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"Procéd6 de fabrication de 16 -hydro.xy-'sLëro.Ides do Ici strie des cardanol3.dy' L'invention concerne un procédé de fabrication de 16[alpha]-
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hydroxy-stroldes de la série dee cardanolides utilisables en thérapeutique, et répondant à la formule générale :
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#1': ill # t 50:t, de l'hydronène, soit un reste de mono- ou oligo- . .4 .rzr.w, Iiz de 1' >à:roçéne ou un rY:3.jce?. hydrcxyie R 3 une J')r:t.10n .v:.::yie-, ou hydroxyn.6thyle, et R 4 de i.'..y3r;jer.e .:,.1 un x'Ûzt,1 t?yùroxyle.
Cor. En5.t eue la fonction '3.6 f3-hydro)yle de la gitoxi- ,.ô=>1+,,e xoz lJ5>isP dans la --thylformarade anhydre en ,.'iicr: ,",..l... 1 ± #r7: 3ût' souique (l'. Dans ce procédé ] t 1 ; ..=#- two:. :'1'. .' c¯;;.. ;za caxen?¯n, i;:êjne en variant les con- ¯ : .,.. =a :.? :'c2.2t:i':n) <:;',,11:: Qe trë$ faibles aaz. :erats en 16 0l - ""-""':" En èntre, la $1.. t .t. '" t du mélange :".".'''.nir. 'u outre, la séparation préparative du.
E;ê lange J" #it.i:>nr,01 obtenu réserve d-e grandes difficultés, de sorte qu'il "'.,.1.: w Y¯.= :ûe à obtenir lf 160\-gitoxigénine pure (2) par ce :=1==0:1', :;.'wrrx .iorx avait pour problème de trouver un procédé ,-' ',:; :,l':':;:1'':',):: 4 ..-r:,.e, .o:r.axt essentiellement un produit uni- ''-'"-.", p;:;.;.::- la des 16C\-hydroxy-stéro.tctes par épimé- 1-::'-':':':;':)! à e w'r3trnces correspond3utes enll6e , que l'on ren- ::.::':r:; f.. ¯n: les produits naturels.
:::-'!lforr.A::.I.en l'invention, d!H 16 -hydroxy-stéro!de.5 ..$ ia 1,=1# d5s T?rda'nolides répondant à. la formule générale (1) ;'-::: 1*t=irù,;éy ? part.ir des 16 -.t¯droxy-stëroîles de la série l.i=: r'z'¯L-z)ndn-r2, la formule générale (II) :
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où R1, R2, R, et R4 ont les mêmes significations que celles de la formule générale (I) et où R5représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, par l'action à chaud de substances basiques dans un mélange aqueux de solvants organiques, dont ils sont extraits ensuite suivant les méthodes connues par un solvant approprié-de préférence le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou encore par un mélange de solvants, par exemple le chloroforme/ /éthanol-,
pour être finalement isolés à l'aide de solvants organiques dans une colonne chromatorgaphique- de préférence sur du gel de silice, et/ou par cristallisation.
Comme composants organiques appropriés au mélange de solvants pour l'isomérisation figurent ceux qui ont un bon pouvoir dissolvant des 16 ss-hydroxy-stéroides mis en oeuvre et une bonne miscibilité à l'eau, tels par exemple la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, l'acétonitrile, le dioxane, etc., Les proportions d'eau et de solvants organiques dans le mélange peuvent varier dans de larges limites; avec de préférence, comme particulièrement appropriée, une solution aqueuse de diméthylformamide à 40 %.
La transformation est exécutée en ajoutant à chaud à la solution organique du 16ss-hydroxy-stéroïde une solution aqueuse d'une base forte, de préférence 0,1 m KOH, aussi rapidément que possible et en interrompant la réaction après 5 à 10 minutes, par refroidissement rapide du mélange réactionnel.
La réaction est exécutée avantageusement à des températures situées entre 60 et 100 C, et de préférence entre 70 et 85 C. Généralement, en opérant à de faibles températures, le 16 [alpha]- hydroxy-stérolde reste souillé par de la matière première non transformée, tandis qu'aux températures plus élevées il est obtenu plus pur, mais avec une légère diminution de rendement.
Le procédé conforme à l'invention permet la fabrication
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de .6'x-hydroxy-stéroxdes de la série des cardanolides avec .de bons rendements reproductibles, et l'application d'un mélange noueux de solvants organiques ainsi que l'emploi de bases fortes donnent un produit qui ne contient pas d'importantes quantités, indésirables et difficilement séparables, de.la matière première miseen oeuvre.
