BE720685A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux dérivas de l'hydrazine et leur   préparation*   

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La présente invention la pour objet de nouveaux dérivés de l'hydrazine répondant à la formule générale 1 
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 dans laquelle R représente le radical hydrazino, 2-méthyl-hydrazino ou   2-méthylène-hydrazino,   ainsi que leurs sels, 
L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces composés, procédé selon lequel on condense une 
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 p-nitrophényloxycarbonyl-Ilydrazine répondant à la formule géné- rale II 
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 dans laquelle R' désigne un groupe protecteur de groupes amino, 
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 avec la N.Irp-bis-(2hZoroéthyl.

   )-p-Phn,Ylne-â.iamine condensation qui engendre des composés répondant à la formule générale III 
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 dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus, puis on élimine le groupe protecteur de restes amino, on fait éventuelle- 
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 ment réagir avec le formaldéhyde la 4-[N.N.-bis-(2-ch7.oréthyl)-.

   am.no.-phénylcarbamoyl-hydrazine obtenue (composé de formule 1 pour lequel R désigne le groupe hydrazino), on hydrogène éven- tuellement la 1- 4..[N.N-bis-(R-clorothyl )-amina-phzylcarbamoyir 2-méthylène-hydrazine ainsi obtenue ( composé de formule I pour lequel R désigne le groupe 2--méthylène-hydrazino)! en présence d'un catalyseur, afin de la convertir en 1-4-['N.N-bis-.(2-chloroëthyl)- aminoJ-PhénylcarbamOY1) -2-méthyl-hydrazine (composé de formule 1 pour lequel R représente le groupe 2-méthyl-hydrazino) et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répon- dent à la formule générale   I'   an leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 



   Le procédé est avantageusement exécuté de la manière   @   exposée ci-dessous. 
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  On dissout une p-nitrophnyloxycarboh7l-.hydrazine de formule II dans un solvant inerte, tel que le chlorure de méthylène 

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 le chlorure d'éthylène, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne" et on la fait réagir avec la N,N-bis-(2-chloroéthyl)-p-phénylène- diamine, en présence d'une base tertiaire. La réaction est   effec-   tuée à des températures comprises entre - 20 et + 40 , mais de préférence à 0 . Après le traitement complémentaire habituel, on élimine des composés obtenus, qui répondent à la formule générale III, le groupe protecteur de restes amino par les méthodes   couram.   ment appliquées dans la chimie des peptides.

   Les groupes protecteurs de restes amino sont notamment les suivants : tertio-butyloxy- carbonyle,   tertio-amyloxy-carbonyle,   p-nitro-benzyloxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle et triphényl-méthyle. 
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  La -CN.N-'tis-(2-ohloroéthYl)-amino7-.phénylcarbamoßl - hydrazine obtenue de cette manière est ensuite éventuellement con- densée avec le formaldéhyde. Cette condensation s'effectue de   préfé-   rence dans l'eau, elle est simple à réaliser à la température 
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 ambiante. L'hydrogénation de la 1- .-Crl.hT-bis-(2-chloroéthy7.)- amino]-phénylcarbamoyl) -2-méthylène-hydrazine ainsi obtenue peut se faire   catalytiquement,  le catalyseur utiliséétant par exemple le palladium.

   La réduction catalytique est de   préférence   effectuée à la température ambiante, dans un solvant inerte, tel que l'éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne anhydres* 
Les dérivés de l'hydrazine qui répondent à la formule géné- rale I forment des sels aussi bien avec des acides minéraux, tels 
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 que les acides halo25ydriques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique etc.,   qu'avec   des acides or- ganiques,tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide oxali- 
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 que, l'acido éthane-sulfonique, l'acide toluëno-sultoniquo, l'acide maléique et l'acide mandélique.

   Les sels d'addition d'acides sont de préférence préparés dans un solvant inerte, par traitement des composés   hydraziniquos   avec les acides correspondants. 



   Les corps de départ répondant à la formule générale II définie ci-dessus sont des composés nouveaux. On les prépare en faisant réagir une hydrazine répondant à la formule générale IV 
R'- NH¯ NH2   (IV)   dans laquelle R' a la signification déjà donnée, avec le chloro- formiate de 4-nitro-phényle. 



