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Des arylchloro (et bramol carbonyl cétènes, les esters d'aryicarboxy céténe et les p'h#ylest.ers ari caedothioliques qui
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en dérivent. les méthodes pour les préparer et l'emploi des esters
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cctSBe agents dFacylation pour produire des esters de dérivés aryl acétylîquéscfl r' carboxy- et 0'.. -carbothioliques de 1.acide 6-amino-pênicillanigae et, par hydrolyse, les dérivés d'acide correspondans sont décrits. --- - - ,Fondement de 1. "'invention Cette i.r3vext.ort-cortcerrie une série de Nouveaux dérivés d'arylcarboxy céténes, -des méthodes--pour les préparer, et leur emploi comme intermédiaires paur-la synthèse ultérieure.
Plusqparticulibrement, elle concerne une série de nouvelles a-rylchlorooerbon y 1 cétènes et les homologues bromes correspondant-s; les nouveaux esters arylcarboxylîques enarylcarbothîolîques de cétène qui en dérivent..
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l'emploi des esters comme nouveaux agents d'acylation pour acyler
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-des amines telles que l'acide 6-aminopP.T'i ("; 11 PlT1; q -et les -nouvel-
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les acyl amines produites.
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La production des cétnes-des-drivs de 3'acide malonique ) est décrite dans la littérature. Staudinger, Helv.Chim. Acta , 306 ;i925) .par exemple, a préparé une série de dialcqyl cétènes de
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faible poids moléculaire, par décomposition thermique des anhydri-
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des maloniques di (alcoyi inférieur)substitués.Dans une modification
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de cette méthode en utilisant des anhydrides mixtes préparés à
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partir des acides Diatoniques disubstitiaés et de la diphényl cétène, Staudinger et-al, 3bid. Es? 291 (1923} et Ber- 46, 3539 (1913) ont préparé par décomposition thermique différentes cétènes disubsti# tuées.
Une autre méthode encore comprend la déshalogénation des halogénures d "oC..-halo-acyle avec du zinc îstaudinger, Ann. 356, 7i (1907),- 3$O, 298 (1911 - Par extension de cette réaction,
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Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) ont préparé l'éthyl carbé-
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thoxy cétène par dëshalogénation du rna.onate de diéthy3-<-l)rotao-d
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éthyle. Une autre méthode, la décomposition Ses diazo cétones, a
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été utilisée pour préparer certaines diaryl zétères (Smith et al, Orge Synthèses 20, 47, 1940: Gilman et al, Itec trav. chim., 48,
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464, 1929). On sait en outre que certains chlorures d'acétyle di-
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substituês subissent une déshydrohalogénation sous l'influence -des amines tertiaires, en formant des céto s:étènes.
Cette méthode sem-
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ble cependant être limitée à la préparation de certaines céto
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-cétènes aryliques et de haut poids molécu1.ai.re. toutes relative-
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SOinmaire de la décau-je--tê-
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meut résistantes à la dimérisation (Staudinger et al, Ber.41, 594, 1908).
La réaction de l'acide pnény1Iaalonique avec .le pentachlo- rure de phosphore (rapport molaire 1:2) en solution éthérée,, est
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rapportée par Sorm et al (-Collection Czechoslov.. Chem. Coemuns,20, ' 593-6, 1955) comme produisant du chlorure de Phé-nylmalonyle. Les mêmes auteurs signalent {ouvrage cité) que, lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un soldant, et m la température de reflux,
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il se' forme du chlorure de g.''Wnrichiorc.cacxaay3.e.
Les produits sont tous deux isolés par distillation sous vide.:
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La préparation des esters a.1-coyliques inférieurs de la phênylcarboxy cétêne par décomposition thermique des-aiazocéto esters. a été décrite par Staudinger et al iber. 49, 2522, 1916)-- Cependant, la méthode utilisée par Staudinger est assez complexe et conduit globalement à des rendements assez médiocres. Le procédé de la présente invention utilisé pour préparer de tels esters, par -contre, est simple et produit des rendements satisfaisants.
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¯L'emploi -de cétènes comme agents d'acétylation est bien- -connu -dans la -technique. On sait aussi dans la ecbnique acyler Tes groupements amine au moyen- d'anhydrides d'acide simples ou mixtes, d'halogénures d'acide, d'azides d'acide, der,-thiolacé-tones, d'énols acylés ou d'acides carboxyliques avec des carbodiimides t S3ne h.
Brevet E.U.A. 3,159.6±7, 1. DécbT 1964). Cependant, l'introduc- tion de groupements Ó -carboxy-arylacétyle dans l'acide 6-amino- pénicillanique a été. jusqu'à présent, limitée à l' emploi, comme
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agent 4'acyla-tion,dzun anhydride simple ou mixte.. d'un halogénure d'acide arylma1.onique ou d'un ester d'acide aryl malonique (Brevet E.U.A.
3.142.673 Brevet Britannique 1.004-67D)Sommaire de 'l'invention on a zuaint-et découvert, de façon- inattendue, qu'mne grande variété d'aryl chlorocarbonyl cétènes, ainsi que les homolgues 'bramés correspondants, pouvaient facilement être préparées par
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réaction des acides aryl maloniquesavec un agent d'halogénation, suivie d'une distillation sous vide du produit de réaction ainsi formé.