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Les 16 <k-hydroxy-cardanolides pouvant être fabriquées conforméu,ent à l'invention sont, tout com:.le les substances na- turelles correspondantes en 16ss, des substances inhibitrices de la (NaK)-adénosine -triphosphatase du muscle cardiaque (3) et appropriées comme celles-ci aux applications thérapeutiques dans
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1<?3 cas d'insuffisances cardiaques.
Les 16-hydroxy-cardanolides offrent, comparativement aux produits naturels correspondants, 1.;;.:;: ...wantaf:es suivants : elles sont bien solubles dans .1' eau et dans beaucoup de solvants organiques miscibles à l'eau, et per- ...citent de la sorte de préparer facilement des solutions pour
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.t,re ad;,ini3trées par voie orale ou intraveineuse à des étres ,vzacins. 3t^.nt donne leur relativement bonne, solubilité dans l.'aau, 1r;s iôfl-hytlroxy-cardanolides telles que la 16-épi- gitoxine sont rapidement résorbées (3) du tractus gastro-intestinal. Par suite de la haute polarité, qui apparaît également
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J'mu leur comportement cl1r01l13 top;raphique mentionné dans les exemples, les 16à-t yldroxy-cardanoliàies sont plus rapidement 1,1±min.ées, ce gii garantit un guidage facile du dosage.
L'invention est expliquée plus en détail ci-après @ dans des exemples d'exécution.
Xxemple 1 :
La solution de 1 gr de gitoxine brute dans 100 cm3de
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=i:"thylïorica;,.ilP est mise en réaction à avec un mélange Je 50 ç.3 de solution aqueuse de 0,5 n de KOH dans 100 cm3 d'eau 0t 3intnu à q5 c j.end,3nt 10 minut'es. Après refroidissement on
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extrait au chloroforme et la phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique, avec une solution de bicarbonate de potassium et ; ensuite à l'eau jusqu'à neutralité. Apres séchage sur du sulfate de sodium on évapore à soc sous vide. Le résidu de la distilla- tion est dissous dans 10 cm3 de chloroforme (15 % d'éthanol) et chromatographié sur une colonne de 50 gr de gel de silice.
L'élu- tion au choroforme-éthanol donne, outre des fractions de produits mélangés, 461 mgr de 16[alpha]-gitoxine pure qui, après, recristallisa- tion dans le chloroforme, est obtenue avec un point de fusion de 278 à 279 C. La vitesse de migration relative (citoxine - 1,00) en chromatographie sur papier dans le système chloroforme-di-n- propyléther (3 . 1) / Formamide Rgitoxine = 0,39.
Exemple 2 :
La solution de 50 mgr de penta-acétyl-gitoxine dans
5 cm3 de pyridine est mise en réaction à 80 C avec un mélange de
5 cm3de solution 0,5 n de potasse caustique et 15 cm 3 d'eau, et maintenue pendant 5 minutes à 80 C. Le traitement subséquent, analogue à celui de l'Exemple 1, donne de la 16[alpha]-titoxine avec un rendement semblable.
Exemple 3 :
Dans le procédé suivant l'Exemple 2, la pyridine est remplacée par le dioxane, et l'on obtient également la 16[alpha]- gitoxine avec.un rendement semblable.
Exemple 4 :
On obtient de la manière analogue à celle de l'Exemple 1 'la 16 [alpha]-diginatine à partir de la diginatine. Vitesse de migra- tion relative (diginatine = 1,00) en chromatographie sur papier dans le système chloroforme-tétrahydrofurane (4:1) / formamide Rdiginatine = 0,62.
Exemple 5 :
On obtient de la manière analogue à celle de l'Exemple 1
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h d';1c'i.tyl-1Ó do.-oléan<1rine à partir de l' oléal1drino. Vitesse .l.> ."i;:,ay;ïz relative (désacëtyloléandrine - 1,00) en chromato..
1'"\}. hle f,¯l' papier J'3ns le chloroforme -d i -n. p ropyl6the., (3: 1) / 'o'H1mid F rlt:ep...2oZacrinc , = 0 b7 .
