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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES
STEROIDES.
La présente invention est relative à des perfectionnements - @ @ nomemts à la préparation de nouvelles substances stéroïdes de for- mule générale suivante :
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dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dési- gne du chlore ou?du brome. Ces composés se sont révélés particulièrement précieux dans les recherches relatives à la synthèse de la cortisone et des substances apparentées. Ainsi, les composés précités peuvent être oxydés en une série de stades, de manière à former des 8:9-époxy-7:11-dicétones, qui peuvent être déshâlogénées et réduites en composés 11-cétoniques.
Ces demies composés, par transformation de la chaîne latérale en C17 en chaîne latérale de cortisone et par élaboration du système 3-cétô # 4, par exemple par le procédé de Djerassi, fournissant la cortisone. La trans- formation des nouveaux composés décrits dans le présent mémoire en cortisone a fait ou fera l'objet de demandes de brevets déposées par la demanderesse.
Des composés similaires aux nouveaux composés décrits dans le présent mémoire, ont été décrits par Heusser et autres (Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 2108) et par Chamberlain(J.A.C.S. 1951, 73, 2396) . Ces compos
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sés connus comportent une chaîne latérale non saturée.
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La demanderesse a, toutefois, découvert que les composés bihalogénés décrits dans le présent mémoire conviennent mieux dans'un procédé dé synthèse, en ce sens qu'ils sont isolés plus facilement et avec un rendement plus élevé que les composés non saturés correspondants.
Ainsi, les substituants halo- génés dans les positions 22 :23 ont pour effet de faire diminuer de manière' appréciable la solubilité des-composés, ce qui facilite grandement leur iso- lement. En fait; à condition de faire usage d'un solvant approprié'pour
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leur préparation, comme décrit plus loin, on peut t:ber,avantage d'une-diffé- rence de solubilité entre les matières de départ et les produits obtenùs;' - à tel point que ces derniers produits précipitent sous une forme plusou moins pure, lors de leur formation.
L'invention a, dès lors, pour objet, à titre de nouveaux composés, ceux qui possèdent la formule générale suivante :
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dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut.
L'invention concerne particulièrement les composés de formule générale donnée ci-avant, dans laquelle les symboles R et X ont les signifi- cations préférées suivantes :
R = groupe hydroxy ou acyloxy, en particulier
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acéty10xy, propyloxy ou benzovlo, et
X = brome
Pour les besoins de l'illustration,on donnera ci-après des cons- tantes physiques de certains des nouveaux composés décrits dans le présent mémoire
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- dr 22:2 dibromo : f :11 0( <=dih:.vdro;xy-erosta':H9)...ène point de fusion = 190-192 C [[alpha]]D = + 87
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3 acéto -22: dïchloram7 :11 0( -dihxdroer.g0$-8(9)-ène point de fusion : 224-230 C [[alpha]]D + 75 (c = 0.1% dans chloroform)
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-acéto'-22rcpio-7 : d -dihydroxv-ergost-8f9)-ene:
point de fusion = 205-210 C (dec)
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[i3D = + 62 (c = 0.1 dans chloroform) <"" 3 ? benz o m22: mci.ibrom.om :11 0<. -dihdroxv-erg'osta-8(9\- ène point de fusion : 193 - 196 C
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C(3 - - 83 ,
Il est évident que ces constantes ont été déterminées pour là matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obtenir ét que ces constantes peuvent varier selon la pureté d'un échantillon particulier des produits.
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Suivant une autre particularité de l'invention, les nou9eaun"écmbo= ses se préparent par hydrolyse et ,emX1t, dani des conditions modérées, de composés de formule générale suivante :
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dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut, en solution dans un mélange de solvants consistant en un solvant organique miscible à 1-*eau et en eau, en présence d'un acide minéral fort dépourvu -de propriétés oxydan-
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tes dans les conditions en présence, la normalité liu 1I(élange précité de sol- vants par rapport audit acide minéral étant comprise entre 0,1 et 2 N.-
La réaction est, de préférence, exécutée à des températures comprises entre-20 et + 60 C et avantageusement à température ambiante. Comme acide minérale on préfère employer de l'acide sulfurique.