Le procédé et les composés obtenus se résument par la réaction
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ou Ri. considéré en gros ici comme un -groupement a3rIr choisi dans le groupe composé des radicaux s thiênyle, furyle, nyr14yle. phényle, et phényle substitué ou le substituant est choisi dans 3e groupe composé des-radicaux--alcoyJeinférieur. chlore, broeae, alcoxy inférieur, diialcoy1. -inférieurJamine et trifluoranéthyle, et X est choisi dans la groupe compost- du -chlore et du brome.
Le procédé de cette invention, eu égard aux Anaications de Sorm et ai (ouvrage cité) suivant lesquelles le chlorure de ph6nylmalony19 et le chlorure de phm,o.orna.ony3s sont obtenus par action du pentaclï1orure- de phosphore sur l'acide phény1malonique
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en présence d'un solvant, et les produits sont récupérés par distillation -sous vide, est tout à fait surprenant et inattendu. On a
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constaté que la répétition de- Ia m4-t.%ode de Sorm et al pour prêpa-
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rer le chlorure de phênylonyle donnait la phénylch1.orocarbonyl cétène plutôt que le chlorure de phény1.malonyle. L'existence du composé cétène avait été complètement ignorée par Sorm et al.
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Le procédé comprend en général la réaction d'un ^acide
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malonique aryl substitué avec un agent ci "-halogénation choisi dansle groupe composé de P(X)s" P(X)3" PO(X)3 ei SO(X)2" ou X est tel -qu"-il-est--défin3. plus haut, à une température d'environ OIOC à environ 5t3' C. Le dihalCJ9ênure ainsi produit se décompose thermiquement-à-environ 80-10G* C pour donner l"aryl balocaroonyl cétène.
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Les arylhalocarbonyl cétènes manifestent un double carac-
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tère fonctionnel et ellê réagissent à la fois comme les halogénures d'acide et coma les cétè."1es. Elles sont donc valables comner intermédiaires pour la synthèse ultérieure. Les alcools ig-2-on) et les thicphënols (RSB)., par exemple, réagissent avec les aryihalocar3rr-
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r.yl cêtènes A kasce testpëraturor -par exemple d'envîron -700 C à environ 30* C, <n donnant les etters correspond4t3 de c6tênes arylcarboxy1..iques et arylc-arbothioliques, qui sont utiles coftne agents d'acylation, La réaction sen+le se produire -d'abord-avec le groupecox
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jaent c6te-ne pour former un intermfdiaire .paesagerR.-C=-COR)0 na---COX --¯¯¯¯ ¯
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-
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RI-C=C(SR1)
O- qui ne réarrange avec élimination d'halogénure d'hydrogène en d"1Ant l'ester da céténe arylcarboxylique ou axylcarbothionique.
Las nouveaux esters de cëtêne arylçarbcxyliquoes et arylcarbothîoliques de cette invention sont surtout intéresdants ccum
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agents d'acylation des amines avec production d'esters d'amines
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cC -carbothioliques et CC -ca.rboxy-Gt -arylacétyliques. Ils s#f: particulièrement uti1.-es- pour açyler aes aminés telles que -1. acide 6-amino-pênieillanique a..arr,vue de la production d'agents antibactériens connus ou nouveaux.
Les méthodes de la technique antérieure utilisées pour introduire des groupements -carboxy-arylacêtyle dans les canposés aminés tels que l'acide t--ami.nopéni.ciïianic3ue, ont fait usage d'anhydrides d'acide, mixtes ou simples, ou d'halogénures d'acides aryl maloniques. L'emploi des agents d'acylation antérieurs demande des précautions extrêmes durant les étapes de réaction et de récupération, afin d'obtenir des rendements satis-
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faisants et¯d'6vit la décarboxylation du groupement -carboxyle.
Par contre, les agents d'acylation de cette invention réagissent doucement et rapidement avec les amines à basse température et ne forment pas de sous-produits indésirables-
Les halogénures d'acide et les esters des aryl carboxy
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cétènes forment des 2-oxo--océtnes 3., 3-poxypropènes) 3-aryl subs- tituées en solution.