Lc's produite obtenus suivant le.: Exemples 1-3 et 't:??'i!" ?''1 !:':1' hydrolyse un r.Ff.SJI7' qui, en C'li'o:i.'ltaE.',iZiph.B sur . 3.W sa ...::J:.,porte, dans les deux systèmes de solvants mentionnés, ",J: : dn l' [::.1 t.!v'nt :t(1'J. 16"" -hydro,xy;;i toxigénine (16-épi-gitoxi- ; T< /. Îi,2 ) .
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REVENDICATIONS.
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¯¯M8¯¯¯¯------------"-- 1. Procédé ùe fabrication de 16Ó\..hydroxy-stÓro!des de - "ri,c d. s cardanolides répondant à la formula générale 1 :
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où ?l est soit de l'hydrogène, soit un reste de mono- ou oligo- ;,,'J,ccharide, R2 de l' hydrogène ou un radical hydroxyle, R une r-jaction méthyle-, carbonyle- ou hydroxyméthyle, et R4de
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l'hydrogène ou un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'un
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16 -hydroxy-stéro!de -éventuellement acylé- de la série des c:#à:molides répondant à la formule générale II :
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où Rl J R2) R.3 et Hl,. ont la signification cientionnôe dans le'} fornule générale 1 et où li signifie de l'h:.rd1'Orène ou une fonction acyle, est soumis à chaud dans un mélange aqueux de solvants organiques à l'action d'une base, et en ce qu'on extrait le 16 [alpha]
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hydroxy-stêroîde òriaô de 1s solution rs.'.?Ct.2oâ7nL.'...f.' suivant les méthodes d'extraction connues par un solvant approprie -de préférence du chloroforme ou du chlorure de méthylène-, on par un
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ir,61nnge de solvants - par, e;k,i le chloroformo-étll.:
1nol, et isole le produit final dans une colonne 0h::'o::"'to;:r..),pÜqH - de préférence sur gel de silice - au tloyen de solvf'1lt.c or', ,%aïà:3"'ét?t; et/ou par cristallisation.
2. Procédé suivant la revendication caractéricé en
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ce qu'on opère avec des solvints organicucs faiscibles à l'e-u tels que la dir,ktïâ3fOrra>mic 3, le .i.r$1..i's.;rce, ? ; :a'.." sa;, l t acétonltrile le dioxanc, etc. en :ri,:nûc ü. vcc de l'eau, de préférence en solution acueuse de c?iraf4iyio¯r:.idf a ±+0 µ .
3. Procédé suivant 1:1' revendicn\.-ion 1, crJctÓ:r't:J6 en ce que pour . i;:rwsa3on en C-16 catlys0 p1r dei baG00) on utilise des bases fortes telles que 10:':) 7itSY'4lêJ.h ;a. .^.,.:: d0 -0rd^X'EâlCC 0,1 i 3r..r ou des (1chnS',\r:-; d'ions forte;..'':nt b- sigues.
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4. Procède suivant la revendication 1, caractérisé en es onze l'action des bases est opérée à des températures entre
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,;r1 et 1.i>o c, de préférence entre 70 et 85 0.
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The invention relates to a process for the manufacture of 16 [alpha] - 16 -hydro.xy-'sLëro.Ides do here streak of cardanol3.dy '
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hydroxy-stroldes of the series of cardanolides usable in therapy, and corresponding to the general formula:
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# 1 ': ill # t 50: t, hydronene, a residue of mono- or oligo-. .4 .rzr.w, Iiz from 1 '> to: roçéne or a rY: 3.jce ?. hydrcxyie R 3 a J ') r: t.10n .v:. :: yie-, or hydroxyn.6thyle, and R 4 of i.' .. y3r; jer.e.:,. 1 un x'Ûzt, 1 t? Yùroxyl.
Horn. En5.t had the function '3.6 f3-hydro) yl of gitoxi-, .ô => 1 + ,, e xoz lJ5> isP in the anhydrous --thylformarade en,.' Iicr:, ", .. l. .. 1 ± # r7: 3ût 'souique (l'. In this process] t 1; .. = # - two :.: '1'. 'C¯ ;; ..; za caxen? ¯n, i ;: êjne by varying the con- ¯:., .. = a:.?: 'c2.2t: i': n) <:; ',, 11 :: Qe very weak aaz.: erats in 16 0l - "" - "" ': "In between, the $ 1 .. t .t. '"t of the mixture:". ".' '. additionally, the preparative separation of the.
