides chlorhydrique et sulfurique. Les éthers benzyliques peuvent être scindés par hydrogénolyse en présence de catalyseurs à base de métaux pré- cieux (charbon palladié, par exemple), le groupe hydroxy de base étant ainsi mis en liberté. 



   Il est en outre possible d'estérifier ou alcoyler un groupe hydroxy libre. 



   Une estérification de groupes hydroxy peut être réalisée, par exemple, par chauffage avec un anhydride ou un halogénure d'un acide carboxylique possédant, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone. Des acides caractéristiques sont les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, caproique, nicotinique et isonicotinique.

   L'estérification s'effectue avantageusement en présence d'une base telle que la pyridine ou d'un sel alcalin de l'acide considéré, ou encore d'une faible quantité d'un acide minéral tel que l'acide sulfu- rique ou l'acide chlorhydrique.- 
Pour la préparation des esters sulfuriques et phosphoriques des composés de formule I (R2 =   11),   on fait réagir ces composés avec l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un dérivé de 

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 ces acides propre à l'estérification, en opérant selon des méthodes connues en elles-mêmes d'après la littérature. 



   Il est également possible d'effectuer la réaction avec un acide sulfurique ou phosphorique dans lequel un ou, respectivs- ment, deux groupes hydroxy sont bloqués, et d'éliminer ensuite, par hydrolyse ou hydrogénolyse, les groupes protecteurs présents dans les esters ainsi obtenus. Enfin, on peut transformer par traitement avec des bases, les esters sulfuriques ou phosphori- ques obtenus en leurs sels de métaux ou d'ammonium physiologi- quement tolérables. 



   Une alcoylation peut se réaliser, par exemple, par réaction avec des halogénures d'alcoyle, des sulfates d'alcoyle, ou des esters inférieurs d'alcoyle, dont le groupe alcoyle possède 1 à 6 atomes de carbone. Pour la préparation des éthers dialcoyl- amino-alcoyliques, on utilise des halogénures, sulfates ou es- ters inférieurs de dialcoylamino-alcoyle dont le groupe   dialcoyl-   amino-alcoyle possède 4 à 8 atomes de carbone. En général, on opère en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde ou le carbona-   te"de   sodium ou de potassium, un des solvants inertes usuels pouvant également être présent ici.

   Conformément à ce qui précè- de, les composés de départ peuvent être mis en réaction avec   l'iod.ure   de méthyle, le sulfate diméthylique, les halogénures d'éthyle, propyle, isopropyle, butyle,   isobutyle,   amyle   isoamyle,   les halogénures de 2-diméthylaminoéthyle, 2-diéthylaminoéthyle,   2-(méthyléthylamino)-éthyle,   2-pyrrolidino-éthyle.,   2-pipéridino-   éthyle, 2-morpholinoéthyle,   3-diméthylaminopropyle,   3-diéthyl- aminopropyle,   3-pyrrolidinopropyle,   3-pipéridinopropyle ou 3-morpholinopropyle, ou encore avec les alcools correspondants. 



  Comme halogénures conviennent les chlorures, bronures et iodures. 
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  Les estÉ:rificutions peuvent être réalisées, par exemple, selon les m4t?ioaer de la cnth:ae de iiilliamson, en partant ici des phénolates alcalins correspondants. Il est toutefois possible 

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 également de faire réagir les phénols libres avec les alcools (ou, respectivement, amino-alcools substitués) correspondants, en présence de catalyseurs acides tels que les acides sulfuri- que, phosphorique, p.toluène-sulfonique. 



   Il est, en outre, possible de transformer des composés basiques de formule I, par traitement avec des acides, en leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables. Pour cette réaction, on peut envisager des acides organiques ou minéraux, par exemple des mono- ou poly-acides carboxyliques ou sulfoni- ques aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocyliques, tels que les acides :

   formique, acétique, pro- pionique, pivalique, diéthylacétique, oxalique, malonique, suc- cinique, pimélique, fumarique, maléique, lactique, tartrique, malique, aminocarboxyliques, sulfamique, benzoïque, salicylique, phénylpropionique, citrique, gluconique, ascorbique, isonicoti- nique, méthane-sulfonique, naphtalène-mono- et di-sulfoniques, sulfurique, nitrique, des halogénacides tels que les acides chlorhydrique ou bromhydrique, ou des acides phosphoriques, tels que l'acide orthophosphorique. 



