BE722675A - - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
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BREVET D'INVENTION HETEROCYCLES AZOTES
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Cotte invention concerne cc::a.ns composas ;;J,' \...!!a >,;==; .a;4.ie;J nouvoaux, et elle concerne plus particul:1,è4'cuent c., r ,v ')';:-,'," 0 c;; azotils hétérocycliques organiques nouveaux et ut, .;.(,1S qi.j. ,v,r.I, ",(;.G:b'm"-8f-,r.<i:',a pour réduire la tension artérielle des sujets hy,::c;-:tenc1ns.
Le traitement des sujets souffrant Ü l rype'1;.cn:'\ ::" .Ij,,, '"Q( que
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l'agent thérapeutique abaisse effectivement la tr¯" -to. 'roll'3 Ç;\.1 sujet traité à des dogfs qui ne provoquent pax de t 1.,';' ':' , ùù2 .:, ?,zr:.e x a,p chez le sujet. Les composés de cette invention maiiiùhs:11::= mi? àr;",;r4.<1#à d'hypotension à des doses pour lesquelles auc#i=à #àif<5t- 3;:;: ::" ..,v aa
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manifeste chez l'individu traité.
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Les composés de cette invention soitt C.GI.2,; s;;' f" â , 1 ;.> ji= .,.1.,,es
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suivantes :
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ot leurs sels d'addition acide, en particulier leurs W .3 , , <: . .. "h
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acide pharmaceuti.quement acceptables.
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Dans ces composés, X et Y peuvent àtro lPet'C'4?>ßxr, 1] 1:al<cj;ône un groupement hydroxyle, CF3' alcoyle ou i..,G:C3;: c^3nYgG#à;w rsgPlz a5'd'> 4 :r:"?aiff9 do carbone dans les groupements alcoyliz et a. # '.' ." ç';:' '1 p3'- H;jnt être identiques ou différents. Lorsqu'ils sont pris raû3c a:t ,! oa ; ,""" ':
peuvent être les groupements benzo, mr.ay3ncr 3 an 6,t:L'?)'m,,-!' .'ÙX"2,' Rl et R2 peuvent aussi être identiques ou "lif;F;:':O:1t6J et peuvent, à l'hydrogène, rua radical alcoyle ayant jusqu'à ,6 atom,, xc ,;;:.L, rp Mn radical hydrocarboné arylique ayant jusqu'à lui atomes de ;;;1;;.0" ., ua radical hydrocarboné aralcoylique ayant jusqu'à 3 y;,n,,10G ("0 tü.:..3a4=a dans la partie alcoyle et jusqu' à 7 atomes de carbone dans 3. .' ' aryle et clans lequel l'atomo de carbone qui porte lie au1:;\8t.j,t:';::. <iwie peut titra un site optiquement actif, un radical i11cnyle pyant jusque 4 atomes de carbone, ou un radical dialcoyiaminoalcoyic ., âax Q :J 2 11 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle qui "ponte" falote du substituant dialcoylamino-alcoyle et jusqu'à 3 atomes de carbonc d;H1i1J les parties alcoyle terminales du substituant àialco/,1>aiùi;
#<.inleoyXco En ce qui concerne le substituant d.a3.voylam.rtoac:oP3.éa . payio n1coyle qui "ponte" l'azote est le groupement alcoyle qui cqt lié à 1,' at'.Qf,11:, é b a20te en position 2 de la partie quinazoline et qui est aussi lié à '-.a"=>as
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d'azote qui fait partie du substituant di.alcoylaminoalcoyle ; les parties alcoyle terminales sont les groupements alcoyle qui sont liés seulement
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à 3.'atome d'azote qui fait partie du substituant dialcoyiaminoalcoyie.
Quand RI ou R 2 est un radical aryle ou araJ.coy.1.a, la partie aryle peut être substituée par un halogène, par eI'3 ou par un radical alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de caciioiat=e RI \..-:1; pris ensemble, peuvent formex un radical cycloalcoyie ayant Je 3 .'3 atomes de carbone.
R3 peut être l'hydrogène, un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone,, un radical hydrocarboné arylique ayant jusqu'à 12 atomes de carbone où un radical hydrocarboné aralcoylique ayant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alcoyle et jusqu'à 7 atomes de carbone dans la partie aryle. Quand R3 est un radical aryle ou aralcoyle, la partie aryle peut Être substituée par un halogène, par CF3 ou par un radical. alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. R4peut
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être un groupement morpholine, N-alcoyl-pipéraz3,ne ayant jusqu' à 6 atomes de carbone dans le groupement alcoyle.