Il est à noter que des conditions trop sévères, c'est-à-dire l'appli- cation de températures élevées et de longues durées de réaction, peuvent donner lieu à la formation de composés # -7-cétoniques. On doit, dès lors, opé- rer en conditions modérées et l'expression "conditions modérées" indique que l'on applique des conditions de température et de temps qui donnent lieu à la formation des diols voulus, ce qui peut être aisément déterminé par des essais préalables.
La demanderesse préfère ajuster les proportions relatives du solvant organique miscible à l'eau par rapport à l'eau dans le mélange de solvants, de façon que, les matières de départ y soient aisément solubles, tandis que les produits finaux s'y précipitent lors de leur formation. Les proportions relatives de solvant organique par rapport à l'eau, propres à donner les ré- sultats précisés ci-avant, varient selon la solubilité du produit particulier en préparation, et selon la nature du solvant particulier employé. Les pro= portions appropriées dans chaque cas donné doivent être déterminées empirique- ment par un essai préalable. Comme solvant organique approprié, on peut citer
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le'tétraqydrofurane.
La demanderesse a trouvé, par exemple, qu'en utilisant une solution à 20% de 3 f -acétoxy-22:23-di.-bromo-9:11-époxyertpst-7-ène dans un mélange de 3 parties dibromo en volume époxy d'un acide minéral 2N et de 50 parties
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(ex volume) de tétrahydrofurane, le produit désiré se sépare aisément après plusieurs heures de repos du mélange réactionnel à température ambiante, avec un rendement d'environ 80 %. Ce rendement peut être comparé avec les rende- ments de 50 à 60% obtenus par Heusser et autres (loc.cit.) en utilisant des
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COmpOSéS 22 composes 22
Bien que la demanderesse ne désire pas se limiter!'par des considéra- tions théoriques,
elles suppose que les substituants occupant les positions 5 et 11 ont la configuration [alpha]. De plus, bien qu'elle ne soit pas certaine de la configuration du groupe hydroxy en position 7, la demanderesse suppose
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qu'il a la configuration Jb
Pour permettre une bonne compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration.
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EXEMPLE 1 10 gr. de 3 -acétoxy-22:23-.dibromo 90 : 11 ol -ox3rdo ergost-7-ène
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sont dissous dans 50-55 ce de tétrabydrofurane et la solution .obtenue est additionnée de 3.onc diacide sulfurique aqueux 21ü, Après repos pendant 4 heu- res à température ambiante, la matière solide qui s'est formée, :est séparée
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par filtration, lavée successivement avec un peu de tétrabydrofurane, avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, puis séchée sur pentôxyde
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de phosphore. On obtient ainsi 8 gro (rendement = z de 3 -acétoxy#-22: 23-dibrcmo-7 ± -11 o( -dihydroxyergosta-8(9)ène-fondant à 205-20800 (avec décomposition) et présentant un indice rot] D = + 62 (c, 0, I dans chloroforme).
A l'analyse, on trouve 57,2 % C, 7,6 % HJ. et 25,3 % Br. C 30 H 48 a 4 Br 2 requiert 57,0% C, 7,7 % H et 25,3% Br.
EXEMPLE 2.
16,5 cc d'acide sulfurique 2N sont ajoutés, à température ambiante,
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à une solution de'0,2 gr<. de 3 fi acétoxy 22:23-dibromo=9 out. : 11 .0<.- -oiydoër- gost-7-ène dans 100 cc de dioxane purifié. Après 16 minutes, la solution est versée dans une solution de bicarbonate de sodium. La suspension résultante est filtrée et la matière solide est bien lavée à l'eau distillée et séchée sous vide sur pentoxyde de phosphore. La matière solide est chauffée au re- flux avec de l'acétone et l'insoluble est séparé par filtration et cristallisé
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dans le dioxane. On obtient g#si de 3 é -acétoxy-22:23 -dibromo- 7 : 11 o( - dihydroxyergost-8(9)-ène, fondant à 205-210 C. (avec décomposition).