   Une transformation de flavanes basiques de formule I en leurs dérivés d'ammonium quaternaire physiologiquement accepta- bles s'obtient par traitement avec des agents d'alcoylation tels que : iodure de méthyle, sulfate diméthylique, bromure d'éthyle, iodure d'éthyle. 



   Des composés préférentiels selon l'invention correspondent aux formules suivantes (ainsi que, le cas échéant, leurs esters, sels d'addition acides et dérivés d'ammonium quaternaire) : 
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 dans laquelle : 06H5 R3 représente un radical méthyle,, 1 C6HS représente un radioal méthyle, R20 R3 n,butyle, isobutyle, n,awyJ,e, 0 isoamyle, n.hexyle ou isohexyle IV 

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 dans laquelle 0 06E 5 R6 représente H ou R7-(oIî2)e ' R7 étant un groupe diméthylamino, R6C \ R3 diéthylamino, pyrrolidino, pipéri- 0 dino ou morpholino. 



  VI 
Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être utilisés en mélange aveo des véhicules pour médicaments usuels en médecine humaine. Comme véhicules, on peut citer les substan- ces organiques ou minérales qui sont appropriées pour l'applica- tion parentérale, entérale ou locale, et qui n'entrent pas en réaction avec lesdits nouveaux composés, comme par exemple : l'eau, les huiles végétales, les polyéthylèneglycols, la géla- tine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, le cholestérol, etc. Pour l'application parentérale sont particulièrement utiles des solutions, de préférence hui- leuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions ou émulsions. 



   Pour l'application entérale, on peut en outre employer des comprimés ou dragées, et pour l'application locale des pommades ou crèmes éventuellement stérilisées ou additionnées d'adjuvants tels que des agents de conservation, des stabilisants, des mouil- lants ou des sels agissant sur la pression   osmotique,   ou encore dessubstances/tampons. 



   Les nouvelles 3-alcoylflavanones sont administrées de pré- férence à la dose de 1 à 500 mg par unité de dosage. 



   Les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer   l'invention.   

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  Exemple 1. a) On fait bouillir pendant 15 heures 1 g de benzaldéhyde 
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 et 1,6 g de 2,5-dih,ydroxypropiophénone dans 8 cm3 de pipéridine anhydre et 14 cm3 d'éthanol absolu. On verse, en agitant, dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide   ohlorhydrique   et on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à siccité.

   Par cris- tallisation dans le benzène, on obtient la 3-méthyl-6-hydroxy- flavanone, P.F. 174-176 C.- 
De façon analogue, on obtient, à partir des 2,5-dihydroxy-   phényl-alcoyl-cétones   correspondantes, les dérivés suivants :   3-éthyl-6-hydroxy-flavanone,   P.F.   147-149 ;   
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 3-n-propyl-6-uydroxy-îlavanone, P.F. 145-146 ; 3-isopropyl-6-hydroxy-flavanone;   3-n-butyl-6-hydroxy-flavanone;   3-isobutyl-6-hydroxy-flavanone; 
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 3-n-a:ayl-6-hydroxy-flavanone ; 3-isoamyl-6-hydroxy-flav:mone; 3-n-hexyl-G-hyâroxy-flavanone;

   3-isohexyl-6-hydroxy-flavanone.- 
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 b) Une solution de 1 g de 3-éthyl-6-hydroxy-flavanone dans 20 cm3 d'acétone est additionnée d'une solution éthérée de 5 g de chlorure de diéthylaminoéthyle et de 1 g de carbonate de   potassium anhydre ; onfait bouillir pendant 20 heures, puis on   verse dans l'eau, en agitant, et on extrait au chloroforme. 



  L'extrait est   lavé .%   l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé  à   siccité; le résidu est dissous dans de   l'éthanol   et la solution est additionnée d'acide oxalique en solution dans de   l'éthanol.   Après un certain temps de repos, l'oxalate de 3-éthyl- 
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 6-(2-diéthyl-aminoéthoxy)-flavanone cristallise, P.P. 134-135 C. 



  On obtient de façon analogue le chlorhydrate de 3-méth,yl-i- (2-dizhyls.zninocaho}:y)-flavanone, P.F. 168-170'C. 