N-alcényl-pipérazinc ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans le groupement alcényle, ou N-phénylpipérazine où le groupement phényle peut être substitue par un halogène, par CF3 par un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.
Ces composes sont efficaces pour provoquer un effet d'hypotension chez les sujets auxquels on administre une quantité active du compo-
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sé. Des composés particulièrement préférés sont la 2-diét'fzylamino-3,ta.> dihydro-6. 7 -dimétho:h.'Yc..J:uinazolinc et la -d.gw4r.ylaceina--3, -dihydra-.ts8 7- diméthoxyquinazoline. Les sels d'addition acides particulièrement préférés sont les chlorhydrates de ces composés.
Les composés peuvent être administrés aux su jets souffrants par voie orale ou par voie parentérale sous forme de$ doses convenables.
Mette invention concerne les composes de formules 1 et II. présentées ci-dessus, portant les substituants qui sont indiques ci- dessus,
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Les COIi1J,:ûdéfi de cette invention, où R est lÙhydroqEne, peuvent être produits à partit.' des 3,4-dihydroquinazolinc-4-ones correspondantes.
Dans cette méthode, la position 4 due la qu .1azolin;;; est d'abord chlorée, en utilisant de 3.'o,yc:hloxure de phosphore. La 3-'->d¯ydroquinaoline est ensuite produite en faisant réagir le 1.> J!'l.i .;sé :-chloro correspondant avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium à support de charbon.
La réaction de chloruration peut être exécutée en mettant à reflux le chlorhydrate de quinazolinone approprié dans l'oxychlorure de phosphore pendant une période de 0,5 à 48 heures. La réduction du composé 4-chloro peut être exécutée à la pression atmosphérique ou sous des pressions élevées, pendant une période de 0,5 heures à 72 heures,
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à une température de 20 C à 120"C.
Les 2-amino-3,4-dihydroquinazoline-4-ones initiales sont
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produites en faisant réagir les 2-halo-3,4.-diliydroquinazoline-4-onea correspondantes avec la base amine appropriée, & savoir l'I.1.!)1R2' où Rl et R2 sont comme définis plus haut. Les 2-halo-3,4-dihydroquinazoline-4ones sont obtenues en traitant les 2,,.4-di:=aioqainazolir=es correspondantes par un composé base forte tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, dans un milieu de réaction aqueux qui peut aussi contenir un solvant organique.
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Par exemple, on a préparé la , addichlora - 7-dünhocysuï.r2a;o...ne selon la méthode décrite par F.H.S. Curd et al. dans le Journal of the Chemical Society (Londres),1948, p. 1759..
Cette méthode peut aussi
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s'appliquer à d'autres 2,4-dihaloquinasolines de départ.
Les composés dans lesquels R3 est autre que l'hydrogène sont préparés comme suit. D'abord, l'ester d'un acide anthranil,ique est cyclisé par réaction avec R3NCO (où R3 est. défini ci-dessus) en présence de pyridine, avant traitement par l'hydroxyde de sodium. On met ensuite à reflux la 2,4-(lH,3H)-quinazolinedione 3-substituée obtenue dans l'oxychlorure de phosphore pour chlorer la position 2. On fait ensuite réagir la 2-chloro-4-quinazolinone 3-substituée obtenue avec R1NR2 ou R4 (où Rl, R2 et R4 sont définis ci-dessus) pour former la 2-amino-4(3H)- quinazolinone 3-substituée. On fait ensuite réagir ce dernier composé .
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avec le pentasulfure de phosphore pour former la quinaxolinethione correspondante.
On réduit la position 4 de la quinasolinethione en mettant le composé à reflux dans le méthanol en présence d'un catalyseur Nickel Raney, de façon à former la 2-artiino-3,4-dihirdroquinnzoline 3-subà- tituée correspondante.
Les composés dans lesquels les positions 5,- 6-, 7-, ou 8 sont
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substituées par un groupement hydro1..yle sont obtenus par O-désalcoylation des dérivés alcoxy correspondants à l'aide d'acide bromhydrique aqueux à 48%.
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Les substituants en position 5-, bzz., 7- ou 8 de la dihydro- quinazoline finalement produite sont déterminés par la nature de l'ester d'acide anthranilique initial : 7 le substituant en position 3 est déterminé par l'isocyanate qui est utilisé pour cycliser l'ester d'acide anthranili.que ; le substituant 2-amino est déterminé par la nature de l'amine qu'on fait réagir sur la position 2 chlorée.