EXEMPLE 3
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22:23aodibromo-3 I : :.Il ot -trihYdro;ryergost-8(9)-ène.
0, 3 gr. de 22:23md.ibromom3 lâror 9 oi : 11 À -oxydoergost-7-ène est dissous dans le volume minimum .de tétrabydrofvrane. La solution obtenue est additionnée d' acide sulfurique 2N, jusqu'à apparition d'un léger trouble .
Après 4 heures de repos à température ambiante, le solide est séparé par fil-
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tration, lavé successivement au tétrabydrofurane, à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution et à l'eau, et séché sur pentoxyde de phosphore. On obtient 0,1 gr de produit fondant à 190-192 C et présentant un indice [[alpha]]D =86,80.
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A l'analyse on trouve 56,78% C, 7,92% H et 2413% Br. -y.
C2gH 4603Br 2 requiert 5694% C, 7,87 % H et 27,06 % Br.
EXEMPLE 4..
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3 mBen o o 22: mdibromom : li <-didro3erqst-8)(9)--ene.
2,0 g. de 3 benzaglor22:23mdi'6rom.o 9-'ôC . : l1ol. -oxydoèrgost- 7-ène sont dissous dans 15 ce de tétrahydrofüraneé A la solution obtenue; on ajoute 0,6 cc diacide sulfurique 2N, ce qui donne un léger trouble .
Après 3 1/2-heures, le solide précipité est filtré, lavé successivement au tétrahydrofurane, au bicarbonate de sodium en solution et à l'eau, et séché sous vide,de manièreà donner le produit désiré On obtient 1,35 gr.de ce ;
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produit fondant à 193-1960C et, présentant un indice 1< D + 83 a EXEMPLE 5.
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20 gro de 3 r macéto' 22:23dibromom9 d : 11 ± -oxydoergost-7- -ène sont dissous dans 100 ce de -E6#ahyclrofurane anhydre. La solution obtenue est additionnée de 6 ce d'acide chlorhydrique 2N. Apres 4 heures, la matière solide est filtrée, lavée au tétrahydrofurane et à l'eau et séchée. On obtient
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9,52 gro de 3 -acéto:xy-22:23:-dibrQIlloer.gssta...$(9)-ène-7 E. : 11 d -diol, fon- dant â 202 C et présentant un indice ± 0113 D = +560 (chloroforme).
EXEMPLE 6.
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Dans lin essai par-ailleui's idéntique à celui de l'exemple 5, l'as
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cide chlorhydrique 2N est remplace par la même volume d'acide nitrique 2N.
De cette manière, on obtient une petite quantité d'une matière cristalline lourde. Le produit désiré est, toutefois, maintenu aisément en suspension et versé sur le filtre. Après lavage et séchage, on obtient 6,5 gr. de 3 ss
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-acétoxy-22:23-dibromoergosta-$(9}-ène- . 11 ok -diol, fondant à 202 C et présentant un indice [[alpha]]D = + 57,0 (chloroforme).
EXEMPLE 7
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3¯ ¯ f ¯=aoé±gzz-gg: 23=ìehlor,o-7 É : 11 é ooodihYdrozzerçosta-8 (9¯)r¯ ène
20 cc d'acide sulfurique 2N sont ajoutés à une solution de 6,5 gr.
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de 3 -acéto,y-22:23-dichloro- 9 << 11 0( -oxydoergost-7-ène dans'150 ac de tétrabydrofurane à t npérature ambiante. Après repos pendant 3 heures, la' matière solide précipitée est filtrée, lavée avec quelques oc de tétrahydro- furane, puis vigoureusement lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et finalement lavée à l'eau. Après séchage sur pentoxyde de phosphore sous vide}
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on obtient in, 6 gr. (rendement 71 %) de 3 -aoetoxy-22:23-dichloro-7 6. : 1101. dihydroxyergost-8(9) éne, fondant à 224-230 C (avec décomposition et présen-tant un indice [cl..1D = + 75 (a, 0,1% dans chloroforme).
