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"Composés de diazépine basiquement substitués"
L'invention a pout objet des composés de diazépine, cas échéant substituée aux noyaux benzéniques,ayant pour formule
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dans laquelle R2 ainsi qu'un des deux R représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle contenant au maximum 5 atomes de carbone ou un radical aralooyle le cas échéant substitué, l'autre R étant un rest basique-X-Y dans lequel X est une chaîne d'hydrocarbure normale ou ramifiée aveo au maximum 5 atomes de carbone et Y un groupement amino-dialooylé, par exemple un groupement diméthylamino ou diéthylamino ou un groupement cycloalcoyleneimino contenant, le cas échéant, d'autres hétéroatomes, par exemple un groupement pyrrolidino-, pipéridino-, morpholino-'ou N2-méthylpipérazino,
ainsi que les sels de ces bases. Comme substituants dans les noyaux benzéniques, on peut citer par exemple les atomes d'halogènes, le radical trifluorométhyl ou les radicaux alcoyle, alooxy ou alcoylmeroapto contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Ces composés sont obtenus en introduisant, dans des composa de diazépine, qui sont le cas échéant substitués dans, les noyaux benzéniques et ont pour formule:
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dans laquelle un des deux R1 est de l'hydrogène et l'autre R1 de l'hydrogène, un radical alcoyle avec au maximum 5 atomes de carbone ou un radical aralooyle le cas échéant substitué, un reste aminoalcoyle tertiaire ayant pour formule -X-Y, X et Y ayant les signifi- cations données plus haut.
L'introduction du reste basique peut, par exemple, se faire en transformant le composé II, après l'action préalable ou pendant l'action simultanée d'un agent de condensation, par exemple de mé- , taux aloalins, leurs hydrures ou amides et d'autre composés alcalins organiques, par exemple de sodamide, d'hydrure de sodium, de phénylsodium ou de butyl-potassium tertiaire, avec un ester d'un aminoalcanol tertiaire ayant pour formule Z-X-Y dans laquelle X et Y ont
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les significations susindiquées et dans laquelle Z est un reste acide, plus spécialement d'un acide inorganique ou organique fort, par exemple d'un hydracide halogéné ou d'un acide sulfonique or- ganique.
L'introduction du reste basique peut également se faire en deux étapes, en introduisant d'abord dans le composé II un groupe- ment alcoyle halogéné ayant pour formule -X-Hal et en traitant en- suite le composé halogène obtenu avec une amine secondaire ayant pour formule H-Y. La groupement alooyle halogène peut être intro- duit de la même manière que le reste basique en partant d'un ester , de l'alcanol halogéné correspondant ayant pour formule Z-X-Hal. Une autre possibilité pour introduire le groupement alcoyle halogéné consiste à traiter le composé II avec un oxyde d'alcoylène et' à l'estérifier ensuite avec un hydracide halogéné.
Si l'on part d'un composé II dans lequel les deux R1 sont de l'hydrogène, un des deux atomes N reste non substitué après l'introduction du reste basique, de sorte qu'on peut introduire ultérieurement un radical alcoyle ou aralcoyle. Ceci peut se faire de la même manière que pour l'introduotion du reste basique. Dans le cas des composés selon la formule 11a, on a constaté, d'une ma- nière inattendue, que le reste basique vient occuper la position 10 quand les deux R1 sont de l'hydrogène.
Les composés selon la formule Ib avec R2 représentant de l'hydrogène, ainsi que leurs dérivés substituée aux noyaux benzé- niques, peuvent également être préparés par réduction du radical oxo des composés de la formule la, qui sont le cas échéant sub- stitués aux noyaux benzéniques.
La réduction du radical oxo a lieu de la manière usuelle pour la réduction d'un groupement amido, par exemple à l'aide d'hydrures métalliques, avec de l'hydrogène en présence de cataly- seurs, par exemple du chromite de cuivre, ou électrolytiquement.
De préférence, on travaille avec l'hydrure de lithium aluminium..
Quand un des deux R est de l'hydrogène, le composé réduit peut être ultérieurement alcoylé, aralcoylé ou acylé, par exemple en traitant ce composé, après métallisation préalable, avec un halogénure d'alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogénure d'aralcoyle. le cas échéant substitué, ou un halogénure d'acide carboxylique,
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Les composés selon la formule Ib dans lesquels le reste basique -X-Y se trouve en position 5 ainsi que leurs dérives substitués aux noyaux benzéniques sont aussi obtenus par hydrogénation de oomposés de diazépine qui sont substitués, la cas échéant, aux noyaux benzéniques et qui ont pour formule:
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dans laquelle X, Y et R2 ont les significations indiquées plus haut,
L'hydrogénation a lieu, avantageusement, à l'aide d'hydrogène et de catalyseurs métalliques, par exemple des catalyseurs au ohromite de nickel ou de cuivre, ou en utilisant des hydrures complexes, de préférence l'hydrure de lithium aluminium.
Le produit d'hydrogénation peut ensuite être alcoylé, aralcoylé ou aoylé en position 10, par exemple en étant traité, après métallisation préalable, avec un' halogénure d'alcoyle contenant de
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1 à 5 atomes de carbone, avec un halogénure d'aralcoyle, le cas échéant substitué, ou avec un halogênure d'aoide carboxylique.
Les substances initiales (III) sont obtenues, par exemple,
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par oyolodéahydratation de --X-)yo-aoylamino-diphényl-aminea en .présence d'acide polyphosphorîque,
Les composés selon la formula la dans lesquels le reste basique -X-Y se trouve en position 5 ainsi que leurs dérivés substitués aux noyaux benzéniques sont aussi obtenus par cyclisation
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des o-am$no-o'-oarboxy-diph4nylamines, qui sont le cas échéant sub- stitués davantage dans les noyaux benzéniques et ont pour formule;
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dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radioal alcoyle inférieur, et R, X et Y ont les significations susindiquées, c'est-à-dire, R est de l'hydrogène, un radioal alcoyle avec au maximum 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle, le cas échéant substitué,
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X est une chaîne d'hydrocarbure normale ou ramifiée avec au maxi- mum 5 atomes de carbone et Y est un groupement amino-dialcoylé ou un groupement cycloalcoyleneimino contenant, le cas échéant, d'autres hétéroagtomes. La cyclisation des o-amino-o'-carboxy-diphénylamines (IV) se fait par séparation d'eau ou d'un alcool, le produit de cyclisation étant, le cas échéant, ultérieurement aléoylé ou aral,- coylé en position 10.
Si R est de l'hydrogène et R' un radical alcoyle, le ferme- ture du noyau se fait, au moins partiellement, d'une manière spon- tanée, par exemple lors de la formation du groupement o-amino par hydrogénation d'un groupement o-nitro. Pour que la réaotion soit complète,.11 est bon de faire intervenir un chauffage ultérieur, ce qui peut se faire en l'absence ou la présence d'un solvant, tel que le xylol, Si l'on part d'acides libres, c'est-à-dire si R est de l'hydrogène, la fermeture du noyau ne se fait, en général, qu'en chauffant fortement.
Tandis qu'un substituant alcoyle ou aralcoyle éventuel en position 10 du composé la peut se trouver déjà dans le groupement o-amino de la matière .initiale de la formule IV, il peut alterna- tivement être introduit après la cyclisation. Dans ce dernier cas, on fait réagir le produit de cyclisation, avantageusement après l'action préalable ou pendant l'action simultanée d'un agent de condensation, plus spécialement de métaux alcalins, leurs hydrures ou leurs amides ou d'autres composés alcalins organiques, par exemple de sodamide, d'hydrure de sodium, de phénylsodium ou de' butyl-potassium tertiaire, avec un alcoolate ayant pour formule
R3-Z dans laquelle Z est un reste d'acide, plus spécialement le reste d'un acide inorganique ou organique fort, par exemple d'un hydracide halogéné ou d'un acide sulfonique organique,
et R3 est le substituant alcoyle ou aralcoyle à être introduit en position 10,
Les produits, faisant l'objet de l'invention, peuvent être obtenus non seulement sous la forme de leurs bases libres, mais également sous la forme de leurs sels avec des acides appropriés tels que les hydracides halogénés ou l'acid sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, oxalique, malonique, succinique, malique, maléique, tartrique, ou toluol-sulfonique.
les produits, faisant l'objet de l'invention et obtenus par les procédés indiqués plus haut, sont des nouveaux composés que l'on peut utiliser comme substances actives dans des médicaments et qui sont particulièrement intéressants oomme antihista-
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miniques, spasmolytiques, neuroplégiques (tranquiliseurs), thymoleptiques (psyohostimulants) comme médicaments contre le Parkinsonisme, dans le traitement des états d'humeur dépressifs, ou comme médicaments pour combattre des manifestations allergiques telles que le rhume des foins.