Des quinazolines typiques, substituées sur une ou plusieurs des positi.ons 5-, 6-, 7'- ou 8, que l'on peut obtenir à partir des divers
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esters d'acides o-aminobenzoïques substitués par la méthode du procédé de cyclisation définie ci-dessus, sont indiquées dans le tableau 1 avec leurs composés de départ.
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Tableau I
Quinazolines substituées Compose de Départ Substituant
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4-méthoyranthranilate de méthyle 7-méthoxy 5-m6thoxyanthranilatg de méthyle 6-méthoxy G-chloroanthranilatê àe méthyle 5-chloro 4,5-diéthylêne-oxyantÈranilate de méthyle 5.7-thy3nadioxy 3-méthylanthranilatede méthyle 8-méthyl 6-aminovératrate de méthyle 6,7-diméthoxy
Des variantes de cos méthodes que l'on peut aussi utiliser pour préparer les composés de cette invention à partir d'autres composés analogues et par d'autres méthodes, seront évidentes pour les spécialis- tes de la technique.
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Par exemple, les toluène-..2-diamines appropriées peuvent être cyclistes en 3,4-dihydro-2(lii)-quinazolinones qui peuvent être ensuite chlorées à l'aide d'oxychlorure de phosphore. On fait ensuite réagir le dérivé 2-chloro avec une amine appropriée pour obtenir les produits désirés. Un schéma de réaction typique est le suivant :
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Les méthodes bien connues utilisées pour préparer les sels des composés basiques peuvent s'appliquer aussi à la préparation des composés de cette invention. De tels sels peuvent être formés aussi bien avec des sels pharmaceutiquement inaccep;tables qu'avec des sels pharmaceutiquement acceptables. Par "pharmaceutiquement acceptable" on entend des acides formant des sels qui n'augmentent pas sensiblement la toxicité du composé basique.
Les sels préférés, qui présentent un intérêt particulier en thérapeutique, sont les sels d'addition acide.
Ceux-ci comprennent les sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, iodhydrique, bromhydrique, phosphorique, métaphosphorique, et sulfurique, ainsi que les sels d'acides organiques tels que les acides tartrique, acétique, citrique, malique, maléique, méthylsulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène-sulfonique et gluconiquo, ainsi que d'autres acides convenables.
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Les sels d'addition acide pharmaceutiquement inacceptables bien qu'inutiles pour la thérapeutique, sont valables pour servir à isoler et à purifier ces composés récemment découverjs.En outre, ils sont utiles pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables et thérapeutiquement intéressants. Dans ce groupe, les sels les plus courants comprennent ceux qui sont formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique. Les fluorhydrates sont particulièrement utiles pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de cette invention peuvent être administrés aux sujets hypertendus afin d'atténuer cet état d'hypertension. Des composés de cette invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. La proportion relative de l'ingrédient actif et de l'excipient est déterminée par la solubilité et par 'la nature chimique des composés thérapeutiques, par la voie d'administration choisie, et par les exigences de la pratique pharmaceutique ordinaire. Par exemple, quand ces composés sont admiaistrés sous forme de comprimés,, on peut utiliser des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique.
On peut utiliser aussi divers agents de désagrégation tels que l'amidon, les acides alginiques, et certains silicates complexes, en compagnie d'agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium et le talc, pour produire des comprimés destinés à l'administration orale de ces composés. Pour l'administration orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylène glycols de haut poids moléculaire constituent des produits préférés servant d'excipients pharmaceutiquement acceptables.
Quand on doit utiliser des suspensions aqueuses pour l'administration orale, les composés de cette invention peuvent être combinés à des agents émulsifiants ou de mise en suspension. on peut employer des diluants tels que l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine et leurscombinaisons, ainsi que d'autres produits, On peut employer des solutions des composés de cette invention en combinaison avec d'autres solutés tels que le glucose ou le sérum physiologique, quand les composés doivent être administrés par voie parentérale. De telles solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées, si nécessaire, pour les rendre isotoniques.
La dose nécessaire pour réduire la tension artérielle des sujets hypertendus sera déterminée par la nature et l'importance de l'hypertension. En général, de petites doses seront administrées initia- lement, en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce que la dose optimale ait été déterminée pour le sujet particulier en traitement.
On constatera en général que, lorsque la composition est administrée par voie orale, de plus grandes quantités de l'ingrédient actif seront nécessaires pour produire le même degré de réduction de la tension
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artérielle que celui qui serait produit par une quantité plus petite de composé actif administrée par voie parentérale. En général, les doses seront comprises dans l'intervalle d'environ 0,1 à 40 milligrammes d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel du sujet, administrés en doses unitaires uniques ou multiples. A ce niveau, les doses réduiront effectivement la tension artérielle chez les sujets hypertendus.
