BE717254A - - Google Patents

Description

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  "Procéd6 de fabrication de 16 -hydro.xy-'sLëro.Ides do Ici strie des cardanol3.dy' L'invention concerne un procédé de fabrication de   16[alpha]-   
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 hydroxy-stroldes de la série dee cardanolides utilisables en thérapeutique, et répondant à la   formule   générale : 
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 #1': ill # t 50:t, de l'hydronène, soit un reste de mono- ou oligo- .  .4 .rzr.w, Iiz de 1'  >à:roçéne ou un rY:3.jce?. hydrcxyie R 3 une J')r:t.10n .v:.::yie-, ou hydroxyn.6thyle, et R 4 de i.'..y3r;jer.e .:,.1 un x'Ûzt,1 t?yùroxyle. 



  Cor. En5.t eue la fonction '3.6 f3-hydro)yle de la gitoxi- ,.ô=>1+,,e xoz lJ5>isP dans la --thylformarade anhydre en ,.'iicr: ,",..l... 1 ± #r7: 3ût' souique (l'. Dans ce procédé ] t 1 ; ..=#- two:. :'1'. .' c¯;;.. ;za caxen?¯n, i;:êjne en variant les con- ¯ : .,.. =a :.? :'c2.2t:i':n) <:;',,11:: Qe trë$ faibles aaz. :erats en 16 0l - ""-""':" En èntre, la $1.. t .t. '" t du mélange :".".'''.nir. 'u outre, la séparation préparative du.

   E;ê lange J" #it.i:>nr,01 obtenu réserve d-e grandes difficultés, de sorte qu'il "'.,.1.: w Y¯.= :ûe  à obtenir lf 160\-gitoxigénine pure (2) par ce :=1==0:1', :;.'wrrx .iorx avait pour problème de trouver un procédé ,-' ',:; :,l':':;:1'':',):: 4 ..-r:,.e, .o:r.axt essentiellement un produit uni- ''-'"-.", p;:;.;.::- la des 16C\-hydroxy-stéro.tctes par épimé- 1-::'-':':':;':)! à e w'r3trnces correspond3utes enll6e , que l'on ren- ::.::':r:; f.. ¯n: les produits naturels. 



  :::-'!lforr.A::.I.en l'invention, d!H 16 -hydroxy-stéro!de.5 ..$ ia 1,=1# d5s T?rda'nolides répondant à. la formule générale (1) ;'-::: 1*t=irù,;éy ? part.ir des 16 -.t¯droxy-stëroîles de la série l.i=: r'z'¯L-z)ndn-r2, la formule générale (II) : 
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 où R1, R2,   R,   et R4 ont les mêmes significations que celles de la formule générale (I) et où R5représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, par l'action à chaud de substances basiques dans un mélange aqueux de solvants organiques, dont ils sont extraits ensuite suivant les méthodes connues par un solvant approprié-de préférence le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou encore par un mélange de solvants, par exemple le chloroforme/   /éthanol-,

     pour être finalement isolés à l'aide de solvants organiques dans une colonne chromatorgaphique- de préférence sur du gel de silice, et/ou par cristallisation. 



   Comme composants organiques appropriés au mélange de solvants pour l'isomérisation figurent ceux qui ont un bon pouvoir dissolvant des 16 ss-hydroxy-stéroides mis en oeuvre et une bonne miscibilité à l'eau, tels par exemple la   diméthylformamide,   le   diméthylsulfoxyde,   la pyridine, l'acétonitrile, le dioxane,   etc.,   Les proportions d'eau et de solvants organiques dans le mélange peuvent varier dans de larges limites; avec de préférence, comme particulièrement appropriée, une solution aqueuse de diméthylformamide à   40   %. 



   La   transformation   est exécutée en ajoutant à chaud à la solution organique du 16ss-hydroxy-stéroïde une solution aqueuse d'une base forte, de préférence 0,1 m KOH, aussi rapidément que possible et en interrompant la réaction après 5 à 10 minutes, par refroidissement rapide du mélange réactionnel. 