Ils peuvent être administrés, avec adjonction d'un ou plusieurs adjuvants solides ou liquides non toxiques, sous la forme de comprimés, solutions pour injections ou suppositoires en utilisant des doses unitaires de 1 à 100 mg, de préférence de 10 à 40 mg, selon la nature et le mode d'administration de la substance ainsi que l'effet désiré. Ces doses peuvent être répétées trois ou quatre fois par jour ou davantage, la dose journalière ne dépassant, de préférence, pas 500 mg.
Ci-dessous on donner à titre illustratif, quelques exemples concernant la préparation des substances en question, ces exemples n'ayant aucun caractère limitatif ni restrictif.
Exemple 1
On fait bouillir 6,31 g (0,03 mol) de 10,11-dihydro-11-oxo-
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5Hdibenzo[be][1,4diazpine pendant une heura avec 1,40 g (0,036 mol) de sodamide pulvérisée dans 50 ml de dioxane absolu. Après addition d'une solution benzénique concentrée de 0,039 mol de
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chlorure de p-diméthylamino-ethyle qui vient d'être préparée par décomposition d'une quantité équivalente (5,62 g) du chlorhydrate avec une lessive de soude concentrée, par reprise dans du benzène et séchage de la solution à l'aide de potasse, on fait bouillir l'ensemble pendant seize heures avec reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction jusqu'à siccité et on répartit le résidu dans l'éther et l'eau.
Après extraction jusqu'à épuisement .diacide, des parties basiques à 1'aide acétique dilué, précipitation avec de l'ammoniqc, reprise de la base dans l'éther et traitement de la solution éthérifiée, on obtient 6,75 g (80) % du rendement théo-
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rique) de 10-fi-diÀét?iylamino-éthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo- [b,e][$,4]diazépine qui a un P.E. = environ 210 /0,05 mm Hg et peut être cristallisé dans un mélange 1:4 d'éther/éther de pétrole sous la forme de granules ayant un P.F, = 112-114 .
Exemple 2
A partir de 6,31 g de la même matière initiale que celle de l'exemple 1, on obtient, aveo la quantité correspondante de
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chlorure de y-diméthylam1nopropyle et en procédant comme dans l'exemple 1, 7,74 g (87 % du rendement théorique) de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine brute sous la forme d'une visqueuse jaunâtre, Par
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transformation de la résine brute avec une quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique dans du méthanol, évaporation du solvant et
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recristallisation dans un mélange 1:3 de méthanol/éther, bn obtient le chlorhydrate qui a un P.F. = 222-226 .
Exemple 3
En procédant somme dans l'exemple 1 on obtient, à partir
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de si g de 5'.mëthyl-'10,ll-dihydro-ll-oxo-5H-.dibenzo[b,e](l,43qil1.zèpino et OtS6 g de sodamide, d'une part, et d'une solution benzénique fraîchement préparée à partir de 3,75 g de chlorhydrate 4u chlorure de p.-diméthylamino-'éthyle, d'autre part, 5,05 g (85 % du rendement théorique) de 5-méthyl-10- a-diméthylamino-éthyl-10,11dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse jaunâtre qui a un P.E. = 1850/0,01 mm Hg.
Exemple
En procédant comme dans l'exemple 3 et en utilisant 6,72 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité oorrespondante de chlo-
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rure de ydiméthylamino-propyle, on obtient 6,95 g (75 % du rendement théorique) de 5-méthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,ll-dinydro- 11-oxo-5FI-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse jaunâtre ayant un P.E. = 205 /0,05 mm Hg.
,Exemple ¯5.
En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient, à partir
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de 11 g de 8-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5Fi--dibenzoCb,e][1,4- diazépine et 2,05 g de sodamide dans 100 ml de dioxane absolu, d'une part, et d'une solution benzénique fraîchement préparée à partir de 8,4 g de chlorhydrate de chlorure de ss-diméthylamino- éthyle, d'autre part, 10,58 g (74 % du rendement théorique) de
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S-ohlorp-10-i-diméthylaminü-éthyl-10,11-d ihydro-11+-oxo-5i#-.dibsnzo- [b,e][lt4]diazépine sous la forme de granules grossiers rougeâtres qui ont un P.F. = 144-1450 (dans un mélange 1:
4 éther/éther de pétrole), Exemple
En procédant comme dans l'exemple 5 et en utilisant 9,79 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité correspondante,de chlorure de y-diméthylamino-propyle on obtient 13,11 g (environ 100 %
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du rendement théorique) de 8-ohloro-10-y-diméthylamino-propyl-10,11. dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une ré- sine rouge visqueuse.
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Par transformation de la base brute à l'aide d'une quantité équimoléculaire d'aoide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et par recristallisation du résidu sec dans un mélange 1 :3 de méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules rougeâtres brillants ayant un P.F. = 249-251 .
Exemple 7
En procédant somme uans l'exemple 1,on obtient, à partir
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de z, 60 g de 5-m thyî.-3-oh3.oro -.C7,19 -d ihyd o:Ll-cxo-5ki-rî ;, batzo [b,e][1,4]àiazépine et 1,6 g de eodamide dans 50 ml de dioxane absolu d'une part, et d'une solution benzénique fraîchement préparée à partir de 6,8 g de chlorhydrate du chlorure de ss-diméthylamino-éthyle, d'autre part, 10,5 g (à peu près 100 % du rendement
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théorique) de 5-méthyl-8-ahloro-ï0-p.-dimêthylamino-éthyl-10,11di,hydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine brute sous la forme d'une résine rougeâtre et visqueuse qui, avec un P.E. = environ 190%,05 mm Hg, ne peut être distillée qu'avec une décomposition importante.
Par transformation la base brute aveo une quantité équimoléculaire d'aoide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et par recristallisation du résidu sec dans un mélange 1:3 de méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules massifs brillants ayant un P.F. = 240-245 .
Exemple 8
En procédant comme dans l'exemple 7 et un utilisant 5,60 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité correspondante de chlorure de y-diméthylamino-propyle, on obtient 6,35 g (85 % du
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rendement théorique) de 5-méthyl-E-chloro-1.0-y-diméthylaminopropyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous forme d'une résine visqueuse jaunâtre ayant un P.E. = 192-193 / 0,01 mm Hg.
Par transformation de la base brute avec une quantité équimoléoulaire d'acide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et recristallisation du résidu sec dans un mélange 1:3 d'acétone/éther on obtient le chlorhydrate ayant un P.F. Ó 193-197 ,' Exemple 9
On fait bouillir 3,80 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazépine pendant quarante-cinq minutes avec 0,85 g de sodamide dans 30 ml de dioxane,absolu.
Après addition d'uhe solution benzénique de chlorure de -diméthylamino-éthyle fraîchement préparée par le traitement de 3,40 g de chlorhydrate
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de chlorure de 0-diméthylamino-éthyle avec une lessive de soude concentrée, on fait bouillir l'ensemble pendant quatre heures aveo reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction soue vide jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre l'éther et l'eau. Par extraction jusqu'à épuisement avec de l'acide acétique dilué, extraction avec de l'ammoniac, extraction à l'éther et traitement de la solution éthérifiée, on obtient 3,37 g de
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5-méthyl-10-p-dim6thylamino-éthyl-10,11-dihydro-511-dibonzo[b,el[lt4j- diazépine ayant un P.B. = 150-1530/0,03 mm Hg.
Cette substance, en étant traitée avec de l'acide maléique dans du méthanol, donne un maléate ayant un P.F. = 149-151 0.
Exemple 10
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On dissout 8 g de 5,11-diméthyl-10,11dihßdro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine dans 150 ml de dioxane absolu et on chauffe avec 1,5 g de sodamide 'pondant deux heures avec reflux. Ensuite, on ajoute la base obtenue à partir du chlorhydrate de chlorure de 6,2g de y-diméthylamino-propyle dans 50 ml de toluol absolu et on chauffe pendant six heures aveo reflux, Ensuite, on enlève le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acide acétique dilué et on extrait avec de l'éther en agitant. La phase acide acétique aqueuse est rendue alcaline avec do l'ammoniaque et la base séparée est extraite avec l'éther. On obtient 8,5 g de
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5,11-àiméthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro25X-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile ayant un P.E.