Les comprimés contenant 0,1 à 50 milligrammes d'ingrédient actif s'avèrent particulièrement utiles.
Les effets thérapeutiques des composés de cette invention ont été évalués sur des chiens. On a constaté que les composés manifestaient une action thérapeutique pendant des périodes de temps prolongées et qu'ils 6taient facilement absorbés par les sujets traités par administration orale. L'efficacité des composés de cette invention comme agents thérapeutiques a été mesurée par rapport à celle des agents d'hypotension connus.
On comprendra que diverses modifications dans les détails, les produits et les étapes qui ont été décrits et représentés ici afin d'expliquer la nature de cette invention, pourront être effectuées par les spécialistes de la technique selon le. principe et dans le champ d'application de l'invention.
Les exemples suivants sont fournis en guise d'illustration seulement et ne doivent être considérés en aucune façon comme limitant le champ d'application de cette invention.
EXEMPLE I
EMI7.1
Préparation. du chlorhxdrate de 2-Diéthylamino-3,4-dLhydro-6,7-Diméthoql.1inazoline , ,Section A - Préparation de la 2-diétliylamino-4-chloro-6,7-diméthoMy- quinazoline
EMI7.2
Un mélange de 10 g de chlo1'f²1rate de 2-diéthylamino-6,7-dimé-' thoxy-4(3H)quinazoline dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore a été mis à reflux pendant 2 heures. Les liquides ont été concentrés pour donner
EMI7.3
du chlorhydrate de a-dithylamino--chloro-8, 7-dimdt'haxyquinazoline sous la forme d'un résidu cristallin, p.f. 175-186 . Ce produit a été dissous dans une solution diluée de bicarbonate de sodium, et la solution a été extraite plusieurs fois au chloroforme.
Les extraits chloroformiques réunis ont été séchés sur d : lfate de sodium, et le solvant a été chassé pour fournir 7,6 grammes (82%) de 2-diéthylamino-
EMI7.4
4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline.
Analyse calculée pour C14HlS02N3Cl: C=56,86? H=6,13; N=14,21.
Trouvée : C=56,81; H=6,08; N=13,97. peçtion B - préparatio:o du chlor Lidrate de 2-diéthvlamino-3,4-dihvdro-6,7dimêthoxycminazoline A une solution de 34,1 grammes <3e chla':l"tdrate de 2-di d thylamino- 4-Uxloro-67-aé.;xiµthoxy.quinazoline dans 500 ml d'6,hïliol on 1 ajout;6 z., 5cl
<Desc/Clms Page number 8>
de catalyseur à la% de palladium sur charbon, et le mélange a été hydrogéné sous la pression atmosphérique. Quand deux moles d'hydrogène eurent été absorbées, le catalyseur a été filtré et le filtmt a été concentré à sec. La recristallisation du résidu dans l'éthylacétate - méthanol a donné 184 g (77%) de chlochydrate de 2-diéthylamino-3,4-dihydro-6,7- diméthoxyquinazoline.
EMI8.1
Analyse calculée pour C34H21N3:02B 3C. CS6,09; H=7, 04; =.4> Ja cl=11,82 Trouvée : C=55,88: H=7,35; N=13,86 Cl=11,66.
EXEMPLE II
EMI8.2
Préparation du chlorhydrate de 2--Diméthmina-3, 4-dihdro-6, 7-D.méthonguinazoline Section A - Préparation de la 2-diméth lam.na-4 -ehloro-6 7-dimahoxuw quinazoline
On a repris les méthodes de la section A de l'exemple I en
EMI8.3
utilisant comme réactif de départ la 2-diméthylamino-6,7-diméthoxy-4- (3H)quinazolinone. On a obtenu la 2-dim6thylamino-4-chloro-6,7--dimétho- xyquinazoline correspondante avec un rendement de 90%, et elle présentait un point de fusion de 175-180 c.
EMI8.4
Section B - Préparation du chiorhydrate de 2-diméthylamino--314-dihydra- 6,7-diméthoxyguinazoline
On a repris la méthode de la section B de l'exemple 1 en utilisant la 2-diméthylamino-4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline produite
EMI8.5
par la méthode exposée dans la section A ci-dessus.
La 2-diméthylamino'* 3,4-dihydro-6,7-diméthoxyquinazoline résultante a été produite avec un rendement de 43% et a présenté un point de fusion de 301-302 C.