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 c) Une solution de 1 g de 5-!néthyl-6-hydroxy-flavanone dans 6 cm3 de pyridine est additionnée, à 90 C, de   1,1 g   d'acide amidosulfonique et agitée pendant 3 heures à 90 C. On fait re- froidir, on lave avec 30 cm3 d'éther, on mélange la phase pyri- dinique avec 17 cm3 de lessive de soude à 12% et 12 cm3 de pyridine, on décante, on lave à nouveau à l'éther et on évapore à sec. Le sel de sodium de l'ester sulfurique-6 de la 3-méthyl- 6-hydroxy-flavanone cristallise dans le méthanol, P.F. 178-180 C. d) On chauffe au bain de vapeur pendant 30 minutes 3 g de 3-n.propyl-6-hydroxy-flavanone dans un mélange de 5 cm3 de pyri- dine anhydre et 5 cm3 de chlorure de nicotinyle.

   On verse dans l'eau, on essore, on sèche, on dissout dans un peu   d'éthanol   et on précipite au moyen d'une solution éthérée d'acide   chlorhydri-   . que, le chlorhydrate de l'ester nicotinique de la   3-n.propyl-6-   hydroxy-flavanone, P.F.   168-170 0.   La base libre est obtenue à partir du chlorhydrate, par action de la lessive de soude, et séparée, par cristallisation fractionnée dans le méthanol en 
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 formes oie (P.P. 1.31-13 G) et trans (P.F. 90-9200) du nicotina- te-6 de 3-n.propyl-6-hydroxyflavanone. e) On chauffe à 50 C, pendant 5 heures, 1 g de   3-méthyl-6-   hydroxy-flavanone dans 5 cm3 de pyridine et 5 cm3 d'anhydride acétique.

   Après refroidissement, on ajoute de l'eau et du chloro- forme; on décante, on lave la couche éthérée avec de   l'eau à   plusieurs reprises et on élimine le chloroforme par distillation. 
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 On obtient la 5-mcthyl-6-ac<$toxy-i'lavanone, i'.i'. 127-129 0 (cristallisé dans le chloroforme). f) A une solution de 20 cm3   't'oxychlorure   de phosphore dans   210   cm3 de pyridine absolue on ajoute goutte 4 goutte en 
 EMI12.4 
 15 minutes . 50C, sous agitation, 7,5 rez de 3-fJlthyl-G-hydroxy- flavanone diuuoute dans 100 cm3 de pyridine. On lalaue i'eponer peindant une nuit à la température ordinn.ire, on verue dans un ml':1nl;p. de j2aa: et d'acifie cU orhydriqu9 concentra et on chauf- 

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 fe 90 minutes au bain de vapeur.

   Après refroidissement, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'acide chlor- hydrique dilué, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation ; on obtient l'orthophos- phate-6 de 3-méthyl-6-hydroxy-flavanone. 



  Exemple 2. 
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 a) 1 g d'cà-benzylidéne-2-hydroxy-5-(2-diéthylamino-éthoxy)- propiophénone (obtenue par condensation de la 2-hydroxy-5-(2- diéthylaminoéthoxy)-propiophénone avec le benzaldéhyde, dans la soude hydrométhanolique,   à   la température ordinaire) est chauffé en tube scellé dans 50 cm3 d'éthanol, en présence de 1 g d'acide p.toluène-sulfonique, pendant 2 heures,   à   130 c. On fait refroi- dir, on ajoute de la lessive de soude diluée et du chloroforme, on décante, on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. Le résidu est dissous dans de l'éthanol et additionné d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther.

   On obtient le chlorhydrate de 3-méthyl-6-(2-diéthyl- aminoéthoxy)-flavanone,   P.F.   168-170 C. b) On agite 0,5 g du chlorhydrate obtenu comme indiqué ci- dessus avec 2 cm3 de soude diluée et 10 cm3 d'éther, on sépare les deux couches, on sèche la phase éthérée sur du sulfate de magnésium et on ajoute un excès d'iodure de méthyle. On sépare par filtration   l'iodométhylate   de   3-méthyl-6-(2-diéthylamino-   éthoxy)-flavanone précipité au bout de 24 heures. 



  Exemple 3. 



   1 g de   2-hydroxy-5-benzyloxy-propiophénone   et 0,5 g de benzaldéhyde sont dissous dans 10 cm3 d'éthanol, additionnés de 5 g de lessive de potasse à 50% et agités pendant 5 minutes. 



  On ajoute de l'eau, on essore et on lave soigneusement à l'eau ; on obtient la 3-méthyl-6-benzyloxy-flavanone, qui, sans autre purification, est hydrogénolysée avec du charbon palladié à 5% dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle saturé de chloroforme, à 35%, 

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 jusqu'à fixation de la quantité calculée d'hydrogène. 