155-159 /0,008 mm Hg.
La base est dissoute aveo une quantité équivalente d'acide maléique, dans de l'acétone. Après addition d'un peu d'éther, le maléate cristallise sous la forme de cristaux incolores ayant un P.F. = 121,5-122 .
Exemple 11
En procédant comme dans l'exempe 10 on obtient, à partir
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de 11 g de 5,11-di.méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(be(1,4]d.azépine, de 2,12 g de sodamide dans 200 ml de dioxane absolu et de 7,8 g de chlorhydrate du chlorure de P-diméthylamino-éthyle, 10,8 g de
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5,11-diméthyl-10-p-diméthyla.mino-éthyl-10,11-dihydre-5H-dîbenzo- [b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une base huileuse ayant un P.E. = 145-1480/0,01 mm Hg.
La base est dissoute dans de l'alcool avec une quantité
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équivalente d'acide tartrique, Après addition d'éther, le tarrate, oristallise sous la-forme de cristaux incolores ayant un P.F.
= 125-127 , Exemple 12
En procédant comme dans l'exemple 10 on obtient, à partir
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de 10 g de ,11-diméthyl-l0,ll..d3,hydrp-5H-dibenzo[b,e][1,4]dizpine, de 1,9 g de sodamide dans 200 ml de dioxane absolu et de 8,3 g du
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chlorure de y-pipéridino-propyle, 915 g de 5911-diméthyl-10-ypipéridiào-propyl-10,11-dihydro-51I-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile ayant un P.E. = 170-175 /0,01 mm Hg.
La base est dissoute dans l'acétone avec une quantité équivalente d'acide maléique. Après addition d'éther, le maléate se cristallise sous la forme de oristaux incolores ayant un P.F. = 157-159 .
Exemple 13
En procédant comme dans l'exemple 10, on obtient, à partir
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de 11,2 g de 5,1?-diméthyi-10,1,1-dihydxo-5Ii-dibanzo[b,a][1,]diazé- pine, de 1,38 g d'hydrure de Na dans 200 ml de dioxane absolu et
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de 11,2 g de chlorhydrate de chlorure de °-pip6ridinoéthy3e, 10 g de 5,11-diméthyl-10-°-pipéridino-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine comme base huileuse ayant un P.E. = 170-174 / 0,01 mm Hg.
La.base est dissoute dans de l'acétone aveo une quantité équivalente d'acide maléique. Après addition d'éther le maléate cristallise sous la forme de oristaux incolores ayant un P.F. = 152-154 .
Exemple 14
En procédant comme dans l'exemple 10, on métallise 10,5 g
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de 5-mêthyl-10,11-dïhydro-5H-dibonzo[b,e][1,4]diazèpine avec 2,15 g de sodamide dans 150 ml de dioxane absolu et on les traite ensuite, dans 50 ml de toluol, avec une solution de chlorure de y-diméthyl- amino-propyle préparé à partir de 8,7 g du chlorhydrate. On obtient
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9,8 g de 5-mdthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine ayant un P,E. = 158-160 /0,03 mm Hg. Le maléate a un P.F. = 145-148 .
Exemple 15
En procédant comme dans l'exemple 10, on obtient, à partir de 17 g du même composé dibenzo-diazépine, mais en utilisant la base chloro obtenue à partir de 13,2 g de chlorhydrate du chlorure
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de p-morpholino-éthyle, 6,4 g de 5,11-dimôthyl-10-fi-morpholino- éthyi-10,li-Gih;dro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous forme d'une ' huile visqueuse jaunâtre ayant un P.E. = 185-190 /0,01 mm Hg.
Exemple 16
En procédant comme dans l'exemple 10 on obtient, à partir
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de 1:; g du. ffiGma composé dibonzo-diazépine et de la base chloro obtenue à partir de 14 g de ohlorhydrate du chlorure de y-morpho- lino-propyle, 5,9 g de 5,11-dimdthyl-10-y-morpholinc-propyl-10elldilmydro. 5E-dibenzoîb,e][1,4]diazépine sous la forme d'une'huild visqueuse ayant un P.E. = environ 200 /0,01 mm Hg.
Exemple 17
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En traitant 14,75 g de 10-ùiét?iyl-11-oxo-10,11-dihydro-5XdibenzQ[b,e][l,4]diazëpine avec 3,10 g de sodamide dans 120 ml de dioxane absolu et avec la base chloro obtenue avec 13,3 g de ohlor-
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hydrate de chlorure de (3-dimthylamino-thyle dans du benzène, on obtient, en procédant comme dans l'exemple 1, 16,4 g de 5'*P"dimëthyl-' arnino-éthyl-ZO-méthyl-ll,ll-dihydro-11-oxoSH-dibenzo[b,e3(l,jd.azd- pins sous la forme d'une résine visqueuse ayant un P.E. = 186-188 / 0,03 mm Hg.
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La lt-rthy1-10, .1-dihydro.1.-oco-H-dibenzo( b, e ( 1, 4 diazépine utilisée comme matière initiale, est préparée par mdthyation de la 10,11-dihydro-11-oxo-5X-àibenzo[b,e)[1,4)diazépine avec du butyl-potassium tertiaire, et de l'iodure de méthyle, dans un mélange dioxane/butanol tertiaire. Le rendement est de 94 % de la théorie. P.F. = 211-213 (cristallisé dans de l'aoétone/éther de pétrole), .Exemple 18
On procède comme dans l'exemple 17 mais on utilise, à la place du sodamide dans du dioxane, du butylate tertiaire de potassium obtenu par dissolution de 2,70 g de potassium dans 80 ml de butanol tertiaire. On obtient 11,1 g du môme produit que celui de l'exemple 17.
Exemple 19
On procède comme dans l'exemple 17 mais en utilisant 7,0 g de phénylsodium à. la place de sodamide. On obtient 9,3 g du même produit que celui de l'exemple 17.
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Exemple¯ 20
On procède comme dans l'exemple 17 mais un utilisant 1,8 g d'hydrure de sodium à la place du sodamide, On obtient 10,1 g du même produit que celui de l'exemple 17, Exemple 21
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A partir de 32,9 g de a,0-a'thy:i. .0,11-diY:ydrO l.-Oxo-lkiw. dlibenzo(b,eJ(1,4]diazépine et de 30,2 g de chlorhydrate du chlorure de y-di,mthylanino-propl, on obtient 39.6 g de 5-y-diméthyiaminopro py1-10-méthyl=lü, .1-dihydro-.3-acopSl-d .ban.za[ b, e J ( 1, 4 ]d iazpine sous la forme d'une huile visqueuse ayant Un P.E. = 188-189 / 0,02 mm Hg qui, après un long repos, cristallise dans un mélange éther/éther de pétrole.Le P.E. = 80-Si .
Exemple 22
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A partir de 10,2 g de 10-benzrl.-10,1,d.hyda-11-oto-5Idibnzo[b,ej[1,4diazpi.ne et 6,85 g de chlorhydrate du chlorure de p-di.mtthylam3.no-dthyls, on obtient 10,1 g de 5-0-dimêthylamîno- ékhyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5iI-dibénzo[b,e][1,4)àiazépine brute et bien sèche sous la forme d'une résine. On obtient, avec un équivalent d'acide chlorhydrique, ùn chlorhydrate cristallisable dans le méthanol/éther, contenant 1 mol d'eau de cristallisation, fondant d'une manière peu nette entre 150-170 et assez difficilement soluble dans l'eau.
EMI12.3
La 10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine; utilisée comme matière initiale, est préparée, comme le composé méthyle correspondant, selon les indications données dans l'exemple 17 (avec du chlorure de benzyle à la place d'iodure de méthyle). Le rendement correspondant à 93 % de la théorie et le P.F. = 151-154 (cristallisé dans l'acétone/éther de pétrole).
Exemple 23
EMI12.4
A partir de 20 g de 10-benzyl-10;11-dihydro-11-oxo-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazépine et 13,7 g de chlorhydrate du chlorure de y-diméthylamino-propyle, on obtient 20,5 g de 5-y-diméthylamino-
EMI12.5
propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse ayant un P.E. = 2300/0,03 mm Hg.