EXEMPLE III
EMI8.6
Préparation de la 2-Diéth lamina-3-méth i-6 ?-di.métho -3 .-d.hydxoauinazoline Section A - Préparation 0e la 3-méth 1-G 7.dimCtho -2 4- 1H 3H q¯uinazo7.inedione
A 25 g de méthyl isocyanate dans 100 ml de pyridine à OOC on a ajouté une solution froide de 27 g (0,28 mole) de 6-aminovératrate de méthyle dans 150 ml de pyridine. La solution obtenue a été d'abord agitée à 0 C pendant 30 minutes, puis maintenue à la température ambiante pendant 1 heure, et ensuite concentrée à sec. Le résidu cristallin a été dissous dans 630 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium 1N (4 parties de méthanol pour une partie d'eau) et mis à reflux pendant 2 heures.
Après évaporation du solvant, le gâteau cristallin a été dissous dans l'eau, la solution a été acidifiée avec de l'acide acétique glacial, et les solides ont été filtrés pour donner 32 g.de produit à p.f. 293-
EMI8.7
297 C. Celui-ci a été recristallisé dans le mélange di.mêthy7.for:mamide-eau pour fournir 29,1 g, (93%) du produit désira p.f. 296-298 C.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Analyse calculée pour CIIH12N204; C=55, 93; H=5,12; N=11,86.
Trouvée 0=56,14; H=5,08; 1---12; 08.
Section B-- Prê2aration de la 2-r.hloro-3-mth 1-6 7-dimtho -4- ¯quinazolinone Un mélange-de 3-méthyl-6,7-diméthoxy-2, 4 (lH,3H) -quinazoline- dione et de 65 ml d'oxychlorure de phosphore a été mis à reflux pendant 18 heures. L'excès d'oxychlorure de phosphore a été ensuite chassé sous vide, le résidu cristallin obtenu a été trituré avec 500 ml d'eau glacée, et les solides ont été recueillis et séchés pour donner
EMI9.2
9,42 g de 2-chlaro-3?néthyl-6, 7-diméthoxy-1-(3H) -a¯uinazolinQnc: brute, p.f. 196-214 C. Ce produit a été utilisé dans la section C (ci-dessous) sans purification.
EMI9.3
Section C - Prénar.ati.on de la 2-diéthvlamino-3-méthvl-6,7-diméthoxv-4 (3H) -uu.nazolinone Une suspension de 2-chloro-3-méthyl-6,7-diméthoxy-4(3H)-quina- zolinone (8g) dans 90 ml d'éthanol et 30 ml de diéthylamine a été transférée dans une bouteille de pression et portée à 130 C. Au bout de 3 heures à cette température, la solution a été refroidie, concentrée, et le résidu a été trituré avec 100 ml d'eau. La filtration des solides a donné 6,8 g de produit cristallin qui a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle chaud ,pour donner 3,9 g (43%) du produit désiré, p.f.
126-129 C. Deux recristallisations supplémentaires dans les mélanges acétate d'éthylo-isopropyl éther et méthanol-eau, respectivement, ont
EMI9.4
donné l'échantillon analytique à p.f. 131-1330C ; mnx 247, 289, 320 M? (6: 37,400, 12.800, 4.870),- absorption TtMN à 2,42 C (singulet, attribué au proton en position 5), 3,02'C (singulet, proton en position 8), 6,0 (singulet, 6 protons de G, 7-OCH3) , 6, 58 ,'(singulet, 3 protons de 3-CH3). 6,75 (quadruplet, 4 protons méthylène de -N(CH2CH3)2), 8, 83 1'(triplet, 6 protons méthyle de -N(CH2CH3)2).
EMI9.5
Analyse calculée pour C15H21N303 C=Gl, 8b t H=7. 21; N=14,42.
Trouvée : ' C=61,81; H=7,12; N=14,71.
Section D - Préparation de la 2-diéthylamino-3-méthvl-6,7-diméthoxvA. (3H) -ctuinazolinethione A 10 g de 2-diéthylamino-3--méthyl-6,7-diméthoxy-4(3H)quinazo- linone dans 200 ml de pyridine on a ajouté 30 g de pentasulfure do phosphore, et le mélange a été mis à reflux en agitant continuellement pendant 5 heures. Le solvant a été chassé sous pression réduite et le résidu a été trituré avec.de l'eau chaude. Le produit solide restant a été filtré pour donne:: le produit désiré.