   La réaction est exécutée avantageusement à des températures situées entre   60 et     100 C,   et de préférence entre 70 et 85 C. Généralement, en opérant à de faibles températures, le   16 [alpha]-   hydroxy-stérolde reste souillé par de la matière première non transformée, tandis qu'aux températures plus élevées il est obtenu plus pur, mais avec une légère diminution de rendement. 



   Le procédé conforme à l'invention permet   la   fabrication 

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 de .6'x-hydroxy-stéroxdes de la série des cardanolides avec .de bons rendements reproductibles, et l'application d'un mélange noueux de solvants organiques ainsi que l'emploi de bases fortes donnent un produit qui ne contient pas d'importantes quantités, indésirables et difficilement séparables, de.la matière première miseen oeuvre. 
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  Les 16 <k-hydroxy-cardanolides pouvant être fabriquées conforméu,ent à l'invention sont, tout com:.le les substances na-   turelles   correspondantes en 16ss, des substances inhibitrices de la (NaK)-adénosine   -triphosphatase   du muscle cardiaque   (3)   et appropriées   comme   celles-ci aux applications thérapeutiques dans 
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 1<?3 cas d'insuffisances cardiaques.

   Les 16-hydroxy-cardanolides offrent, comparativement aux produits naturels correspondants, 1.;;.:;: ...wantaf:es suivants : elles sont bien solubles dans .1' eau et   dans   beaucoup de solvants organiques miscibles à l'eau, et per- ...citent de la sorte de préparer facilement des solutions pour 
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 .t,re ad;,ini3trées par voie orale ou intraveineuse à des étres ,vzacins. 3t^.nt donne leur relativement bonne, solubilité dans l.'aau, 1r;s iôfl-hytlroxy-cardanolides telles que la 16-épi- gitoxine sont rapidement résorbées (3) du tractus gastro-intestinal. Par   suite   de la haute polarité, qui apparaît également 
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 J'mu leur comportement cl1r01l13 top;raphique mentionné dans les exemples, les 16à-t yldroxy-cardanoliàies sont plus rapidement 1,1±min.ées, ce gii garantit un guidage facile du dosage. 



   L'invention est expliquée plus en détail ci-après   @   dans des exemples d'exécution. 



  Xxemple 1 :
La   solution   de 1   gr   de gitoxine brute dans 100 cm3de 
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 =i:"thylïorica;,.ilP est mise en réaction à avec un mélange Je 50 ç.3 de solution aqueuse de 0,5 n de KOH dans 100 cm3 d'eau 0t 3intnu à q5 c j.end,3nt 10 minut'es. Après refroidissement on 

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 extrait au chloroforme et la phase   organique   est lavée à l'acide chlorhydrique, avec une solution de bicarbonate de potassium et ; ensuite à l'eau jusqu'à neutralité.   Apres     séchage   sur du sulfate de sodium on évapore à soc sous vide. Le résidu de la distilla- tion est dissous dans 10 cm3 de chloroforme (15 % d'éthanol) et chromatographié sur une colonne de 50 gr de gel de silice.

   L'élu- tion au choroforme-éthanol donne, outre des fractions de produits mélangés,   461   mgr de   16[alpha]-gitoxine   pure qui, après,   recristallisa-   tion dans le chloroforme, est obtenue avec   un   point de fusion de   278 à   279 C. La vitesse de migration relative (citoxine - 1,00) en   chromatographie   sur papier dans le système chloroforme-di-n-   propyléther     (3 .   1) / Formamide Rgitoxine = 0,39. 



  Exemple 2 : 
La solution de 50 mgr de penta-acétyl-gitoxine dans 
5 cm3 de pyridine est mise en réaction à 80 C avec un mélange de 
5 cm3de solution 0,5 n de potasse caustique et 15   cm    3 d'eau,   et maintenue pendant 5 minutes à 80 C. Le traitement subséquent, analogue à celui de   l'Exemple   1, donne de la   16[alpha]-titoxine   avec un rendement semblable. 



    Exemple 3 :    
Dans le procédé suivant   l'Exemple   2, la pyridine est remplacée par le   dioxane,   et l'on obtient également la   16[alpha]-   gitoxine avec.un rendement semblable. 