Exemple 24
EMI12.6
On fait bouillir 6,4 g de ?-ohloro-10,?1-dihydro-11-oao-5Fi-
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
dibeo[b,e[1,4)diazëpine pendant une heure avec 40 g de a - amid pulvérisé dans 50 ml de diôxane absolu, Après ad4ition d'une solution benzénique concentrée de chlorure dé dméthylaino éthyle, qui vient d'être préparée par décqmposition de 5,6 g du chlorhydrate de ce chlorure avec une lessive de soude concentrée, par reprise dans du benzène et par séchage de la solution avec de la potasse, on fait bbuillir l'ensemble pendant seize heures avec reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau.
Par extraction jusqu'à épuisement des constituants basiques avec de l'acide acétique dilué, précipitation avec de l'ammoniac, reprise de la base dans de l'éther, on obtient la 7-chloro-10--diméthyl-
EMI13.2
amino-éthyl-10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibanzo[b,e][1,4]diazépine . avec un rendement de 85 % de la théorie. Son P.F. = 164-165 . ;
Par traitement de la base brute avec une quantité équimolé- culaire d'acide chlorhydrique dans du méthanol et, après évaporation du solvant et recristallisation du résidu sec dans du méthanol/ éther 1:3, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules massifs et brillants qui ont un P.F.= 225-233 .
Exemple 25
On fait bouillir, avec reflux et pendant une heure, 7,34 g
EMI13.3
de 7-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine dans 80 ml de dioxane absolu avec 1,25 g de sodamide pulvérisé (7 % en excès par rapport à la théorie, calculés en se basant sur la monométallisation). Pour obtenir l'expulsion aussi complète que possible de l'ammoniac formé, on evlève par distillation à peu près 10 ml de dioxane, et on rince le mélange de réaotion, pendant qu'il est encore chaud, avec un peu de dioxane dans un petit autoclave à secousses. Après refroidissement, on ajoute une molécule et demie relative d'oxyde d'éthylène et on secoue l'autoclave pendant cinq heures à 80 .
Après refroidissement on enlève le produit de réaction par rinçage'avec du méthanol et on concentre sous vide jusqu'à siooité.
On fait bouillir avec reflux pendant seize heures le résidu con- centré avec 50 ml de chloroforme et 30 ml de chlorure de thionyle.
Après concentration sous vide jusqu'à siccité on traite le résidu avec de l'eau glacée et on extrait la résine précipitée avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés deux fois
<Desc/Clms Page number 14>
avec de l'eau, sont sèches sur du sulfate de sodium, ils sont réunis et évapores sous vide.
Le résidu résineux est rincé avec un peu de dioxane dans un tube à inclusion et est chauffé pendant quatre heures à 80 avec 20 g de diméthylamine (sous forme d'une solution alcoolique à 33 %). Le produit de réaction est séché sous vide. Le résidu est soluble en plus grande partie, en étant légèrement chauffé, dans de l'acide chlorhydrique dilué. Dans la solution filtrée et olari- fiée aveo du charbon, la base est précipitée à l'aide d'ammoniac, cette base étant ensuite extraite avec du benzène. Les extraits. benzéniques s'ont lavés'trois fois.avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et, âpres.. concentration par-bielle, sont filtrée' à travers un peu d'oxyde d'aluminium.
Le résidu sec donne après recristallisation dans l'aoétone/éther de pétrole, 5,68 g (62 %
EMI14.1
de la théorie) de 7-chloro-10-p-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydroll-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine qui a un P.F. = 164-165 .
Exemple 26
A 2,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane absolu, on ajoute en vingt minutes, en agitant et goutte
EMI14.2
à goutte, une solution de 4,6 g de 10-p-dîméthylamino-éthyl-10,11dihydro-là-oxo;5H-dibenzo[b,e)[1,4]diazépine dans 30 ml de tétra- hydrofurane, Ensuite, on chauffe pendant trois heures aveo reflux, on détruit l'hydrure de lithium aluminium en excès avec de l'aoétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaction sous vide jusqu'à sicoité, . On répartit le résidu entre l'eau et l'éther, on sépare les hydroxy- des inorganiques par filtration et on extrait la base organique avec de l'acide acétique hors du filtrat.
Par précipitation de la base aveo de l'ammoniac, par reprise dans l'éther et par traitment de la solution éthérifiée, on obtient 3,76 g (86 % du rendement théorique)
EMI14.3
de 10-p-diméthylamino-éthyl-lp,ll-dihydro-'5H-dibenzo[b.e][l,4]diazé- ' pine sous la forme d'une huile jaunâtre ayant un P.E. 166-168 / 0, 05 mm Hg.
Quand on traite la base ainsi obtenue dans du méthanol avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique, que l'on enlève le solvant par évaporation et que l'on recristallise le résidu dans un mélange 1:3 acétone/acétate d'éthyle, on obtient le maléate sous la forme de oristaux grossiers ayant un P.F.= 100 .
<Desc/Clms Page number 15>
Exemple 27
En procédant comme dans l'exemple 26 on obtient, à partir
EMI15.1
de 5,80 9 de 5-méthyl-10--diméthylamino-êthyl-1t7,11-dihydro-11.. oxo-5Ft-di'enzo[b,e[1,41d.azépine, dissous dans 40 ml de tétra- hydrofurane absolu et d'une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, 4,47 g (81 %
EMI15.2
du rendement; -.ii6orique) de 5-méthj,1-10-µ-diùiéthylamino-éthyl- ,, l.pmd ,hy. o-5H-d .be:azo[ b, e ) ( ., 4 ) d:azép.ne ayant un P.E. * 155-160<1/o,0.7 filln Ht;..
Quand on traite la base ainsi obtenue dans du méthanol avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique, que l'on sépare le solvant par évaporation et que l'on recristallise le résidu dans un mélange 1:3 acétone/éther, on obtient le maléate qui a un P.F. = 149-151 .
Exemple 28
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir
EMI15.3
de 7,74 g de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-1i-oxo-5Xd1benzo[b,e][l,4]diazépine dans 40 ml de tétrahydrofurane absolu et d'une suspension de 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, 6,06 g (82 % du rendement théorique)
EMI15.4
de lO-v-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,eJ[l,4]- diazépine sous la forme d'une huile fortement visqueuse, qui a un P.E. = 160 /0,05 mm Hg.
Exemple,, 29
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir
EMI15.5
de 6,3'7 g de 5-méthyl-10-y-4imé-1-hylamïno-propyl-Otllpdïhydr-11, ocoH-dibenzob,e](1,4]diapine dissous dans 40 ml de tétrahydf01 furane absolu et d'une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium ' aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, 4, 63 g (76 % du rende-
EMI15.6
ment théorique) de 5-méthylw3,4-yrdiraéthylam.nopz4py110,1-ihy°rd- 5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile fortement visqueuse ayant un P.E. = 162 /0,05 mm Hg.
Quand on traite la base ainsi obtenue dan du méthanol avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique, qu'on enlève le sol-vant par évaporation et qu'on recristallise le résidu dans de l'aoé- tate d'éthyle et ensuite dans un mélange 1 :4 deméthanol/éther, on obtient le maléate sous la forme de prismes jaunâtres ayant un P.F. = 145-148 ,
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Exemple 30
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir
EMI16.1
de 10,58 g de S-ah.aYo-.0-3-diméthylamino-ctryl-l,ll.... ihydro-11ocG-5H-dïbsnzo(b,a)(l,-]diazépinef dissous dans 100 ml de tétra- . hydrofurane absolu, et d'une suspension de 4,5 g d'hydrure de lithium aluminium danc 50 ml de tétrahydrofurane, 7,25 g (73 %
EMI16.2
du rendement théorique) de 8-thloro-10-p-diméthylamino-éthyl-10,11dihydro-5:
3.-dibenzo( b, e ( 1,4 jdiazëpinB sous la forme d'une huile jaunâtre fortement visqueuse, qui a un P.E. = 176 /0,01 mm Hg. Exemple 31 En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir
EMI16.3
de 6,37 g de 8-o'aloro-10-y-dim4thiùamino-propyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibenzojb,e][1,4]diazdpine, dissous dans 40 ml de tétrahydro- furane absolu, et d'une suspension de 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 40 ml de tétrahydrofurane, 4,71 g (77 % du rendement
EMI16.4
théorique) de 8-ahloro-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazépine sous la forme d'une huile jaunâtre ayant un P.E. = 185-187 /0.05 mm Hg.