Section E - Préparation de la 2-diéthylamino-3-méthyl-6,7-diméthoxy-
EMI9.6
3,4rd¯ihvdroauinazoline A une solution de 8 g. de 2-diéthylamino-3-méthyl-6,7-diméthoxy-
EMI9.7
4(3Hhquinazolinethione dans 300 ml de méthanol on a ajouté 32 g de
<Desc/Clms Page number 10>
catalyseur Nickel Raney, et le mélange a été chauffé à sa température de reflux pendant 3 heures, Pendant ce.temps on a ajouté encore 32 g de catalyseur, petit à petit. La suspension a été refroidie, et le catalyseur a été filtré et lavé soigneusement avec du méthanol.
Le filtrat, quand on l'a concentré à un faible volume, a fait précipiter le produit désiré sous forme de cristaux.
<Desc/Clms Page number 11>
EXEMPLE IV
EMI11.1
préparation de la 2-Dâ.#:h .am nn--- o-t,oi i -6 7-diméthox -3 4dihydroquina zoline section A - Préparaµion,de la 3-o-tolvl-6,7-diméthoxv-2,4 (lH,3H)-¯,¯, quinazolinedione
A 108 g d'o-tolyl-isocyanate dans 200 ml de pyridine à 0 C on a ajouté une solution refroidie dans la glace de 6-aminovératrate de méthyle (50 g) dans 400 ml de pyridine. Après agitation à 0 C pendant 45 minutes environ, il s'est formé un précipité lourd. On a ajouté un complément d'o-tolylisocyanate (92 g), et on a poursuivi l'agitation pendant encore trois heures à 0 C.
Le mélange a été ensuite agité pendant une heure à la température ambiante et concentré à sec sous vide. Le résidu obtenu a été dissous dans un litre de solution méthanolique d'hydroxyde de sodium (4 parties de méthanol pour 1 partie d'eau) et mis à reflux pendant 2 heures. L'évaporation du solvant a donné des solides qui ont été dissous dans l'eau chaude. La solution a été filtrée, refroidie, et acidifiée avec de l'acide acétique glacial. Le précipité qui s'est formé a été filtré et séché, en donnant 74,5 g de produit cristallin qui a été recristallisé dans le mélange diméthylformamide-eau pour donner 69,5 g (94 % du produit désiré, p.f. 281- 283 C.
EMI11.2
Analyse Calculée pour C17H1fiN2Q4 : C=65,37: Ho.5,16, N=- 8,97 Trouvée : C=-65,26; H=5,03; N= 7,03. Section B - Préparation de la 2-chloro-3-(o-tolvl)-6,7-diméthoxv-4 (3H)-quinazolinone
La quinazolinedione produite dans La Section A (25 g) a été mise à reflux dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 35 heures.
L'élimination de l'oxychlorure de phosphore a donné un résidu cristallin qui a été trempé dans un litre d'eau, filtré et séché pour donner 25
EMI11.3
g de 2-chloro-3-(o-tolyl)-6,7-diméthoxy-4(311)-quinazolinone brute, p.f. 203-240 C, qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
EMI11.4
Section C - Préparation¯¯de, la 2-diétlwlamino-3- (o-tolvl)-6,7-dimé,thoxvn 3H)-quinazolinone
Le dérivé chloro (14,8 g) de l'étape précédente, dans 50 ml d'éthanol, a été chauffé dans une bouteille de pression avec 50 ml de diéthylamine à 1500 Cependant 24 heures. La solution a été refroidie, les liquides ont été concentrés, et le résidu a été trituré successivement avec de l'eau et avec de l'éther.
Le produit solide restant (13,5g) a été soumis à une chromatographie sur une colonne (325x 50 mm) de Florisil, et un mélange de chloroforme-benzène (1: 1) a élue le produit désiré qui a été recristallisé dans le mélange chloroforme-isopropyl
EMI11.5
éther pour donner 4,95 g de 2-diéthylamina-3-(Q-tolyl)-6,7-diméthoxy-
<Desc/Clms Page number 12>
4!3H)-quinazolinone pure, p.f. 155-158 c,# max 251,293 et 328 MU (# 41.260) 13.400 et 3.750).
Analyse Calculée pour C16H21N3O3 C == 63,33. H = 6,97, N - 13,85.
Trouvée : C 63,51; H - 6,92 N= 13,79.
EMI12.1
Section D - Préparation de la 2-dithlamino-3- to-tolyl),6 7-diméthoxy-- 4 (3H)quinazolinethione La 2-diéthylamino-3-,o-talyl)-6,7-diméthoxy-4(3H)-quinazolinonE qui avait été préparée dans la Section précédente C a été utilisée pour préparer la 2-didthylamino-3-(o-tolyl,)-6,i-dimêthoxy-4-f3I)-quinazo- linethione par des méthodes analogues à celles utilisées dans la Section D de l'Exemple III.