   L'exemple 4 (cf. infra) décrit un procédé de préparation 
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 de la l-(tertio-butyloxy-carbonyl)-2-(4-nitrophényloxy-carbonyl)- hydrazine par réaction du chlorofonuiuto do 4-nitro-ph6ny10 avec le ctirtaata do tortîo-butyloo Los nouveaux dérivés do l'hydrazine do formule génoralo 1 sont don flubESt,c3n a1k,ylD.ntoD. Elles se signalent par de puissantes propriétés cytostatiques   ot   elles n'ont qu'une faible toxicité. 

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  Elles conviennent pour le traitement de tumeurs malignes et de sarcomes. On pourra les appliquer dans   le   traitement des néoplasmes des systèmes lymphatiques et myéloïdes, également pour d'autres maladies, plus spécialement pour le traitement du syndrome   immuno-   logique s'accompagnant d'une prolifération cellulaire inopportune 
Pour les applications thérapeutiques, les dérivés de l'hydrazine de formule   générale   I peuvent être utilisés soit   seuls,   soit mis sous des formes de présentation galéniques appropriées. 



  Ils pourront être administrés par la voie orale, entérale ou paren-   térale.Pour   fabriquer des formes de présentation galéniques appro- priées on travaille ces substances actives avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. 



  Comme excipients on pourra envisager par exemple : Pour des comprimés et des dragées le lactose, l'amidon, le talc etc pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc, . pour des préparations   injec-     :   l'eau, des alcools, le glycérol, tables des huiles végétales, pour des suppositoires : des huiles   naturelles   ou dur- cies, des cires etc. 



  Les préparations peuvent en outre contenir dos agents do conserva- tion, des   stabilisants,   dos mouillants, des auxiliaires de dissolu- tion, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc. 



   La dose quotidienne à proscrire sera comprise de préfé= ronce entre 0,05 et 2 mg/kg. 



   Los exemples suivants illustrent   la   présente invention sans   aucunement   on limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades. 



  EXEMPLE1 ; 
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 Chlorhydrate de la 4-CNtN-bis-(2-ohloroéthyl)-amino3ph6nylcarbamoyl-hyclrazino,, On dissout 54 g do chlorhydrate do la N,N-bis-(2-ahlonô- éthyl)'-p-phényl6no-diamino dans 300 ml de diméthylformamido, on refroidit à 0  on ajoute 28 ml   de     triéthylamino,   on agite   pendant .   



  10 minutes,   on   filtre, on ajoute au filtrat 60 g do 1-(tertio- 
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 ,butyloxy-o,arbonyl)-2.(4-nitrophényloxy-carbonyl)-hydrazïne et on 10.10Do ropooor pondant une Journée ruz 25** On évapora à nicoitô, on lave la résidu avec du bonzèno ot on le rucriJta11iso dnnn un m6- .o.rr; d'acétate! d'éthylo eti d' 6thor do p6trolo A - 20  on obtient ainai la 1-(tortio-butyloYy-cnrbônyl)-2- ..N.t-b.s-(2-chloroéthyl'- 

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 o.minoJ-pénY1Carbo.mOY1} -hydrazine fondant à 134 .

   On dissout le produit ainsi obtenu dans 250 ml d'une solution   méthanolique     4-n     d'acide   chlorhydrique, on laisse reposer la solution à 25  pendant une heure, on l'évapore à siccité et on malaxe le résidu dans de l'éther   diéthyllque   : on obtient ainsi le chlorhydrate do la 4- 
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 [N.N-bis-(2-chloroéthyl)-aminoJ-phénylcarbamoyl-hydrazine fondant à 1300,   @   -EXEMPLE 2 : 
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 1- 4-Crt.N-bis-(2-chioroéthyl)-aminoJ-phézylccrbamoyl -2- mét lna-hydraz,na. 



     On   dissout   10     g   du produit obtenu à   l'exemple     1   dans 100ml d'eau, on refroidit à 0  et, tout en agitant, on ajoute   10     ml   d'une solution à 38% de formaldéhyde.

   On sépare par filtration le pro- duit qui a précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on 
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 le sèche t on obtient ainsi la 1- 4-CN.N-bis-(2-chloroéthyl')-amino3- phénylcarbamoyl; -2-méthylène-hydnazine fondant à 93 . t 1- J 4.CN.N bis-(2 chloroéthvl)aino3..phénylcarbwnoyl 2- thyl-hydrazinee 
On dissout   10   g du produit obtenu à l'exemple 2 dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 3 g d'un catalyseur constitué de pal- ladium sur charbon(à 10% de Pd), on hydrogène sous la pression nor- male, on filtre, on ajoute 10 ml d'une solution 5-n d'acide   chlorhy-   driquo dans du dioxanne, on évapore, on lave à l'éther le résidu cristallisé et on le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 
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 1- 4-SCN.N-bis-(2 ,hloroéth;vl )=ino7-phénylcarbamoyl -2-méthyle- hydrazine fondant à 145 . 