Quand on traite dans du méthanol la base ainsi obtenue avec une quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique, qu'on sépare le solvant et recristallise le résidu dans un mélange 1:3 d'acétone, contenant une trace seulement de méthanol, et d'éther, on obtient
EMI16.5
le chlorhydrate qui a un P.F. = 101-107.
Exemple 32
A une suspension de 1,7 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurano absolu, on ajoute goutte à goutte, en agitant pendant vingt minutes, une solution de 3,97 g de 5-ss-di-
EMI16.6
mthylamino-thyl-1,11-dihydro-al-oxo-SHdibenLO[b,ejl,4diazéne dans 60 ml de tétrahydrourane. On chauffe ensuite pendant trois heures avec reflux et en agitant, après quoi on détruit l'hydrure de lithium aluminium en xcès à l'aide d'acétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaction sous vide. Le résidu est répartit entre de l'eau et de retirer, Aprés séparation des hydroxydes ' inorganiques par filtration on isole le -produit basique par extraotion aveo de l'acide acétique, par précipitation avec de l'ammoniac et par extraction de la base libre avec de l'éther.
On obtient 3,4 g (90 % du rendement théorique) de 5-ss-diméthylamio-
EMI16.7
thyï-10,11-dihydro°5H-dibenzoCb,eJ(1,4diapine sous la forme d'une huile 'jaunâtre ayant un P,E, = 162-14 /0,03 mm Hg.
<Desc/Clms Page number 17>
Exemple '5'5
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à l'aide
EMI17.1
d'une solution de 3,0 g de 5-y-dinéthylamino-propyl-.0,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazdpîne dans 60 ml de tétrahydrofurane absolu et d'une suspension de 1,2 g d'hydrure dé lithium aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane, 2,15 g (75 % du rendement théorique)
EMI17.2
de 5-y-àiméthylamino-propyl-10,11-àihyàro-5q-dibenzo[b,é][1,4]di- azépine sous la forme de granules brillants verdâtres ayant un P.F. = 99-101 (recristallisé dans un mélange 1 :4 d'éther/éther de pétrole).
Exemple 34
En procédant comme dans l'exemple 32,on obtient, à partir
EMI17.3
de 8,8 g de 5-p-iméthylamino-éthyl-7"chloro-10,ll-dihydro-ll-oxo- 5I-.ibenzo( b, e ] ( 1, 4Jdiazépine, 6,2 g de 5-p-'dïmëthyl4miAo-éthyl-7ahlyro-10,11-dihydro-5E-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme de prismes ayant un P.F. = 114-116 (recristallisé dans l'éther/éther de pétrole).
Exemple 35
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir
EMI17.4
de 9,0 g de 5-y-dim4thylamïno-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-4ibenzo[b,e][1,4]diazépine, 6,1 g de 5-y. diméthflamino-propyl*7ohloro-1.0,11-dihydro-5H-d ibenza(b,eJ(l,4Jdiazépine sous la forme de granules jaune pâle ayant un P.F, = 114-1160 (recristallisé dans l'éther/éther de pétrole).
Exemple 36
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir
EMI17.5
de 8,5 g de 5-fl-diméthylamino-éthyl-10-méthyl-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépj.ne, 6,6 g de 5--diméthylamino-éthyl- 10-mdthy110,11-dihydro-iH-dibenzo(b,eJ(l,4Jdiapine, sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. = 165-167 /0,02 mm Hg.
Exemple 37
En'procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir
EMI17.6
de 15,47 g de 5-Y-diméthylamino-propyl-10+méthyl-10,11+dihycro-12oxo-5H-dibonzo[b,a][1,4]diazépine, 11,23 g de 5-y-diméhylarpinopropyl-10-méthyl-10,1.-dihydro-SII-dibenzo(b,eJ(l,4Jdiazépine sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. = 164-1650/0,01 mm Hg.
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 38
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir
EMI18.1
de 10,02 g de 5-fi-diméthylamino-éthyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibnzo[b,e][,,4]diazépine, 7,87 g de 5-p-diméthylamino- éthyl-10-benzyl-10,11-dihydro-SHdibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. = 212-2140/0,08 mm Hg.
.Exemple 39
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir
EMI18.2
de 8,65 g de 5-Y-diméthylamino-propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-lloxo-5E-àibenyo[b,e][1,4]àiazépine, ,sous la forme à"une huile épaisse, ayant un P.E. = 207 /0,01 mm Hg qui durcit, à l'état cristallisé, en étant au repos; P,F. = 45-47 (recristallisé dans de l'éther de
EMI18.3
pétrole froid), 6,7 g ne 5-Y-diméthyiamino-éropyl-10-benzyl-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, Exemple 40 '
A 1,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de tétra- hydrofurane absolu, on introduit, goutte à goutte et en agitant, pendant vingt minutes, une solution de 1,40 g de 5-Y-diméthylamino-
EMI18.4
ropyj-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine dans 35 ml de tétrahydrofurane absolu.
On chauffe alors l'ensemble en agitant, pendant trois heures, avec reflux, après quoi on détruit l'hydrure de lithium aluminium en excès à l'aide d'acétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaotion jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est répartit entre de l'eau et de l'éther. Après séparation des hydroxydes inorganiques par filtra-' tion, le produit basique est isolé par extraction avec l'acide acétique, précipitation avec de l'ammoniac et extraction de la base libre aveo de l'éther. On obtient 1,02 g (72 % du rendement théo-
EMI18.5
rique) de 5-Y-diméthylamino-propyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine qui a un P.F. = 99-101 .
Exemple 41
En procédant comme dans l'exemple 40, on obtient, à partir'
EMI18.6
de ,3 g de 5-p-diméthylamino-éthyl-7*chloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diaépine, 4,7 g de 5-ardiméthylaminoTéthyl-7-chloro-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine sous la forme de prismes massifs ayant.
un P,F, = 114-116 (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 42
En prooédant comme dans l'exemple 40, on obtient, à partir
EMI18.7
de 5,8 g de 5-y-àiméthylamino-propyl-7-chloro-5E-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, 4,5 g de 5-Y-diméthylaminotpropyl-7-ohloro-10,11-dihydro-
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
5t-7dabanzo[b,][.,.]diaxdpine sous la forme de cristaux granuleux ayant un P.F.= 114-116 (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 43
En procédant comme dans l'exemple 40, on obtient, à 'partir,
EMI19.2
de 4,3 g de 5-fi-diméthyiamino-éthyl-7-ohloro-11-méthyl-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazôpine, 2,9 g do d,1-5"fl-àim4thylamino-éthyl-7-ohlorolp,l-diiyd:
aplh-rdt,-5H-dâbena,ocb,e][,,=]diazêpine sous la forme de granules massifs ayant un P.F. = 104-106 (dans un mélange éther/ éther de pétrole). Exemple 44
EMI19.3
On agite 20 g de 5-#-dimôthylamino-éthyl-11-méthyl-5Il-dibenzo[b,eJ[1,.]diazdpine en présence de 4 g de nickel Raney, de 1 g de palladium (5 %) sur du charbon et 9 g de perles d'hydroxyde de potassium, dans 140 ml de méthanol, à la température ambiante sous une légère surpression dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Après avoir enlevé le catalyseur par filtration avec aspiration et concentration du mélange sous vide, on répartit le résidu entre l'éther et l'eau, on lave la solution dans l'éther avec de l'eau et on la traite de la manière usuelle.
Après reoristallisation dans un mélanga éther/éther de pétrole et clarification avec de l'oxyde d'aluminium, on obtient 16 g
EMI19.4
de d,l-5-!3-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydro-ll-méthyl-5H-dibenzo- [b,e][.,4]diazdpine sous la forme de prismes blancs ayant un P.F.
= 75-76 .
4,5 g de d,l-5-p-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydro-ll- méthyl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, obtenue de la manière décrite plus haut, sont chauffés pendant quatre heures avec reflux avec 30 cm3 d'anhydride acétique. Après concentration par évaporation sous vide et dissolution du résidu dans l'eau, on libère la base avec de l'ammoniac et on reprend dans l'éther. La Solution dans l'éther est traitée de la manière usuelle. Par reoristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole avec clarification à l'aide d'oxyde d'aluminium, on obtient 3,8 g du composé 10-aodtyle correspondant sous la forme de prismes faiblement jaunâtres ayant un P.F. = 126-128 .