   On élimine le catalyseur par filtration, on chasse le sol- vant, et on fait recristalliser, dans le benzène, la 3-méthyl- 6-hydroxyflavanone, P.F. 174-176 C. 



  Exemple 4. 



   On fait réagir 2 g de 2-hydroxy-5-(tétrahydropyranyl-2- oxy)-propiophénone avec du benzaldéhyde, de façon analogue à l'exemple 3, et on fait bouillir la 3-méthyl-6-(tétrahydropyra- nyl-2-oxy)-flavanone brute obtenue, pendant 2 heures avec de l'acide chlorhydrique hydroalooolique. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau, en agitant, et traité comme dans l'exem- ple 1 a). On obtient la 3-méthyl-6-hydroxyflavanone, P.F. 174-187 C.

Claims

RESUME.

L'invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux ayant notamment pour effet d'abaisser le taux de cholestérol, une aotion oestrogène et/ou antifertilisante : 1 / Les 3-alcoylflavanones de formule EMI14.1 0 dans laquelle : 06H R1 est un radical alcoyle ayant de R20 Rl 1 à 6 atomes de carbone, 0 R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de car- bone, ou z-(CH2)n-, R représente un groupe dialcoyl- amino de 2 à 6 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et n est égal à 2 ou 3, et leurs esters, sels d'addition avec des acides, sels-esters et dérivés d'ammonium quaternaire, physiologiquement accepta- bles. <Desc/Clms Page number 15>

2 / En particulier, parmi les composés ci-dessus : a/ ceux de formule . dans laquelle : EMI15.1 ç même signifioation 0 6H5 H2 a la même signifioation que 6 5 ci-dessus, R 20 R3 R3 est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle, iso-amyle, n-hexyle ou isohexyle. b/ ceux de formule dans laquelle o 06H5 R3 a la meme sienification que C6HS ci-dessus. eie;ni:f.'ioation ci ceux de formule dans laquelle 06H5 R3 a la même signification que 6 5 ci-dessus;

R60 1R5 R6 est de l'hydrogène ou R7¯(CH2)n et R7 ci-dessus; din:ét2lamino, diéthylaniino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. EMI15.2 d/ la 3-méthyl-6-hydroxy-flavanone; e/ la µ-éti;yl-6-hô.droxy-flavalone; f/ la 3-n.propyl-6-hydroxy-flavanone; g/ le sel sodique de l'ester 6-sulfurique de la 3-méthyl-6 hydroxy-flavanone; EMI15.3 h/ le 6-nicotinate de 3-n.propyl-6-h5droxy-flavanone. 3 / Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés ci-dessus, conditionné au poids médicinal.

4 / Les compositions selon 3 contenant 1 à 500 mg du principe actif avec des excipients et adjuvants usuels. <Desc/Clms Page number 16>

5 / Procédé de préparation de 3-alcoylflavanones de formule générale I : dans laquelle : EMI16.1 0 C6Ii5 Ri représente un groupe alcoyle avec 1 à 6 atomes de carbone et R20 9 R1 H2 un atome d'hydrogène, un alcoyle 0 . R avec 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe Z-(CH2)n-, Z étant un groupe dialcoylamino avec 2 à 6 atomes de carbone, pyrroli- dino, pipéridino ou morpholino et n étant égal à 2 ou à 3, ainsi que, éventuellement, des esters, sels d'addition acides et dérivés d'ammonium quaternaire de tels composés, caractérisé en ce que l'on traite par des acents cyclisants une cétone (éventuellement préparée in situ) de formule générale II : dans laquelle :

EMI16.2 y X représente -OR 1,=Cfl- ou -cliRi-CHY-e r] Il représente -OH, Cl, Br ou I, 65 ayant et signification irldiquée plus haut, où des groupes hydroxy peuvent être également présents sous forme de dérivés fonctionnels et en ce que, le cas échéant, on met en liberté, dans le produit obtenu, un groupe hydroxy fonctionnellement modifié, par traite- ment par des agents hydrolysants ou hydrogéolysants, et on estérifie ou éthérifie (éventuellement en plusieurs stades) un groupe hydroxy libre par traitement par des agents estérifiants ou alcoylante et/ou en ce que l'on convertit, le cas échéant, des composés de formule I, par traitement par des acides, des bases ou respectivement des agents d'alcoylation, en leurs sels EMI16.3 dérives d'ammonium quaternaire xy:iol.o;iqupment torJ.1.::.\fs,-