Ces composés réagissent d'une manière analogue à celle des composés dont ils dérivent-
Les réactions précédentes sont résumées par la séquence suivante :
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00 R.1. et X sont comme définis plus haut; XI' est choisi dans le groupe composé de OR- et 8R., oit R est choisi dans le groupe com- posé des radicaux :
phényle phényle substitué où le substituant est choisi dans le
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groupe composé d'au moins un-aes groupements chlore,brome" fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(a1coxy inférieur), nitro, et di(acli inférieure amine.furyle
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trcisdyle gullylethyl-jsïhstiaê phénaziny1.e 9.10-an1e ¯zghénmow énequoEonyle anthracén;Le phénan1:hryJ.e (1 , 3-benzodiaxolyle) 3- 12-méthyl-4-lwrnnyle) 39fl4Lzgronylel et N- (métby1.py.ridy1.e) :
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ou-Y2 est choisi-dans le groupe- canposé de -CH=<Sï-0- -CB=CH-CH=CH# -CH=CH-5- -CM-CH=CH-C(0)- et -CH2-CH2 -8- -C (0) -C (0) -CS=CH- ? -C1i=.N-CH-"CH-
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oa Z-r est un radical alcoylène inférieur et est choisi dans la '"troupe -con>posa de -{CH2)3-- et -(CH2}4-. et de IF- ars dérivés -i.ibstîtu6s dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe
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des radicaux :
éthyle. chlore et brome-, benzyle
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benzyle substitué où le substituant est-choisi dans le groupe composé du chlore, d-a brome. du fluor, de l'alcoyle inférieur, de l'aTcoqy inférieur, de Il'alcanoyle inférieur, du carbo(alcoxy inférieure du nitro, et dudi (alcoyl inférieur a#is&? phtalimidostéthyle #enzohydçyle
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trityle
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cholestêryley olestérvle:- ...:0- carbo- t-cénLe ayant JUsqu s à atomes de carbone.alcynyle ayant Jusqu"à attotaes de carbones (1-indanyl)rktlwle
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{2-ind5nyl)mêthyle furylméthyle
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pyridyJmé1:hyle (2-pyrrolidàno)méthyle {4-iB<idazolyl)Btëthyle ,é±1 2-di.
(alcoyl I3ff 2'Zidr ^W P 3-CitXfl:i33!-1i-yJ Illy. cyc1oalcoy1.e et cycloaicqyie (alcool inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycle- - alcoyle:
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bicyclo 4..éoyyle thujyle fenchyle isofenchyle
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7-adanantwwle ac-inàanyle et leurs dérivés substitués dans le--quels le substituant est choisi dans le groupe composé du méthyle, du chlore et du brame.-
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ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est choisi dans le groupe com- posé du méthyle, du chlore et du brome:
- alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au -moins un des radicaux suivants chlore
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brome - - -¯ ---f;..:.:-¯--:;- nitro carbo(alcoxy inférieur)
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alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur)mercapto
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(alcoyl inférieur)nulfinyle (alcoyl inférieur) su1fony1e: -CII2-C-NRSR6 .
-CH2-CB:2- CH2-5R6 t.i,.i"G.Fi LC. ? "id4Gil.. et -CyY6.B., sad, i'tJCi,St6 où NR5R6 est choisi dans le groupe compo de
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(a.lcoy inférieur ) -NE(alcanoy -înfé---ieurl, -N Oti - les --- groupements -NH(a1..ca.noy1Linférleur}.. ' (aIccylMnférieur les groupements t'alcoyle inférieure peuvent -être identiques ou différents; et -N{alcoyl inférieur) aniline:
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ei:
-(alcoyiene inférieur)-Y. où le radical alcoyiëne in- férieur contient de 1 à 3 atomes de- carbone? et où est choisi dans le groupe composé -des radicaux azétidine aziridine
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pyrrolidine piéridine
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morpholinê thiOlnOrF1oline 3S-(alcqyl inférieur)pipêrazine pyrrole
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-imis3azole 2-imidazoline - 2.5thylpyrro1idi.ne i 4 , r3 0 têtrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et zz6-dinémhypipéàZine;
. et R- est choisi dans le groupe composé des radicaux phényle et phényle mono-, dit, et- trî-substit<é où le substituant est choisi dans le groupe composé d'au moins un des radicaux chlore, brome...fluor.-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorméthyle, à condition qu'une seule des positions ortho par rapport au groupement thio du radical phényle soit substituée-,
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Parmi les groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,
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alcancyle inférieur et carbo{a-coxy inférieur). -on préfère ceux qui ont de un à quatre atonies de carbone dans les parties alcoyle, al-
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-coxy ou aoanayie, puisque les produits réagissants portant-de tels groupements sont plus faciles à obtenir que ceux qui sont nécessai- res pour de tels groupements ayant un plus grand nombre d'atomes de
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carbone.
¯¯¯ .¯¯¯¯# Sont également inclus dans le cadre de cette invention les sels pharmaceutiquectent acceptables des nouveaux composés de
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Formule III dans lesquels le groupement acide,ou lES deux group#teats acides sont mis en jeu dans la formation du sei. Des sels tels que ceux de sodium, de-poa-astran, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'aBBBonium substitué, par exemple de proca-tne, de dsenzy3am3.raes de N,N'-dibenzylé-thylènediamine, de N,N'-bis(dêhydroabiétyl)êthy- 3xelia.ine.
de 1é-phèna-.ne, de N-éthylpipéridine, de N-benzyl- phénêt'hylamine, des tria.coylamines, y compris de triéthylamine, ainsi que les sels formés avec d'autres amines clui ont été utili--4es pour former des sels avec la benzylpéniC3-, sont utiles pour -La préparation de canpositions pharmaeeutiquentent excellentes de ces
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antibiotiques valables-
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Description àétailJ9ée-éé=U±*vwntù5*-- ( ¯ La- production- des arylchloro Têt 1'romo carboayl cétènes comprend la réaction d'un acide arvimalonigue avec un agent &'halol-génation choisi dans le groupe composé de P{X)s; P-!X}3' PO(X)-, et SO{X} 2' -01 est comme défini dr--essus,---à-àes températures allant
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d'environ tu C à environ 50 C, pendant des périodes allant d' environ une heure à environ 11) heures.