Par l'action du chlorure de benzoyle dans la pyridine, à la température ambiante et par traitement de la manière usuelle,
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
on obtient le dérivé benzoyle do dj,l'-5-'P'-diméthylamino-éthyl4'10,lldihydro-11 mthy..SH-dibenzo[b,e][1,4d.azépine ayant un 9.po 97,5-98 (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 45
En procédant comme dans l'exemple 44, on obtient, à partir
EMI20.2
de 33 g de 5 y-dimdthylam,no-propyl-11rthyl-5H-dibenzo[b,e][1,4.diazépine, 27,6 g do d,. .S.Y-dimt'raylam.na-prapyl-10,.1-d.,hydr- 11-méthyl-5ïidibenzo[ba][1,4diazpine sous la forme d'huile épaisse jaunâtre ayant un ?,2, o 15814 O0,a mm Hg qui peut être cristallisée dans de l'éther de pétrole, ces cristaux ayant ,un P.F. = 86-88 .
Le composé 10-aoétyle, préparé comme dans l'exemple 44,
EMI20.3
a un P,E, = 175-.850/0,0? mm ig et est cristallisable dans un mé- lange éther/éther de pétrole en ayant un P.F. = 81-82 . Son ohlor-. hydrate a un P,F, = 154-1550 (dans un mélange acétone/acétate d'éthyle).
Exemple 46
EMI20.4
A partir de 10 g de 5-fi-diméthylamino-éthyl-11-phényl- 5H-dibonzo[b#e]Elo4]dïazêpîne, on obtient, en procédant comme dans l'exemple. 7,6 g de d,l-5-P-dimëthylamino-éthyl-10,ll-t"dihydro-11-phny.-5Ii-dibenzo[b,e][1,4]diazdpine sous la forme de prismes grossiers ayant un P.P. = 159-160 (dans l'acétone/éther de pétrole).
Exemple 47
En procédant comme dans l'exemple 44, on obtient, à par-
EMI20.5
tir de 14 g de 5-Y-diméhylamino-propyl-ll-phényl-5H-dibenzo[b,e]- [1,4]diazépine, une huile distillable ayant un P.E. = 205-210 / 0,01 mm Hg qui, étant oristallisée dans l'éther/éther de pétrole,
EMI20.6
-donne 8,7 g de d,1-5-y-dimêthylamino-propyl-10,11-dihydro-11- phényl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine sous la forme d'aiguilles prismatiques incolores ayant un P.F. = 125-128 .
Exemple 48
Le composé 2-amino, obtenu par l'hydrogénation catalytique
EMI20.7
de 23,3 g de N-p-diméthylamïno-éthyl-2-nitro-dîphénylamino-21- oarboxylate d'éthyle, est repris dans 500 ml de xylol. On sépare .le xylol par distillation pendant quatre heures à la pression
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ordinaire et on sèche.le résidu sous vide jusqu'à siccité complète, Après ébullition avec 200 ml d'aoide acétique 1-n, en présence de charbon aotivé, après filtration et après alcalisation subséquente ' aveo de l'ammoniac, on obtient une résiné basique qui devient cristalline en étant laissée au repos.
Le produit est séparé, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange de 1:1 de méthanol/eau. ?n obtient ainsi 9,7 g (53 % du rendement théorique) de 5-ss-diméthyl-
EMI21.1
amino-éthyl-10,11-dihydrô-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme de granules solides ayant un P.F. = 195-16 .
Exemple 49
Le produit brut, obtenu par hydrogénation catalytique de
EMI21.2
12,3 g de N-y-diméthylamino-propyl-2-nitro-diphénylaminp-21- carboxylate d'éthyle, est chauffé pendant deux heures soue vide à 200 . La séparation de la base cyclique préoipitée dans l'aoé- tate, comme dans l'exemple 48, a lieu par extraotion avec l'éther, On obtient 5,8 g (59 % du rendement théorique) de 5-Y-diéthyl-
EMI21.3
amino-propyl-10,ll-dihydro-l1-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine ayant un P.F. = 141-1440 (dans un mélange 1:
3 d'aoétone/éther de pétrole), Exemple, 50
Le produit, obtenu par hydrogénation oatalytique de 7,35 g
EMI21.4
de N-p-diméthylamino-éthyl-2-nitro-5chloro-diphénylamino-2' carboxylate de méthyle, est traité comme dans l'exemple 48. a base cyclique, précipitée dans l'acétate, est extraite avec du chloroforme et on obtient 3,34 g (54 % du rendement théorique)
EMI21.5
de5--diméthylamino-éthyl-?-ohlora-10,11-dihydro-11-oxo5,Hd benzo[b,e)1,4diazdpine sous la forme de prismes rougeâtres ayant un P.P, = 197-198 (dans un mélange 1:
3 d'acétone/éther de pétrole), Exemple 51
En procédant comme dans l'exemple 50, on obtient, à partir du produit d'hydrogénation de 8,95 g de N-y-diméthylamino-propyl-
EMI21.6
2-nitro-5 -ohloro-diphénylamino-2'-carboxylate de méthyle, la 5-Ydiméthylamino-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine non cristallisable qui a été isolée, sous la forme de son ohlorhydrate, avec une température de décomposition de 244-245 et un rendement de 4,71 g (correspondant a 56 % du rendement théorique) dans un mélange de 1 :3 deméthanol/éther).
<Desc/Clms Page number 22>
Exemple 52
En procédant comme dans l'exemple 49, on obtient, à partir du produit d'hydrogénation de 3,0 g de N--diméthylamino-éthyl-
EMI22.1
2-nitro-4-chloro-diphénylamino-2'-oarboxylato d'éthyle, 1,18 g (44 % du rendement théorique) de 5-P"dimëthylamino-éthyl-8-ohloro- 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazdpine ayant un P.P.
180-184 (dans un mélange 1:3 d'éther/éther de pétrole).
Exemple 55
En procédant oomm dans l'exemple 49, on obtient, à partir
EMI22.2
du produit d'hydrogénation de 6,42 g de N-y-àim4thylamino-propyl- 2-n.tro-4-ahloro-diphénylamino-2'-oarboxylate d'éthyle, 2,20 g (42% du rendement théorique) de 5-y-diméthylamino-;ropyl-8-ohioro- 10,1-dihydrn-11-oxoT5I3-,benzo[b,e](1.,4diazépine ayant un P.F.
184-187 (dans un mélange de 1:3 d'éther/éther de pétrole).
Exemple 54
On hydrogène à la température ambiante et sous la pression
EMI22.3
atmosphérique 13,5 g de N-)-p-diméthylamino-éthyl-*2-nitro-4-'méthyl- diphénylamine-2'-carboxylate d'éthyle brut avec 2 g de nickel-Raney et 0,7 g de charbon au palladium à 5 % au sein de 60 cm3 d'alcool.
Pendant 16 hures on chauffe à reflux dans 70 cm3 de xylol l'amino-oarboxylate d'éthyle brut obtenu après élimination du catalyseur par filtration suivie de concentration du filtrat. Après l'addition de 15 cm3 d'acide acétique glacial on entraîne les parties volatiles à la vapeur d'eau et on clarifie la solution aqueuse restante avec du oharbon actif. La base précipitée par l'ammoniao est reprise avec du chloroforme, la solution ohloroformique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et finalement concentrée. Le réasidu sec est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
On obtient 6,5 g
EMI22.4
(60 % du rendement théorique) de 5-°-diméthylamino-éthyl-8-méthyl 10,11-àihyàro-11-oxo-sii-àibenzo[b,e][1,4]àiaz4pine sous forme de prismes massifs dont la température de fusion est de 165-167 . Exemple 55
EMI22.5
En traitant 9,8 g de X-0-diméthylamino-éthyl-2-nitro- 4-mé%hoxy-àiphénylaminer2'-oarboxyla%e d'éthyle comme dans l'exemple 53 on obtient 4,4 g (56 % du rendement théorique) d 5-°-diméthy.amino-éthyl-8-méthoxy-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibqnzo- [b,e][1,4]diazépine sous forme de grains massifs dont la température de fusion est de 157-159 (après recristallisation dans un
<Desc/Clms Page number 23>
Mélange d'éther et d'éther de pétrole).