EMI12.2
Section E - Préparation de la 2-diéthylamino-3-(o-tolvl-)-6,7-climéthoxy- 3,4-dihvdrocïuinazoline La 2-diéthylamino-3- io-tolyl)-6,'1-diméthoxy-4 (3H)-quinazoline- thione préparée dans la Section précédente D a été transformée en 2- diéthylamino-3-(o-tolyl)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroquinazoline en employant des méthodes sensiblement analogues à celles utilisées dans la Section E de l'Exemple III.
EXEMPLE V
Les méthodes des Exemples I et II sont utilisées pour préparer les composés énumérés dans le Tableau II ci-dessous, en partant de la quinazolinone appropriée.
TABLEAU II
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2
<tb>
<tb> H- <SEP> 8-chloro <SEP> H <SEP> H3
<tb> 7-méthyl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C3H7
<tb> 8-iodo <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> phényl
<tb> 7-fluoro <SEP> H <SEP> C6H13 <SEP> phényl
<tb> 7-CF3 <SEP> H <SEP> o-tolyl <SEP> H
<tb> 6-chloro <SEP> 8-chloro <SEP> 3-(o-xylyl) <SEP> 2-hexyl
<tb>
EMI12.5
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EXEMPLE VI
Les méthodes des Exemples III et IV sont utilisées pour préparer les oomposés énumérés dans le Tableau III ci-dessous, en partant de l'ester d'acide c-aminobenzoïque substitué, de l'isocyanate et de l'amine appropriés.
TABLEAU III
EMI13.2
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EXEMPLE VII,
Les méthodes des Exemples III et IV sont utilisées pour préparer les composés énumérés dans le Tableau IV ci-dessous, en partant de l'ester d'acide o-aminobenzotque substitué, de l'isocyanate et du composé amino approprié.
<Desc/Clms Page number 15>
TABLEAU IV
EMI15.1
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EXEMPLE VIII
EMI16.2
Préparation du bromhydrate de 2.-Iimêthylamino-7,h dy roxy-3,4-D.hrdrquinazoline A 5,0 grammes de 2-diméthylamino-7->néthoxy-3,4-dihydro- quinazoline on a ajouté 100 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 pour cent, et le mélange a été mis à reflux pendant trois heures.
La solution obtenue a été refroidie, et le précipité a été filtré et lavé à l'éther, en donnant un produit cristallin qui a été recristallisé dans le mélange éthanol-éther pour donner le produit désiré.
EXEMPLE IX
Comprimés '
Un support de comprimé est préparé en mélangeant les ingré- dients suivants dans les proportions pondérales indiquées
EMI16.3
<tb>
<tb> Sucrose,U.S.P. <SEP> 80,3
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> Tapioca <SEP> 13,2
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Magnésium <SEP> 6,5
<tb>
Dans ce support de comprimé on mélange une quantité suffisante de
EMI16.4
chlorhydrate de 2-diéthylamino-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroquinazoline pour former des comprimés contenant 0,1, 10 et 50 mg d'ingrédient actif par comprimé.
EXEMPLE X
Capsules
On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants :
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium, <SEP> U.S.P. <SEP> 17,6
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 18,8
<tb> Trisilicate <SEP> de <SEP> Magnésium, <SEP> U.S.P. <SEP> 5,2
<tb> Lactose, <SEP> U.S.P. <SEP> 5,2
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> p6mme <SEP> de <SEP> terre <SEP> 5,2
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> A <SEP> 0,8
<tb> Stéarate <SEP> de'magnésium <SEP> B <SEP> 0,35
<tb>
A ce mélange on ajoute une quantité suffisante de chlorhy-
EMI17.2
drate de 2-diméthylamino-6,7-diméthoay-3,1-dihydroquinazoline pour former des capsules contenant 0,1, 10 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule.
EXEMPLE XI
Préparation injectable
Mille grammes de chlorhydrate de 2-diéthylamino-6,7-diméthoxy-
EMI17.3
3,4-dihydroquinazolinetsont mélangés intimement et broyés avec 2500 g d'ascorbate de sodium: Le mélange sec broyé est placé dans des fioles et stérilisé, après quoi les fioles sont bouchées de façon stérile.
Pour l'administration intraveineuse, on ajoute une quantité d'eau suf- fisante aux produits contenus dans les fioles pour former une solution contenant 10 mg d'ingrédient actif par millilitre de solution injectable.