A l'analyse, on a trou- vé 66,56 % G 8,65 % H et 13,29 % Cl. 030 H4804C12 requiert 66,27 % C, 9,90% H et 13,05 % Cl.
REVENDICATIONS.
A titre de nouveaux composés, les composés possédant la formule générale suivante :
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dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement substitue et X dési- gne du chlore ou du brome.
2. Nouveaux composés suivant la revendication1, dans lesquels R est un groupe acyloxy.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF NEW SUBSTANCES
STEROIDS.
The present invention relates to improvements - @ @ nomemts to the preparation of new steroid substances of the following general formula:
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wherein R denotes an optionally esterified hydroxy group and X denotes chlorine or bromine. These compounds have been shown to be particularly valuable in research relating to the synthesis of cortisone and related substances. Thus, the above compounds can be oxidized in a series of stages, so as to form 8: 9-epoxy-7: 11-diketones, which can be dehalogenated and reduced to 11-ketone compounds.
These half compounds, by transformation of the side chain in C17 into the side chain of cortisone and by development of the 3-keto system # 4, for example by the method of Djerassi, providing cortisone. The conversion of the new compounds described in the present specification into cortisone has been or will be the subject of patent applications filed by the applicant.
Compounds similar to the new compounds described herein have been described by Heusser et al. (Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 2108) and by Chamberlain (J.A.C.S. 1951, 73, 2396). These compos
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Its known products have an unsaturated side chain.
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The Applicant has, however, discovered that the bihalogenated compounds described in the present specification are more suitable in a synthesis process, in that they are isolated more easily and with a higher yield than the corresponding unsaturated compounds.
Thus, the halogenated substituents at the 22:23 positions have the effect of appreciably decreasing the solubility of the compounds, which greatly facilitates their isolation. In fact; provided that a suitable solvent is used for
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their preparation, as described below, can be t: ber, advantage of a difference in solubility between the starting materials and the products obtained; - to such an extent that these latter products precipitate in a more or less pure form during their formation.
The subject of the invention is therefore, as new compounds, those which have the following general formula:
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in which R and X have the meanings indicated above.
The invention relates in particular to the compounds of the general formula given above, in which the symbols R and X have the following preferred meanings:
R = hydroxy or acyloxy group, in particular
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acety10xy, propyloxy or benzovlo, and
X = bromine
For illustrative purposes, the following are physical constants of some of the novel compounds described herein.
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- dr 22: 2 dibromo: f: 11 0 (<= dih: .vdro; xy-erosta ': H9) ... en melting point = 190-192 C [[alpha]] D = + 87
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3 aceto -22: dichloram7: 11 0 (-dihxdroer.g0 $ -8 (9) -ene melting point: 224-230 C [[alpha]] D + 75 (c = 0.1% in chloroform)
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-aceto'-22rcpio-7: d -dihydroxv-ergost-8f9) -ene:
melting point = 205-210 C (dec)
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[i3D = + 62 (c = 0.1 in chloroform) <"" 3? benz o m22: mci.ibrom.om: 11 0 <. -dihdroxv-erg'osta-8 (9 \ - en melting point: 193 - 196 C
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C (3 - - 83,
It is obvious that these constants have been determined for the purest material which the Applicant has been able to obtain and that these constants may vary according to the purity of a particular sample of the products.
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According to another feature of the invention, the new "écmbo = ses are prepared by hydrolysis and, emX1t, in moderate conditions, of compounds of the following general formula:
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in which R and X have the meanings indicated above, in solution in a mixture of solvents consisting of an organic solvent miscible with 1 - water and water, in the presence of a strong mineral acid devoid of oxidative properties.