  La 1-(tertio-buty7,oxy-carbonyl)-2-(4-   nitrophényloxy-carbonyl)-hydrazine   utilisée comme corps de départ, s'obtient de la   facon   suivante. 



   A une solution de 80,4 g de chloroformiate de   4-nitro-   phényle dans   1000   ml de chlorure de méthylène on ajoute, tout en refroidissant à 0  et en agitant, 52,8 g de carbazate de tertiobutyle et 400 ml de bicarbonato de potassium normal et on agite à 0  pendant encore 30 minutes. Après avoir ajouté 2 litres do chlorure de méthylène on sépare les phases, on   lave la   couche organique - à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On dissout le produit qui reste dans 750 ml d'éther diéthyliqué bouillant, on ajoute 750 ml d'éther do pétrole et on laisse la cristallisation se produire à-20 . La 1-(tortio-butyloxy- 
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 carbonyl)-2-(4-nitrophényioxy-caPbonyl)-hô.drazinc fond à 122 .

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment ! 1 1 ) A titre de produits industriels nouvoaux a) les dérivés do l'hydrazine répondant à la formule géné- rale 1 EMI6.1 EMI6.2 dans laquelle R représente le radical hydrazino, 2-méthyl-hydrasim ou 2-méthylèno-hydrazino, ainsi quo leurs sols ;

   b) los composés répondant à la formule générale III EMI6.3 EMI6.4 dans laquelle RI raprésanta un groupe protecteur CO groupas amine , c) les composés répondant à la formule générale 11 EMI6.5 dans laquelle R' représente un groupe protecteur de groupes amino. ' 2 ) Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'hydrazine de formule I, spécifiés sous 1 a), ot de leurs sels, EMI6.6 procédé selon lequel on condense uno p-nitro-phény1oxy-carbony1- hydrazine répondant à la formule générale II, représentée et définie sous 1 c), avec la N.N-bis-(2-cYdloroéhy.-p-phény7.ène- diamine, de manière à obtenir des composés répondant à la formule générale III, représentée et définie sous 1 b), puis on élimine le groupe protecteur do groupes amino,

   on fait éventuellement réagir EMI6.7 avec la formaldéhyde la 4.-CN.N-b.s-(2.ehloroéthyl)-amino7-phényl- carbamoyi-'hydrazine obtenue (composé de formule I pour lequel R désigne le groupe hydrazino),on hydrogène éventuellement la 1- 4- C N. N-bis-(2-c hl oro é thvl ) -ino J -phénylc arb amoyl -2-méthylène- hydrazine ainsi obtenue(composé de formule I pour lequel R désigne EMI6.8 le groupe 2-méthylène-hydraz.no), en présence d'un catalyseur, afin de la convertir en 'i- 4-CN.TT-b3,s-(2..ohloroéthyl.)-amino7- phénylcarbamoyl -2-méthyl-hydrazine (composé de formule I pour lequel R représente le groupe 2-méthyl-hydrazino) et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondant à la for- mule générale I, en leurs sels par réaction avec des acides miné- raux ou organiques.

   3 ) Dos modes d'exécution du procédé spécifié sous 2 , présentant les particularités suivantes prises séparément ou <Desc/Clms Page number 7> solon los diverses combinaisons possibles : a) on fait réagir les composés do formule II et de formule III dans un solvant inerte, à dos températures comprises entre -20 et + 40 ; b) on utilisa, comma groupe protecteur de groupes mine, le EMI7.1 groupe tortio-butyloxy-oarbonylo, tortio-amyloxy-oarbonylo, p-nitro-. bonzylqw-oarbonylot bonzyloxy-carbonyle ou triphényl-métbylo c) la condensation avec le formaldéhydo ost effectuée dans l'eau, do préférence à la tompérature ambiante ; d) on effectue l'hydrogénation on présence d'un catalyseur au palladium, à la température ambiante et dans un solvant inerte.

   4 ) Un procédé do préparation d'une nitro-phényloxy- carbonyl-hydrazine répondant à la formule générale II, représentée et définie sous 1 C), procédé selon lequel on fait réagir une hydrazino répondant à la formule générale IV R' - NH-NH2 (IV) dans laquelle R' a la signification donnée sous l b), avec le EMI7.2 chloroformiat0 do 4-nitrophényle.

   5 ) Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.