La réaction est conduite en présence d'un -,système de solvants, de préférence un#système de- solvants inerte vis-à-vis de la réaction. Des- soldants appropriée sont. lesdialcoyl éthers, par exemple la lêt-Tiy êth&r 2-..D.ipropy1. éther, les mono- et dimêthyl éthers -d-'6thyl'ène--glycol et de propyléne
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glycol, le chlorure de méthylène et le chloroforme.
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La période de réaction est. bien entendue fonction de la
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température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants,, les températures plus basses demandent des périodes -de- réaction plus longues que les -températures pins-hautes.
Les proportions molaires de -produits c'est- à-dire diacide aryl malonique et d'agent d'halogénation, peuvent
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varier largement, par exemple elles peuvent aller- jusqu'à 1-:1-G--ou davantage, mais pour donner des-rendement--s- siisants, elles doivent être au moins stoechiométriques. Dans la pratique réelle préfère un rapport stoeehiomêtrigue de produits réagi-ssants.
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Les produits réagissants peuvent être ajoutés d'un seul
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coup ou. séparément. Si OIT les ajoute aâx rmarrt- 1:4<.ire d'addition a peu d'importance- Cependant, àl semble que la réaction soit plus douce et moins-:sUjette à des réactions secondaires, comme le prouve
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la coloration du mélange réactionnel, en particulier à la distilla-
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tion, quand on ajoute l'acide aryl maloni4ne à 1'.agent dfha.1.ogénation.
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Le mélange réactionnel, dans ces conditions, en général passe pro-
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gressivement d'une couleur jaune à une couleur rouge.
Le mélange réactionnel, pour l!ordre d'addition inverse; c'est-à-dire 1'addition de l'agent halogénant à l'acide ar,!1malonique. passe progres-
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sivement du jaune au noir.
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Les arylhalocarbonyb cétènes produites sont isolées du
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mélange réactionnel par -distillation sous vide.
A cause de leur
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grande réactivité on les entrepose-- énéralement sous atmosphère d'azote, 1 basse temp6rature et:- en t*absence de .1.-uIrtière-.: - - # La réaction des dry1. halocarborxyi cétènes avec les alcools et les thiophéiùolz est,- conduite sur un rapport .molaire 1:1 à une -température d'environ -70.oC à environ 363wC, quand on veut trans- -former l' arylna1.ocayl èétène en::un ester de cétène- 11 vaut mieux utiliser un solvant inerte -vis-,à-vis de la réaction, tel que l'éthß1. éther, le méthyl éther, le dioxane" le chlorure de méthyle-
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ne, ou le chloroforme. pour permettre un meilleur mélange et un
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meilleur contrôle de la réaction.-L..:"emp"1.oJ.. d'un rapport. molaire û ary3ha3ocarbonyl céténe à l'alcool .au thï.ophéno3 supérieur à 1:
1,ou de températures supérieures à 30e C, conduit à des diesters d'acide malonique. Par exemple, quaxid on utilise deux moles d'al-
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cool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le diester
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correspondant de l'acide arylna3onique¯ On obtient des demi-amides
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d'esters d'acide arylmalonique en faisant réagir-les arylhalocarbo-
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nyl cét-énes avec un alcool puis es faisant réagir l'ester d' axyicarboxy cétène obtenu avec une amine primaire on secondaire. camne
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décrit ici. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'ester intermédiaire.
On peut employer une amine tertiaire comme accepteur diacide pour
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éliminer 1 'halogént#e- d'hydrogène produit pendant 1a- f-ormation de
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l'ester.
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?ses esters d'arylcarboxy et d'aryl carbothiol céténe produits comme décrit ci-dessus sont d'excellents agents ù'acy1ation convenant particulièrement â'l"acylaticu2-,des amines pour former des 0<.. -carbothiol- et des 0 -carboxyarylacêtyl -aiBmes-Ils sont
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surtout intéressants comme agents pour l'acylation de lucide 6aminopénicillanique. Beaucoup de composés esters de pénicilline de cette invention manifestent par administration buccale une absorp-
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tion meilleure que celle produite par les fozmes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. Ils représentent par cunscguent deés i3 doses commodas- et efficaces desQ6....c::arbotbi.o1.-et d- dxxy aryl ini-cî3.lires..
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De plus, un grand nombre des esters décrits ici, quoique inactifs ou relativement peu actifs vis-à-vis des organismes gram-
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négatifs per se, sont métabo-is4ts en acide honologue, c'est-à-dire en z -carboxybenzy1:pênîcil1::
tne, quand ils sont injectés par voie parentérale dans un animal, y compris dans le corps humain. la transformation métabolique de tels esters en-l'acide homologua se fait à une vitesse telle qu'il apparat! une concentration efficace et prolongée de l'acide homologue dans le ccrps de l'animal. En
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-effet de- tels esters jouent le rôle go +ources de- dépôt. ppcxI.aci-# de homologue- Sont- particû1.ièrement utiles à cet égard lcenposê -fians lesquels le groupement ester est -Cazfi= où Y, est un groupement basique tel que le groupement dî1"aJ:coy1. inférieur} amine. pyrrole, pyrrolidinel pip6ridine, phtalimide, imidazoline ou diisopropyiamine;
et ceux dans lesquels le groupement ester -CIOiDRj3 co- tient un atome de carbone tertiaire, par exemple dans les radicaux tertiobzty3, trityle ou 2-r-aphtylé.