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tes under the conditions present, the normality liu 1I (above-mentioned mixture of solvents with respect to said mineral acid being between 0.1 and 2 N.-
The reaction is preferably carried out at temperatures between -20 and + 60 C and advantageously at room temperature. As mineral acid, it is preferred to use sulfuric acid.
It should be noted that too severe conditions, ie the application of high temperatures and long reaction times, can give rise to the formation of # -7-ketone compounds. The operation must therefore be done under moderate conditions and the expression "moderate conditions" indicates that conditions of temperature and time are applied which give rise to the formation of the desired diols, which can easily be determined by preliminary tests.
The Applicant prefers to adjust the relative proportions of the organic solvent miscible with water with respect to the water in the mixture of solvents, so that the starting materials are easily soluble therein, while the final products precipitate therein during of their training. The relative proportions of organic solvent relative to water, suitable for giving the results specified above, vary according to the solubility of the particular product in preparation, and according to the nature of the particular solvent employed. The appropriate proportions in each given case must be determined empirically by a preliminary test. As suitable organic solvent, there may be mentioned
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tetraqydrofuran.
The Applicant has found, for example, that by using a 20% solution of 3 f -acetoxy-22: 23-di.-bromo-9: 11-époxyertpst-7-ene in a mixture of 3 parts dibromo by volume epoxy of a 2N mineral acid and 50 parts
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(ex volume) of tetrahydrofuran, the desired product separates easily after standing for several hours of the reaction mixture at room temperature, with a yield of about 80%. This yield can be compared with the yields of 50 to 60% obtained by Heusser et al. (Loc. Cit.) Using
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COmpOSeS 22 components 22
Although the Applicant does not wish to limit herself by theoretical considerations,
it assumes that the substituents occupying the 5 and 11 positions have the [alpha] configuration. In addition, although it is not certain of the configuration of the hydroxy group at position 7, Applicants assume
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that it has the Jb configuration
To allow a good understanding of the invention, the following examples are given by way of illustration.
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EXAMPLE 1 10 gr. of 3 -acetoxy-22: 23-.dibromo 90: 11 ol -ox3rdo ergost-7-ene
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are dissolved in 50-55 cc of tetrabydrofuran and the solution obtained is added with 3 or aqueous sulfuric diacid 21ü. After standing for 4 hours at room temperature, the solid material which has formed is separated.
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by filtration, washed successively with a little tetrabydrofuran, with aqueous sodium bicarbonate and with water, then dried over pentoxide
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phosphorus. We thus obtain 8 gro (yield = z of 3 -acetoxy # -22: 23-dibrcmo-7 ± -11 o (-dihydroxyergosta-8 (9) ene-fondant at 205-20800 (with decomposition) and having a rot index ] D = + 62 (c, 0, I in chloroform).
On analysis, 57.2% C, 7.6% HJ are found. and 25.3% Br. C 30 H 48 a 4 Br 2 requires 57.0% C, 7.7% H and 25.3% Br.
EXAMPLE 2.
16.5 cc of 2N sulfuric acid are added at room temperature,
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to a solution of '0.2 gr <. of 3 fi acetoxy 22: 23-dibromo = 9 out. : 11.0 <.- -oiydoërgost-7-ene in 100 cc of purified dioxane. After 16 minutes, the solution is poured into a solution of sodium bicarbonate. The resulting suspension is filtered and the solid material is washed well with distilled water and dried under vacuum over phosphorus pentoxide. The solid material is refluxed with acetone and the insoluble material is filtered off and crystallized.
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in dioxane. Obtained g # si of 3 -acetoxy-22: 23 -dibromo- 7: 11 o (- dihydroxyergost-8 (9) -ene, melting at 205-210 C. (with decomposition).
EXAMPLE 3
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22: 23aodibromo-3 I:: .Il ot -trihYdro; ryergost-8 (9) -ene.