EXEMPLEXII
Suspension On prépare une suspension de 2-diméthylamino-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydroquinazoline ayant la composition suivante :
EMI17.4
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 31,42 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> aqueux <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 741, <SEP> 29 <SEP> g
<tb> Glycérine, <SEP> U.S.P. <SEP> 185,35 <SEP> g
<tb> Gomme <SEP> acacia <SEP> (solution
<tb> à <SEP> 10 <SEP> %) <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> Quantité <SEP> suffisante <SEP> pour
<tb> faire <SEP> 1 <SEP> litre.
<tb>
A cette suspension, on peut ajouter divers agents adoucissants et divers parfums pour améliorer le goût de la suspension. La suspension contient à peu près 25 mg d'agent actif par millilitre.
EXEMPLE XIII
Solution
EMI17.5
On prépare une solution de Z+.dimthylamind-6,7-dimdthoxy- 3,4-dihydroquinazoline ayant la composition suivante :
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 30,22 <SEP> gramr.es
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> magnésium
<tb> hexahydraté <SEP> 12,36 <SEP> grammes
<tb> Monoéthanolamine <SEP> 8,85 <SEP> ml
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 376,0 <SEP> grammes
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 94,0 <SEP> ml
<tb>
La solution obtenue a une concentration en ingrédient actif de 50 mg par millilitre et elle convient pour l'administration parentérale et notamment pour l'administration intramusculaire.
EXEMPLE XIV
On a mesuré l'activité d'hypotension chez .des chiens conscients et hypertendus ayant une tension artérielle systolique d'au moins 160 mm Hg. L'hypertension a été produite par la technique donnée par H. Goldblatt, J. Lynch, R,F. Hansel et w.w. Summerville, J. Exp.
Med., 59, 347 (1934). Les enregistrements de tension artérielle on,t été effectués selon la méthode de M.A. Prioli et M.M. Winbury, J. Appl, Physiol., 15, (1960).
Des doses orales de 20 mg/kg de chiorhydrate de 2-diméthyl- amino-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroquinazoline et de chlorhydrate de 2- diéthylamino-6,7-diméthoxy-3 4-dihydroquinazoline ont été administrées aux chiens hypertendus, La tension artérielle des chiens ainsi traités a été réduite d'environ 25 mm. Hg. par l'administration de doses de chacun des composés, respectivement.
Claims (1)
- ILS V E N D I C A T I O N S 1, Un composa choisi dans le groupe formé par les composés de formules EMI19.1 et leurs gels d'addition acide, où X et Y sont tous deux choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, le groupement hydroxyle, un halogène, CF3 un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et un radical alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et où X et Y, pris ensemble, forment un radical benzo, méthylènedioxy, ou éthylènedioxy ;R1 et R2 sont tous deux choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical hydrocarboné arylique, un radical hydrocarboné aralcoylique, un radical hydrocarboné aralcoylique dans lequel l'atome de carbone qui porte la partie aryle est un site optiquement actif, un radical alcényle, et un radical dialcoylamino-alcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle qui "ponte" l'azote et jusqu'à 3 atomes de carbone dans les parties alcoyle terminales; R1 et Repris ensemble, forment un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; R est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène, un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical hydrocarboné arylique et un radical hydrocarboné aralcoylique;R4 est choisi dans le groupe formé par les radicaux morpholine, N-alcoyl-pipérazine ayant jusqu' à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, N-alcényl-pipêrazine, N-phényl-pipérazine, et N-phényl-pipérazine substitué où la partie phényle est substituée par des substituants choisis dans le groupe formé par un halogène, CF3 un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et un radical alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, lesdites parties alcényle de R1, R2 ou R4 ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ; groupements hydrocarbonés aryliques ayant jusqu'à 12 atomes de carbone;lesdits groupements hydrocarbonés aralcoyliques ayant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alcoyle et jusqu' à 7 atomes de carbone dans la partie aryle ; lesdits groupements hydrocarbonés aryliques et lesdites parties aryle desdits groupements hydrocarbonés aralcoyliques étant choisis dans la catégorie des groupements aryle et des parties aryle non substitués et des groupements aryle et des parties aryle substitués, par des substituants choisis dans le groupe formé par un halogène, CF3 et un radical alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 20> EMI20.12. Le composé de la revendication 1, dans lequel le composé EMI20.2 est la ?.-diëth,ylamino-3,A-dihydro6,7-dimdrrrquinaaiixao 3. Le composé de la revendication 1, nans lequel i. <omposé est la 2-diéthy.aminr-3,4-dihydxo-6, 7diméthcxrq,.aa:,z,
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8686002B2 (en) | 2005-08-21 | 2014-04-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors |
-
1968
- 1968-10-22 BE BE722675D patent/BE722675A/fr unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8686002B2 (en) | 2005-08-21 | 2014-04-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors |
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