Exemple 56
EMI23.1
En t'a:lthHf; 1 0 g de N-p-diméthylamino-éthyl-2-nitro- 4-tï'ifluoyomethyl-diphénylamine-2'-carboxylate d'éthyle comme dans l'exemple 54, on ob-tiont 4,8 g (c'est-à-dire 58 % du rendement théorique' (i:1 >iono?iyd+ate de 5-3-diméthylamirio-éthyÍ-8-tr:l.fluoromé.Khy'l-lÔail-ùihydr.o-11-oxo-5H-dibenzo[b,e]il,4]diazôpine fondant à Ig. temparaiure de 170-172 (après recriatalliaation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole).
En procédant de la façon décrite dans les exemples 1 - 9 mentionnas, on obtient en plus, selon les matières initiales utiliodes, les composés indiqués dans le tableau ci-après:
<Desc/Clms Page number 24>
TABLEAU
EMI24.1
Exemple Produit P.F. ou P.E. de la base P,.F. du sel 57 8-méthoxy-10-0-dimé-'-hylamino-éthyl-10,11-dihydro- ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine P.F. = 126--12'Fa 58 8-méthoxy-la-y-dîméthylamino-propyl-10*ll-àîhydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazéDine P,.E. = 216'/0,02 mm HC1: 184-166 59 8-méthyl-10--3iméthylamino-éthyl-li,l.i-dihydro- 11-axo-5H-dibenzo(b?e(l,4Jdiazépine P.F. = 137-138 60 3-chloro-10--diméthy2amïno-éth1-lf,li-d.h;dr- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1.4]diazépîr-e P.F, = 142-144 61 5-méthyl-7-ch.loro-10-Li-di:éth;
i.ar.i:o-éâhy.ï-1 d3,11- dïhyro-11-oxo-5Fi-dibenza(b,e(14diazépine 1 P.B. lâ-180,'a;0y iz#;1 îôù3x 250-253' 62 2-méthoxy-5-méthyl--10--dimétFyiar.nc-éthyl-10,3.â.- dihydro-11-oxo-5H-dibenze(b,e(3,4si.azépine P.E. = 20.%02''0,0.. -,ICI.- 207-21,1.10 63 5-méthyl-8-méthoxy-10-(3-diméthy'lamïno-éthyZ-10,13.- dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazêpine P.E. =204-206 /0,02 mmo 'HC1: 213-2150 64 5,8-diméthyl-10--diméthylamino-éthyl-i",11dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo(b,e(1,,$'diazépir¯e P.E. = 193-195 /0,02 HOI:
220-222 65 8-méthyl-10-Y-diméthy? amino--rogyi-I0 3.-dihydr- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4jdiazêpine P.F. = 108-110 66 3-ehloro-10-y-diméthylamino-îropy"-10,11-dihydro- -1430 11-oxo-5H-dibenzo(b,el(1,.diazépi A P.F. = 142-143
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
Exemple Produit P.F. ou T.. de la base P.F. du sel 6-y 7-chloro-10-Y-diniëthylamino-propyl-10,ll-dihydro- ¯. ¯¯¯¯ ##.-, 11-oxo-5ïi-dibenzo(b,e3(1,4diazépine P.F. = 137-139¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 68 7-chloro-10-5-pyrrolîdino-éthyl-10,11-dihydro- 1 oxo=gü-niberizo(b,e.J(l,4Jdiazépine P.F. = 159-160 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 69 7-chloro-10-,-pipéridino-éth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo(b,eJ(1,4dlazépïne P.F. = 187-1890 70 ?-chlo-ro-10--morpholino-éth' 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4diazépine P.F.
= 220-2220 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 71 5,8-diméthyl-10-y-diméthlamino-propyl-10,Il-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine P.F = 78- 800 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 72 5-mëthyl-10-p-pipêridino-éthyl-10,ll-dihydro- Tr 0 11-oxo-5H-dibenzo(b,eJ(1.4diazépne P.E. = 201-2030/0,02 mm HC1: 140-153 * 73 5-méthyl-10-i-morpholino-éth 1-10,11-dihydro- o 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,41diazépine P.E. = 211-213 /0,07 mm HC1: 140-153 * 74 5-méthyl-IO-3-pyrrolidino-éthyl-10,11-dihydro- -.o 11-oxa-5H-à-ibenzo(b,eJ(l,4Jâ.azépine P.E. = 206-207 /0,005 mm HC1: 100-1050 75 5-méthyl-10-1-méthyl- ipérazino-éthyl-i,ll-di.hydro- o 2 HCI: 185-190 ** ' ll-oxo-5H-dibenzo!:b,e][l,4]diapine P.E. = 220 /0,02 mm HC1:
185-190 '** ' 76 5-méthyl-10-,-diéthylamino-éthyl-10,11-dihydro- <. ,,6, 11-oro7-13H--dibeizo[b,e][1,4]diazépine P.E. = 186-1870/0,01 mm
EMI25.2
* Non exempt de solvant
EMI25.3
** Hygroscopique
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
<tb> Exemple <SEP> Produit <SEP> P.F. <SEP> ou <SEP> P.E. <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> P.F. <SEP> du <SEP> sel
<tb>
EMI26.2
77 5-méthyl-10-y-morpholitio-pro yl-10,11-dîhydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4diazépine P.F. = 115-120 78 5-méthyl-10-Y-pipr-idire-propyl-10,11-dihydro- 11-oxo-5x-dîbenzo[b,e][1,4]diazépine P.F. = 94- 9Sa 79 5-méthyl-10-(y-[N-méthyl-pipéàazino]-propyl)-10,il- dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1.4)diazépîne PE. = 210-212 /0,01 mm 2 HC1:
150-lb0 * 80 5-méthyl-10-(N-méthyl-pïpFridino-2-q-éthyl)-l0,li- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][lw4]diazépine P.E. = 215-220 /0,01 mm si 1--pipéridina-éth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5Fi-dihenzob,j(l,4Jdiazépine P.F. 136-137 82 10--morpholino-êth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-àibenzo b,e][1,4]àiazépine P.P. = 116-118 83 10-Y-pipéridino-pro y1-10,1?-dihydro- 11-oxo-5H-diberzolb,e][1,4]diazêpine P.E. = 222-223%,01 mm 84 10-(N-méthyl-pipéridino-2-S-éthyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,el[l.4]diazépîne P.E. = 225-226 /0,03 mm 85 3-méthoxy-10-fl-diméthylamino-éthyl-10,11-dihyàro- 11-oxo-5H-dibenzo[b.e][1,4]diazépine P.F. = 141-143 86 8-irifluorométhyl-10--diméthylamino-éthyl-10,12- dihydro-11-oxo-5IT-dibenzo[b,e][1,4]3iazépine P.F. = 115-ils
EMI26.3
* Non exempt de solvant
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
Exemple --- - - Produit PeF. ou P.E.
de la bise '' sel 87 2-chloro-l0--di",&thylamino-éthyl-l0,U-dihydro-. 1 87 2-chloro-10-@-dimëthylamino-éthyl-10,11-dihydro- . .7 i.l-oxo-5H-d..b.nzo(b$e(l,4Jdiazepïn 'F ¯ - 72-iP' .. ; F ¯.¯ --- 88 5-méthy-8-trifluorornthy'ï-.¯-dicr!.hyla.migo-pth,y.- , 2-2?6 10,11-dihydro-11-oxo-5F3-diberzo( b,e(1,4dïazépïne 222-221b avec RGC'GuS.,.
7-chloro-lo--diméthylamino-propyl-l0, ll-dihydro- "1-- f , (avec é(;tJillP 1 89 T-chloro-20--diméthylamino-ropyl-10,1.1-dihydro- 10 0 ïl-oxo-5H-dibenzo(b,e=(1,4.ldiazépine P.F. = 197-199 90 7--méthylmercapto-10-0-diméthylamino-éthyl-10,11- -,?<- i?a0 dihydro-11-oxo-5H-a-ibenzo(b,e(3.,4diazépine , P.F. = 126-I29o
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
0i Soisùue , on donne quelques exemplea , " nulleinen% limitatifs ni rea'ëx'iotife, da pharinacetitiquon dans les- quelles on utilise des composés faisant l'objet de 1'invention ainsi que les effets thérapeutiques de ces composés.