0, 3 gr. of 22: 23md.ibromom3 lâror 9 oi: 11 A -oxydoergost-7-ene is dissolved in the minimum volume of tetrabydrofvrane. The solution obtained is added with 2N sulfuric acid until a slight cloudiness appears.
After standing for 4 hours at room temperature, the solid is separated by wire.
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tration, washed successively with tetrabydrofuran, water, sodium bicarbonate solution and water, and dried over phosphorus pentoxide. 0.1 g of product is obtained, melting at 190-192 ° C. and exhibiting an index [[alpha]] D = 86.80.
EMI4.8
On analysis, 56.78% C, 7.92% H and 2413% Br. -Y are found.
C2gH 4603Br 2 requires 5694% C, 7.87% H and 27.06% Br.
EXAMPLE 4 ..
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3 mBen o o 22: mdibromom: li <-didro3erqst-8) (9) - ene.
2.0 g. of 3 benzaglor22: 23mdi'6rom.o 9-'ôC. : l1ol. -oxydoergost-7-ene are dissolved in 15 cc of tetrahydrofurane A the solution obtained; 0.6 cc of 2N sulfuric diacid is added, which gives a slight cloudiness.
After 3 1/2-hours, the precipitated solid is filtered, washed successively with tetrahydrofuran, sodium bicarbonate solution and water, and dried under vacuum, so as to give the desired product. 1.35 g. this;
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product melting at 193-1960C and exhibiting an index of 1 <D + 83 a EXAMPLE 5.
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20 gro of 3 r maceto '22: 23dibromom9 d: 11 ± -oxydoergost-7- -ene are dissolved in 100 cc of -E6 # ahyclrofuran anhydrous. The solution obtained is added with 6 cc of 2N hydrochloric acid. After 4 hours, the solid material is filtered, washed with tetrahydrofuran and with water and dried. We obtain
EMI4.12
9.52 gro of 3 -aceto: xy-22: 23: -dibrQIlloer.gssta ... $ (9) -ene-7 E.: 11 d -diol, melting at 202 C and exhibiting an index ± 0113 D = +560 (chloroform).
EXAMPLE 6.
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In a test similar to that of Example 5, the ace
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2N hydrochloric acid is replaced by the same volume of 2N nitric acid.
In this way, a small amount of heavy crystalline material is obtained. The desired product is, however, easily held in suspension and poured onto the filter. After washing and drying, 6.5 g are obtained. from 3 ss
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-acetoxy-22: 23-dibromoergosta - $ (9} -ene-. 11 ok -diol, melting at 202 C and exhibiting an index [[alpha]] D = + 57.0 (chloroform).
EXAMPLE 7
EMI5.2
3¯ ¯ f ¯ = aoé ± gzz-gg: 23 = ìehlor, o-7 É: 11 é ooodihYdrozzerçosta-8 (9¯) r¯ ene
20 cc of 2N sulfuric acid are added to a solution of 6.5 gr.
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of 3 -aceto, y-22: 23-dichloro-9 << 11 0 (-oxydoergost-7-ene in 150 ac of tetrabydrofuran at room temperature. After standing for 3 hours, the precipitated solid is filtered off, washed with a few oc of tetrahydrofuran, then washed vigorously with a sodium bicarbonate solution and finally washed with water. After drying over phosphorus pentoxide under vacuum}
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we get in, 6 gr. (yield 71%) of 3 -aoetoxy-22: 23-dichloro-7 6.: 1101. dihydroxyergost-8 (9) ene, melting at 224-230 C (with decomposition and having an index [cl..1D = + 75 (a, 0.1% in chloroform).
On analysis, 66.56% G, 8.65% H and 13.29% Cl were found. 030 H4804C12 requires 66.27% C, 9.90% H and 13.05% Cl.
CLAIMS.
As new compounds, the compounds having the following general formula:
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in which R denotes an optionally substituted hydroxy group and X denotes chlorine or bromine.
2. New compounds according to claim 1, in which R is an acyloxy group.