Llacylation de l'acide 6-aminopénicillan:.que est conduite à une température d.!..environ -7G c à environ 50 C et de -préférence.- à une température d'environ 0 à environ 30 C. la période de réaction va en général de quelques minutes à envi== 5--'Heures. On utilise en général un solvant inerte vis-à-vis de la réaction,comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofurane, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, pour faciliter l'agitation et la contrôle de la température.
Il s'est avéré particulièrement commode de former d'abord l'ester d'aryl-
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carboxy ou d'arylcarbothiol cétène, comme décrit ci#dessus et d'em- ployer le mélange réactionnel, sans-isolement de l'ester de cétone. directement dans la réaction d'acylation de l'amine.
Dans ces cas-
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là, on utilise une base organique, c' est-à-dire une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une autre tri-alcoY4andne, de préfé- rence une tri(alcoyl inférieur) amine pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit dans la formation de l'ester de cétène D'un
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point de vue pratique, on utilise l'acide 6-aminopênieillaniclue sous la forme de son sel de triéthylamine- Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré puisque le sel de tri- éthylamine s'y dissout facilement.
On peut aussi utiliser les sels
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de sodium ou de¯ potassium de 1 'acide 6 am:inopé.ni ¯il3.aue, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus gran-
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de solubilité dans -les systèmes da solvar-ts utilisés. On peut bien
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acyler, mais en général on évite de le faire, non seulement pour
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des raisons économiques mais aussi pour empêcher une aamtoniolyse possible du groupement ester. la réaction est désirablement conduite sous atmosphère d'azote.
On peut aussi conduire la réaction de -acylation dans une solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant profit de- la vitesse de réaction plus faible des esters d'arylcarboxy ou d'aryl- carbothiol cétène avec l'eau à un niveau de pH neutre ou alcalin, par rapport à la vitesse de réaction avec le groupement amine. la réaction est conduite à des températures allant d'une température à peine supérieure au point de congélation du système aqueux¯et
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jusqu'à environ 50. C, de préférence entre -0--- c- et environ 20 C.
Pour pouvoir atteindre de -'basses températures et pour faciliter .la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants-mixte , c'est-à-dire de l'eau plus un solvant organique inerte vis-à-vis
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de la réaction et-miscible l'eau, tel que le dioxane ou le tétra- hydrofurane.
Il vaut mieux bien entendu que l'ester de cétène soit utilisé sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-à vis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution aqueuse de l'acide 6-aminopénicillanique. ¯¯¯¯ Les produits acylês sont isolés par des méthodes conven-
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tionne33.-es. -cne méthode typique comprend par exemple la concentra- tion à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, la dissolution du résidu dans un tampon de citrate pH 5,5), en en extrayait
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le produit au chloroforme. Les extraits chlorofwrniques sont lavés avec le tampon de citrate (pH 5,5), séchés avec du sulfate de so- dium anhydre et concentrés à sec.
Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits d'acylation peu solubles
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dnns le chlorure de 1'léthylè':na ou le chloroforme, c.n- suit la méthode ci-dessus mais en utilisant le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination par
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évaporation du solvant n-b-ùtanol, est trituré avec do l'éther pour donner un solide amorphe.
Dans une autre méthode encore, qui constitue essentielle- ment une variation des méthodes précédentes, on utilise du bicar-
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2?cnate de roclium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la plaçât du tartçn de citrate. Cette méthode produit bien entendu le soi de sod!WI1 ¯(-ou dO" poti\5'siumj du produit dincylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec doe 1.ltéther.
Dans une autre méthode encore, le résidu restant- après
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élimination Ses matières volatiles du mélange réactionnel est re- pris dans 1'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, habituellement à en- viron pH 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide l'aide de chloroforme, d'éther, de n-butanol on d'un autre solvant approprié.
L'extrait de chlorofor- me, d'éther ou de n-butanol est ensuite lavé avec de l'acide aqueux (pH 2,3-2,9), et le produit est récupéré par lyophilisation; -ou- par transformation en sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation -avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium.
Les esters sont transformés par des méthodes connues-en acides correspondants; par exemple, quand R2 est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élim,ination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'éthanol, le dioxane, à un pH d'eviron 5 à environ 9 et-au-voisinage de la pression atmosphérique et de la température ambiante.
Les catalyseurs préférés sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium. Quand R2 est autre que le radical benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un-acide -faible, ou par traitement-enzymatique avec une estérase telle que 1'homogénate du foie.-
Quand -on veut préparer la forme acide libre des pénicil- ¯ lines décrites ici, les- groupements esters préférés sont ceux dans lesquels R2 est le radical trityle. tertiobutyle ou-9 -diisopropyl- aminoéthyle.