EMI28.2
Exemple 1 - Pr(ha"''''':,-1:- \ '-î"i2!.fiiè; Paul, la 7n:;;'" < -.i jompriMëSt on peut utiliser les produite olJ',)nuk1 s<>î.G.# iM ¯,j"Jmp.l8 l L. 90 :1.nei que 1.3s ><,14j;ara produits BlJl(;n les fepMulea la on Ib, do préférence sous la forme de leurs chlorhydrates ou maléatos, en peut les mélangez? avec du
EMI28.3
lactose et las granulor à d'eau, d'une solution à C'<5 % d'alginate de sodium ou â91:iie solution 1=. 1 ' de gélatine, Les granules sèches peuvent être mis sotie òrgie de comprimes après addition d'environ 5 % de talc, 5 % d'amidon de male et 0,1 % de stéarate de magnésium.
De cet.ce manière on obtient, par oxomple des comprimas ayant la composition suivante:
EMI28.4
a) 10-p-diméthylamino-éthyl-10,11-dihydro-
EMI28.5
ll-oxo-t!H-dibenzcLb,ejL-L,4jdiazepine lu mg
EMI28.6
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maie <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprit: 0,200 g.
EMI28.7
b) Chlorhydrate de 8-ohloro-l0-V-diméthylamino-popy10,11-dihydro-ll-oxo5H-
EMI28.8
dibenzo,el,4Jdiazén 10 mg
EMI28.9
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé:
0,170 g,
EMI28.10
o) Mainate de 5-méthyl-10--diraéthylara no éthyl--0,11-dihyro-5H-dibenzo[b,e][1941-
EMI28.11
<tb>
<tb> diazépine <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 147 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> . <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> . <SEP> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> e <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé: 0,180 g.
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
. d) Chlorhydrate de 7-ohloro-10-a-diméthylamino- éthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzob,e)[1,4j-
EMI29.2
<tb>
<tb> diazépine <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 93 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> et <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> (1:1) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprima: 0,110 g.
EMI29.3
e) Chlorhydrate de 7-ohloro-10-y-diméthylaminopropyl-10,11-dihydra-11-axo5H-dibenzab,etl,4
EMI29.4
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> . <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé:
0,115 g,
EMI29.5
f) Maldate de 5mthyl7-ahïoro-ldwppdimthy2amno thyl0,ïdihydroll-oxo-5H-denza[b,a[1,4J
EMI29.6
<tb>
<tb> diazépine <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 101 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé: 0,120 g.
EMI29.7
g) 5-y-diméthyamino-propyl-10#11-dihydro-5H-,
EMI29.8
dibenzo(b,eJ(l,4jdiazëpine 20 mg
EMI29.9
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 160 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé:
0,200 g.
EMI29.10
h) Maléate do 10-p-dimthyiamino-éthyl-10,11-
EMI29.11
dihydro-5FT-dibenzoLb,eJl,4Jdiazépine 25 mg
EMI29.12
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 155 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimé:
0,200 g.
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
i) Chlorhydrate de 8-ahloro-10-Y-dimôthylamino-propyl-
EMI30.2
10,11-dihydro-5X-dibenzo[b,eJ[1,4]diazépine . 10 mg
EMI30.3
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> male <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
Poids du comprimés 0,170 g.
EMI30.4
k) Chlorhydrate de 5-méthyl-10--dimÓthylamno-thyl-
EMI30.5
10,11-dihydra-3.7.-oxa-5H-dibenob,ejl,4diaxégin 40 mg
EMI30.6
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> et <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> (1:1) <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
-Poids du comprimé;
0,170 g, Exemple 92 - Préparation de solutions
Des solutions pour injections août obtenues,par exemple en dissolvant les produits selon les exemples 1 à 90 ou. d'autres composés selon la formule Ia ou Ib, de préférence sous forme de leurs chlorhydrates ou d'autres sels dans de l'eau bidistillée, avec addition de chlorure de sodium ou de glucose jusqu'à l'ob-
EMI30.7
tention d'une oonoentration oisotonique. Les solutions sontflltrdoe jusqu'à être exemptes de germes.
Elles sont introduites dans des ampoules et stérilisées pendant trente minutas à 120 dans un autoclave, De cette manière, on obtient des solutions pour injections ayant les compositions suivantes: a) Chlorhydrate de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11-
EMI30.8
dihydro-11-oxo-5iI-dibenzo[b,eJ[1,4Jdiazépine 5 mg
EMI30.9
<tb>
<tb> 'Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI30.10
b) Maléate de 5,,-lmdinnhyllOwy-diméth lamino propyl-10,11dihydro-5H-dibenza(b,1,4
EMI30.11
<tb>
<tb> diazépine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
e< Chlorhydrate do 7ohloolO-ndmétylamtnoeéthyl-
EMI31.2
10,, C.a3lJt,
t'tß-lixvr! tl-dibenzoLl.i..gtôiazépine 2 mg
EMI31.3
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI31.4
d ) ot:,;2 de =idt==a!.eimCt'.l..h .. -- - - ., - ..i "1 P ..,...
EMI31.5
l.. J.J.'"!..llï"1 d"-Tula.E:'Y.7s(6(,Ul3 L. ,pâ,E:.i'u's..';,Sâllf9 y 1l!6 Chlor'f-a de dodJ.'lfil 41 mg
EMI31.6
<tb>
<tb> Eau. <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI31.7
e) Chlorhydrate de 5L'mé"thyl'"J.O-a-dmét;ylamno-éhyl...
EMI31.8
:o,1::
iyc,11-cH-- ibenzoL,e L 1, r J arzepne iv me
EMI31.9
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 37,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI31.10
f) Chlorhydrate de 8-ohloro10-êdimthylamino-dthyl-
EMI31.11
10,ll-dihydï'o-5H-dibenzoLb,eji.l,4jdiaz6pine 2 mg
EMI31.12
<tb>
<tb> Glucose <SEP> 49 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> idistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>
EMI31.13
90 Chlorhydrate de dmamisp11,11
EMI31.14
dihydra-ll-axo-5ll-dibenzolb,ejllt4Jdiaépina 5 mg.
EMI31.15
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI31.16
h) Chlorhydrate do d,l-5-Y-diméthylamine-pt''ooyl'- 10-aéiyl=lO11ihYdro-5H-dibenzO[bge](lt4]M
EMI31.17
<tb>
<tb> aiazepine <SEP> @ <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EMI31.18
Exerrnl$ 3 - l2:
êparation de suppositoires On obtient des suppositoires par exemple en broyant finement les produits obtenus selon les exemples 1 à 90 ou d'autres substances selon la formule Ia ou Ib, sous la forme de leurs bases ou sels, et en mélangeant intimement ces produits, le cas échéant avec addition d'huile de paraffine, avec une masse fondue pour suppositoires (par exemple beurre de cacao, masse de Witten ou analogue)% On verse le mélange dans des formes et on le laisse
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
refroidir à UfC' .tefjp0ratu.r0,baf3() On obtient. par exemple, dao suppositoires ayant la eomposition Ru1vBnto:
EMI32.2
a) 5-y",d1méth;rlaino=p:r(}lJ;Yl10méthj'1.,,10 ll-d1hydro... ll-oxo-5Xmd fl.benzo[ ù , s ¯) 1 ?. j 4 ) d ±.a;:àpino ag Beurre de QEQ8 300 mg b) Mainate do 5"'ëtbyl 10''y-dltaët:hylami.Re'-?ï'-opl l0 , 11-à ihyii rom-sil=;à ii>erizo l b , e ]) j, à, , 4 ] ù j,gz ô pLfie 10 me
EMI32.3
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 210 <SEP> mg
<tb>
EMI32.4
ù) 5-f\-diméthYlamino's thl-e-Ohlo'i'o""lO 911.,,=d 1hydroll-oxo-5H-dibenzo[b,e [1,4]liazépine 5 mgr
EMI32.5
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> ' <SEP> 210 <SEP> mg
<tb>
EMI32.6
d) S-y-d1méthylamlno-propyl...10,11ood1hydro....
5H-dibenzo[b,e)[le4)diazépine 10 rug
EMI32.7
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Masse <SEP> de <SEP> Witten <SEP> 220 <SEP> mg
<tb>
EMI32.8
e ) 5 -méthyl-10-$ -d j,mé .thyloainv-;li%lîj-3:r.lli > ?,).=w>iS,hyfirùll-oxo sil dibonzo[ b,o)il,4.)dlasépl;:o 20 mg
EMI32.9
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacac <SEP> . <SEP> 210 <SEP> mg
<tb>