E; ê mixture J "# it.i:> nr, 01 obtained reserves great difficulties, so that it" '.,. 1 .: w Y¯. =: Ûe to obtain lf 160 \ -gitoxigenin pure ( 2) by this: = 1 == 0: 1 ',:;.' Wrrx .iorx had the problem of finding a method, - '',:; :, l ':':;: 1 '': ',) :: 4 ..- r:,. e, .o: r.axt essentially a uni-' '-' "-.", p; :;.;. :: - the 16C \ -hydroxy-stero.tctes by epime- 1 - :: '-': ':' :; ':)! to e w'r3trnces correspond3utes enll6e, which we return- ::. :: ': r :; f .. ¯n: natural products.
::: - '! lforr.A ::. I. in the invention, d! H 16 -hydroxy-steroid! de.5 .. $ ia 1, = 1 # d5s T? rda'nolides responding to. the general formula (1); '- ::: 1 * t = irù,; éy? starting from the 16 -.t¯droxy-stëroîles of the l.i = series: r'z'¯L-z) ndn-r2, the general formula (II):
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where R1, R2, R, and R4 have the same meanings as those of general formula (I) and where R5 represents hydrogen or an acyl group, by the hot action of basic substances in an aqueous mixture of organic solvents , from which they are then extracted according to known methods with an appropriate solvent-preferably chloroform or methylene chloride, or alternatively with a mixture of solvents, for example chloroform / / ethanol-,
to be finally isolated using organic solvents in a chromatographic column - preferably on silica gel, and / or by crystallization.
As organic components suitable for the mixture of solvents for the isomerization are those which have a good dissolving power of the 16 ss-hydroxy-steroids used and a good miscibility with water, such for example dimethylformamide, dimethylsulphoxide, pyridine , acetonitrile, dioxane, etc. The proportions of water and organic solvents in the mixture can vary within wide limits; with preferably, as particularly suitable, a 40% aqueous solution of dimethylformamide.
The transformation is carried out by adding hot to the organic solution of the 16ss-hydroxy-steroid an aqueous solution of a strong base, preferably 0.1 m KOH, as quickly as possible and stopping the reaction after 5 to 10 minutes, by rapidly cooling the reaction mixture.
The reaction is advantageously carried out at temperatures between 60 and 100 C, and preferably between 70 and 85 C. Generally, by operating at low temperatures, the 16 [alpha] - hydroxy-sterolde remains contaminated with unstable raw material. processed, while at higher temperatures it is obtained purer, but with a slight decrease in yield.
The method according to the invention allows the manufacture
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of .6'x-hydroxy-steroxides of the cardanolide series with good reproducible yields, and the application of a knotty mixture of organic solvents together with the use of strong bases gives a product which does not contain acid. large quantities, undesirable and difficult to separate, of the raw material used.
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The 16k-hydroxy-cardanolides which can be produced according to the invention are, together with the corresponding natural substances in 16ss, substances which inhibit cardiac muscle (NaK) -adenosine -triphosphatase ( 3) and suitable as these for therapeutic applications in
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1 <? 3 cases of heart failure.
The 16-hydroxy-cardanolides offer, compared to the corresponding natural products, 1. ;;.:;: ... wantaf: es following: they are well soluble in .1 'water and in many water-miscible organic solvents , and thus allow to easily prepare solutions for
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.t, re ad ;, ini3trées orally or intravenously to beings, vzacins. 3t ^ .nt gives their relatively good solubility in water, 1r; s 6fl-hytlroxy-cardanolides such as 16-epigitoxin are rapidly absorbed (3) from the gastrointestinal tract. As a result of the high polarity, which also appears
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J'mu their behavior cl1r01l13 top; raphique mentioned in the examples, the 16à-t yldroxy-cardanoliàies are more quickly 1.1 ± min.ées, this gii guarantees easy guidance of the dosage.
The invention is explained in more detail below in exemplary embodiments.
Xxample 1:
The solution of 1 gr of crude gitoxin in 100 cm3 of
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= i: "thylïorica;,. ilP is reacted with a mixture of 50% of an aqueous solution of 0.5 n KOH in 100 cm3 of water 0t 3 intnu at q5 c j.end, 3nt 10 minutes 'es. After cooling,
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extracted with chloroform and the organic phase is washed with hydrochloric acid, with a solution of potassium bicarbonate and; then with water until neutral. After drying over sodium sulphate, the mixture is evaporated off in a vacuum. The residue from the distillation is dissolved in 10 cm3 of chloroform (15% ethanol) and chromatographed on a column of 50 g of silica gel.