Ces groupements sont facilement élimnés par traite ment avec un acide faible, qui donne des-rendements satisfaisants des formes -acides- voulues dès-pénicillines,
Les produits intéressants de cette invention sont remarquablement efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'in- fections gram-positives et gram-négatives chez les animaux. y compris 1'homme A cette fin, on peut employer les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques.
On peut les administrer seules ou en combinaison avec un excipient pharmaceutique choisi en se-basant sur la voie d'administration choisie et sur la. pratique pharmaceutique courante Par exemple on peutles administrer par voie buccale sous la forme de comprises contenant des excipients tels que 1'amidonm le lait, le sucre, certaine types d'argile, etc.... ou bien en capsules, seules ou en mélange -avec- les mêmes excipients ou des excipients équivanletn On peut aussi les administrer par voie buccale sous la forme CI' élixirs ou de
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suspensions buva1:
des peuvent contenir des agents parù#mt.s osa colorants, ou bien les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire par exemple, par voie intramusculaire au sous-cutanée. Pour 1''admi-
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nistration par-cmtêrale, il vaut mieux les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut être soit aqueuse, par exemple une solution dans -l'eau, dans une so1.ntion saline isotonie que, dans le dextrose s.ston3.g.ae.
dans une solution de Ringer, soit non aqueuse, par exemple une solution dans les huiles grasses d'ori- gine végétale (huiles de coton, d'arachide, de mais de sésame} et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques dans le
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volume ou la proportion utiiîsés- <glycérol , propylène g1yco1.. sor- bitol)- De plus, on peut préparer avec avantage des compositions convenant pour la préparation extemporanée de solutions avant l' ad- ministration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple du propylène glycol, du diêthyl carbonate, du glycérol, du sorbitol, etc..:
des agents tampons, ainsi, que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour leur donner des pro- priétés pharmacologique-- désirables.
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Les doses buccales et parentérales, pour les composés décrits ici, peuvent atteindre en général, respectivement quelques 200 mg par kilog et 100 mg par kilog de poids corporel par jour.
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Les effets antimicrobiens de plusieurs esters .a8oC-carbaxy-benzyl pénicillines vis-à-vis de S-'.:ap"hvlococcus aureus et a8Escbe- richia coli 5, sont présentés ci-dessous,. les essais ont été eff-ec- tués dans des conditions normalisées dans lesquelles on a ensemencé avec l'organisme particulier précisé un bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance d'essai, et on a observé et
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l :,té la concentration inhibitoire .i.r.¯a,3e- (&c) pour lagaello la croissance de chaque organisme a cessé.
Les substances d'essai ont la formule suivante et on les essaie sous la fOJ:1Uè-ae-1:"eurs sels de sodium ou de potassium- La benzylpéni-:::i1.line (sel-de KI, ainsi es- sayée. a donné respectivement¯ des valeurs de 0,156 et supérieures
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à 100 contre- 5-. aureus et EsCherichia coli-
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T&BIEMI JL - Effets s. vitro
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S- S.aureus 3-coli
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<tb>
<tb> 1-naphtyle <SEP> 0,39 <SEP> 6,25
<tb>
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S- (1,3-benzodio:
co1y.1e.) 3,1.2 25 2-naphty1e 1,56 12,5 6- qui.no1y1e 1.56 50 3- (2-méthyJ.-4-pyrony1.e) 0,78 50 E 1,25 3,12 phényle 3,12 25 o-méthylzhényle 0,78 12,5 m-mëthylphênyle 0,78 6,25 p-m.éthy1.phény1.e 0,39 6,25 o-éthyl#hényle 0,39 25 o-isopqpylphényle 0,39 12,5 o-foxmylphênyle 1,56- 25
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<tb>
<tb> o-acétylphényle <SEP> 50 <SEP> >200
<tb>
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p-acê-tylphényle 25 >2DO o-nitrophényle 25 200 2,3 -diméthyJ.p"hény1.-e 0,78 50 3 ,4- diméthylphényle 0" 18 25- 2,3-diméthoxy:
ghény1e -1,56 50 2--chloro-5-méthylphényle 3,12 3,12 4-celoro-3-méthy1phény1e 1,56 1,56 2-chloro-3 , 5-diméthyllihényle 1,56 1,56 2-cbl.oro-3,4-diméthy""1p1renyle 1,56 3,12 2-dhloro-4 , 5-diméthylshényLe 0,39 0,39 4-chloro-2,3-diméthylphényle 0,19 0,19- 4-chloro-2,5-diinéthylpbényle 0,19 0,39 4-chloo-2 , 6-diméoEylphényle o,19 -- 0,19 2,4-dichlorc>-6-m6thylphény-le ¯¯-- -- - o,39 - - o , 39 2,4-dichlorc-3,5-diméthyphényle 1,56 3a2 4,5-dicbloro-2..3-dimélphény!e¯. 0,04¯¯¯ o,09-¯¯- 1 LL 4-cEIor<2-TEd-trophênyIe ----- 25 - >200 1- (1 , 2, 3 , 4.- tétrahydronaphtyle) O,3 1215 2-(1,4-naphtoquinonyle) 12,5 z>200 4- ..i..ndany1e 0,39 6,25 5 -indany1e 0,39 6,25 5-quinolyle 1,56 50 8-quOEonyle 1,56 50
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R S.aureus E.coli méthy1e 0,625 50 éthyle 1;25 >100 n-prv:
p'1t1e 6,25 z 200 c-butyle 50 >-200sec-butyle zaal >200 2ay.sropylwa 3,12 >10Q hexyJ.e - 2Q0 - . octyle - :: 2t30 : 2DD décyle- ¯- # >2-OQ ::>:20±L tétradécyle /"200 - - - 2-cyano&thyle ----:--- - - 11-9 625 2m6thcocyêthyle 3 ,12 710D 2-aoétoxyétrle -¯ ¯¯ ¯ ¯ ¯ ----- --- z¯ 3 i2 200 1- $1-carbét3izxy) éthyle ]:,00 z200 S-.f1.2.3-tricarbtboxy3pxopyle 1,56 200 2-chloroéthyle 50 20D -- .