    Exemple 4 :    
On obtient de la manière analogue à celle de l'Exemple 1 'la   16 [alpha]-diginatine   à partir de la diginatine. Vitesse de migra- tion relative   (diginatine =     1,00)   en chromatographie sur papier dans le système chloroforme-tétrahydrofurane   (4:1)   / formamide Rdiginatine = 0,62. 



  Exemple 5 : 
On obtient de la manière analogue à celle de l'Exemple 1      

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 h d';1c'i.tyl-1Ó do.-oléan<1rine à partir de l' oléal1drino. Vitesse .l.> ."i;:,ay;ïz relative (désacëtyloléandrine - 1,00) en chromato.. 



  1'"\}. hle f,¯l' papier J'3ns le chloroforme -d i -n. p ropyl6the., (3: 1) / 'o'H1mid F rlt:ep...2oZacrinc , = 0 b7 . 



  Lc's produite obtenus suivant le.: Exemples 1-3 et 't:??'i!" ?''1 !:':1' hydrolyse un r.Ff.SJI7' qui, en C'li'o:i.'ltaE.',iZiph.B sur . 3.W  sa ...::J:.,porte, dans les deux systèmes de solvants mentionnés, ",J: : dn l' [::.1 t.!v'nt :t(1'J. 16"" -hydro,xy;;i toxigénine (16-épi-gitoxi- ; T< /. Îi,2 ) . 
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  REVENDICATIONS. 
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  ¯¯M8¯¯¯¯------------"-- 1. Procédé ùe fabrication de 16Ó\..hydroxy-stÓro!des de - "ri,c d. s cardanolides répondant à la formula générale 1 : 
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 où ?l est soit de l'hydrogène, soit un reste de mono- ou oligo- ;,,'J,ccharide, R2 de l' hydrogène ou un radical hydroxyle, R une r-jaction méthyle-, carbonyle- ou hydroxyméthyle, et R4de 
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 l'hydrogène ou un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'un 
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 16 -hydroxy-stéro!de -éventuellement acylé- de la série des c:#à:molides répondant à la formule générale II :

   

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 où Rl J R2) R.3 et Hl,. ont la signification cientionnôe dans le'} fornule générale 1 et où li signifie de l'h:.rd1'Orène ou une fonction   acyle,   est soumis à   chaud   dans   un   mélange   aqueux   de   solvants     organiques   à l'action d'une base, et en ce qu'on extrait le   16     [alpha]   
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 hydroxy-stêroîde òriaô de 1s solution rs.'.?Ct.2oâ7nL.'...f.' suivant les méthodes d'extraction connues par un solvant   approprie   -de préférence du chloroforme ou du chlorure de méthylène-,   on par     un   
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 ir,61nnge de solvants - par, e;k,i le chloroformo-étll.:

  1nol, et isole le produit final dans une colonne 0h::'o::"'to;:r..),pÜqH - de préférence sur gel de silice - au tloyen de solvf'1lt.c or', ,%aïà:3"'ét?t;   et/ou   par cristallisation. 



   2. Procédé suivant la   revendication   caractéricé en 
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 ce qu'on opère avec des solvints organicucs faiscibles à l'e-u tels que la dir,ktïâ3fOrra>mic 3, le .i.r$1..i's.;rce, ? ; :a'.." sa;, l t acétonltrile le dioxanc, etc. en :ri,:nûc ü. vcc de l'eau, de préférence en solution acueuse de c?iraf4iyio¯r:.idf a ±+0 µ . 



  3. Procédé suivant 1:1' revendicn\.-ion 1, crJctÓ:r't:J6 en ce que pour . i;:rwsa3on en C-16 catlys0 p1r dei baG00) on utilise des bases fortes telles que 10:':) 7itSY'4lêJ.h ;a. .^.,.:: d0 -0rd^X'EâlCC 0,1 i 3r..r ou des (1chnS',\r:-; d'ions forte;..'':nt b- sigues. 

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     4. Procède   suivant la revendication 1, caractérisé en es   onze   l'action des bases est opérée à des températures entre 
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 ,;r1 et 1.i>o c, de préférence entre 70 et 85 0.