Elution with choroform-ethanol gives, besides fractions of mixed products, 461 mgr of pure 16 [alpha] -gitoxin which, after recrystallization from chloroform, is obtained with a melting point of 278 to 279. C. The relative migration rate (citoxine - 1.00) by paper chromatography in the chloroform-di-n-propyl ether (3.1) / Formamide Rgitoxin system = 0.39.
Example 2:
The 50 mgr solution of penta-acetyl-gitoxin in
5 cm3 of pyridine is reacted at 80 C with a mixture of
5 cm3 of 0.5 n solution of caustic potash and 15 cm 3 of water, and maintained for 5 minutes at 80 C. The subsequent treatment, analogous to that of Example 1, gives 16 [alpha] -titoxin with similar performance.
Example 3:
In the process according to Example 2, pyridine is replaced by dioxane, and 16 [alpha] - gitoxin is also obtained in a similar yield.
Example 4:
16 [alpha] -diginatin is obtained in a manner analogous to that of Example 1 'from diginatin. Relative migration rate (diginatin = 1.00) by paper chromatography in the chloroform-tetrahydrofuran (4: 1) / formamide system Rdiginatin = 0.62.
Example 5:
We obtain in the manner analogous to that of Example 1
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h of; 1c'i.tyl-1Ó do.-olean <1rine from oleal1drino. Speed .l.>. "I;:, ay; ïz relative (deacetyloleandrine - 1.00) in chromato ..
1 '"\}. Hle f, ¯l' paper J'3ns chloroform -d i -n. P ropyl6the., (3: 1) / 'o'H1mid F rlt: ep ... 2oZacrinc, = 0 b7.
Lc's produced obtained according to: Examples 1-3 and 't: ??' i! "? '' 1!: ': 1' hydrolyzes a r.Ff.SJI7 'which, in C'li'o: i. 'ltaE.', iZiph.B sur. 3.W sa ... :: J:., carries, in the two solvent systems mentioned, ", J:: dn l '[::. 1 t.! v 'nt: t (1'J. 16 "" -hydro, xy ;; i toxigenin (16-epi-gitoxi-; T </. 11, 2).
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CLAIMS.
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¯¯M8¯¯¯¯ ------------ "- 1. Process for the manufacture of 16Ó \ .. hydroxy-stÓro! Des -" ri, ie. s cardanolides corresponding to the general formula 1:
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where? 1 is either hydrogen or a residue of mono- or oligo-; ,, 'J, charide, R2 of hydrogen or a hydroxyl radical, R a methyl-, carbonyl- or hydroxymethyl reaction, and R4de
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hydrogen or a hydroxyl radical, characterized in that a
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16 -hydroxy-stero! Of -optionally acyl- from the series of c: # to: molides corresponding to the general formula II:
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where Rl J R2) R.3 and Hl ,. have the meaning cientionnôe in the '} general formula 1 and where li signifies h: .rd1'Orene or an acyl function, is subjected to heat in an aqueous mixture of organic solvents to the action of a base, and in that we extract the 16 [alpha]
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hydroxy-steroid òriaô of 1s solution rs. '.? Ct.2oâ7nL .'... f.' according to the known extraction methods with an appropriate solvent -preferably chloroform or methylene chloride-, one by a
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ir, 61nnge of solvents - par, e; k, i chloroformo-etll .:
1nol, and isolates the final product in a column 0h :: 'o :: "' to;: r ..), pÜqH - preferably on silica gel - using solvf'1lt.c or ',,% aïà : 3 "'summer; and / or by crystallization.
2. A method according to claim characterized in
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what we operate with organic solvints feasible to e-u such as the dir, ktïâ3fOrra> mic 3, the .i.r $ 1..i's.; rce,? ; : a '.. "sa ;, l t acetonltrilates dioxanc, etc. in: ri,: nûc ü. vcc of water, preferably in an acuous solution of c? iraf4iyiōr: .idf a ± + 0 µ.
3. Process according to 1: 1 'claim \ .- ion 1, crJctÓ: r't: J6 in that for. i;: rwsa3on in C-16 catlys0 p1r dei baG00) strong bases such as 10: ':) 7itSY'4lêJ.h; a. . ^.,. :: d0 -0rd ^ X'EâlCC 0.1 i 3r..r or des (1chnS ', \ r: -; strong ion; ..' ': nt b- sigues.
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4. Method according to claim 1, characterized in are eleven the action of the bases is carried out at temperatures between
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,; r1 and 1.i> o c, preferably between 70 and 85 0.