2.2.2 trichloroéthyle 100 >200 .Z2.-2- "t:ri i"1 uoroé:thy.1.e -1,56- -25- 2- (2-trifluoronéthyl) propyle 0, 78 200 1-éthoxy-2, 2 , 2-trifluoroéthyle -G, 78 -5fl- 1-éthoxy-2 2, 2-trichloroêthyle 0,78 12,5 l-isapropcxy-2 , 2 . 2-tridhloroéthyle I, 6 100 1-butcxy-2,2.2-chloroéthyle 0,39 50 carbéthaxy éthoxy méthyle 25 100 dicaxbéthoocy éthoxy méthyle 1,6 50 ..1- (2.3-âThu1:yryIoxy)propy1e 5.06-= .' 2GO 3-vxaisutyle 50 >200 1 , 1-dinéthyl acétonyle- > 200 >200 2-nitrobutyle - ¯ - - - 100 200 2-diméthylamoEoéthyle z6 à 2-diéthylamoEoéthyle 038 12,5 2-di(n-prrpyldoëtbyle 0,78 Ï 5 2-di,Cisopropyl)aminoéthyle 3, 56 100 2-di(n-butyl)aminoéthyle ' 0,78 12,5 3-dinthyaminopropyle 0, 78 25 3-di-(n-propyl)auaino-2 propyle D , 39 3 , 3.2 ¯ -pyrro1.idinoéthy1.e 0,78 f , 23 2- i-imf.:
Bazoliuo ëtüy.e 1,56 50
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R S.aureus E.c&li 2-(2,5-dLthylpyrro1idino)éthyle l,56 12,5 2- (4-re-thylpipfiricUmo) êtliyle 0,19 6,25 3- (pyrro1:idino) propyle 0,19 12,5 3-pipéridinopropyie 1,56 12,5 3-nnxpfiolinopéopyle 1,56 ---6@5- 3-pyrroli<3inc>-2-propyle 0,39 3,12
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3-PiPéridino-2-prwpylo 0,39 1. 56 2-aziridinoéthyle si)- 2"pyr'Ql.i.ÎlïiO-I pOp,.L o, 78 -& r 2 J 2-azétidinaéthylR .. 3, 30' 2-pi.péridino-J.-pr?.P:
flé '. 0,78 r, 2 2- t2, 6-3iméhyï iP'jêrldino)e-thyle lu6 12.5 2-morphalino-1-propyle 3,12 50 2-di (n-ropylamino) -1-propyle .1,,56 6, 25 2-(N-méthylanilino)éthy1e- 0, 39 100 3-di (n-propjylamoEo) prçpyle 0,19 12 ,-5 3-diaéhylamino-2-pro 1, 56 25 3-morpholino-2-propylw 1,56- z25 isopropyle 6,à5 >200 ter L 1.1uty1e -3.,-56--- -100
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<tb>
<tb> crotyle <SEP> > <SEP> 200
<tb>
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2-imidazoloéthyle li5& 50 ,2.2-di.méfhyl-I 3-dioxo3on-4-yméfhyie 0, 39 50
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benzohydryle 0,78 32.5 2-carbé.laoxyéthyle 100 200 4-quinolyle 3,12 200 2- (4-méthyl.quïnalyle3 .3,12 100 l-butya-4-yle 3,12 >200 tràqyle 1,56 25 phtali-midaméthyle z, 78 12,5 2-.PYz.dY 1,56 - 25 4-%yridylméthyle 0,3 25 pyxroiiaonamétbyle ,19 25 Proiergyle o----7S- 25 4-3midazolylméthyle 1,56 100 p-n thoxyp11ényl.e 0,19 12,5 p-méthoxyphênyle (sel de NEP) fa) 0,
39 25
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5 4-chloro:..2-méthylph.le (sel de NEP) 0,09 3,12 -4-chloro-3,5-dijBêt&ylphêayla 1,56 25 4-chloro-3,5-diméthylphényle (sel de NEP) D. 39 3,12 4-Ctdor.o-2.,3.,5-trimét:hy1.pl1ényle ,045 E,25 - 1.-;1.-diInéthy1-2.,2,,2-trifJ.uoroét:hyie 0,19 z t &-fluorcp4ny 0,78 2- 4-chloro-2,6-dinio.pênye -li56 20l -6-chloro-2,4-dinitrophênyle 3---12 200 2,5-diméthyl#hényle . 0,39 625 -2,5-dimé1:1Urlphényle (sel de NEP) 0,04 3..12 3.5-diméthylphényle 0,78 -6-r2 3,5-dimêthylphênyle (sel de NEP) ### 0,09 2% lh 2,4-dimét:hylphény1.e - O"j)9 3,12---- 2.4-dim6thylphé-nyle (sel de NEP) 0,04 3,IZ 2,6-diméthylphény1e 0,39 z - 2 , 6-dikéthylphényle (sel de NEP) 0,01 T2;SD1-¯éthylpbényle 1:
-,5 z2 m-éthylphény1e (sel de--NEP) -D..,39'- 3,12 métboxypbény1e 3,12 25 p-éthaxyphény1.a Je r2 12,5 4.6-dibromo-2-métby1.phény.1.e 0,19 ô,25 2,6-dibrcmophenyle 3,12 &5 2-néthcyy-4-méthylphényle 0,39 12,5 2-méthoxy-4-méthy1phény1e (sel de NEP) 0,04 B¯Jl2 4-c.h1or-e>=2.3-diéthy1phény1.e D'le 25 2-mémwl-3-méth ényle 0,.3.9 12,5 2-méthy1.-3-méthoxyphény1e (sel -de NEP) 0,09- B-25 4- i ::
{, (!( -diméthy.IbenzylJ phényle 0,78 25- 5-étbyl-3-métbylphényle 0,39 12,5 4- U-indanyl) xhényle 0,-78 50 "2.4- (èii.cyc1.0pent-2-ényl) .Phén²1.e DÀl05 J.2.-5 p-Tluorofiéntle 1,56 50 p-m lu - o, 7h -3xW p-oX++prqle a.7B 12,5 2-{56,7,B-tEErahydronaphtyleJ 0,39 3,32
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P2 S. aureus E.Colî 6-dhloro-2-méthylzhépgle G, 39 25- 6-chloro-2-méthy1.phény1.e (sel de NSP) 0,04 6,25 4-clùoro-2-mét11ypbényJ.e 0,78 50
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R 2 S.aureus - E.. coli 2- (5.6.. 7 .. 8-tétranydronaphtyle) ($e1. de EP) 0,04 .1.56 . - p-carbo-n-octyloxylhényle- 0,39 50 m-diméthylaIUinophényle 0,78 -12.. 5
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p-diméthylaminophényle 1,56 12,5
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"O-pro'p:
ylpl1é.."'1y1e 0,19 25 p-propy1.pbényJ.e }(J#9 -¯¯#5 Z.4-di.brcuaophng3 . .a.6 25- 2- (N-méthylanilino)éthyle .(},1 z5
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<tb>
<tb> 7-adamantanyle- <SEP> 0,09 <SEP> 50
<tb>
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2-isqprcpoxyéthyle- 1,56 200 2-pi:Qéridinoéthy.1e 0,78 3,12 2-morpholinoéthyle 1,56 6,25- 3-(N-méthylanîlino)-2-propyle (sel de NEP) 0,09 25
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3=:thy.-ar..inoß-2-prupyle (sel de NEP) 0,09 z-
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2- iN-éthyianiiinaéthyle (sel de NEP) <,ow îZ;5 l-JDétboxy-2,2,2-tricl1:
toroéthy1e 100 OO dicarbométhoxyéthoxyméthyle 6,25 50 "O-éthoxyphényle (sel -de NEP) lr6 -6-,..-25- 2-s-laïtoxyêtiTyle 0,39- #o 2-isopropoxyéthyl-e- 1,56 200 mcêtêny z 1.24-S 2-isopropylmercaptoéoyle 3,12 200 5-indanyle (sel de TEA) (b) O-O5 6,25 5-indany1-e (sel de moqmoline) 0,05 1,56
EMI18.8
Les effets in vitro des esters de benIpëaicïl.3.ne E -earbothioU# ques sont doimés <1-dessous o
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- R, phêny1e 25 25 p-c:hlorophény1.e 3-.,.l.2 -- - - - 25 - o-isopropylphényle ±.25 100 (pour Bu = p-chlorophênyle et -type 1,56 200 tit)!iEP = N-éi:11j1:pi.Péridine TE&-tryLmae
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Le tableau II présen1;.s¯réu1j:au obtenus 3n vive pour plusieurs composés de cette invention" chez les souris (PO = voie dl administxation 3auca. et SC = voie x3'.ad; r;
at3. sous-
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cutanée}. Les valeurs sont obtenues dans des conditions normalisées la méthode comprend la production d'une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les sourie par incubation intrapérito-
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neale ces souris avec une culture normalisée (10-6) d'E.coli 266 en suspension dans la mucine - gastrique de porc à 5 %. Les composés d'essai, sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium, son administrés aux souris infectées suivant un régime à doses muti- ples dans lequel la première dose est administrée 0,5 heure après l'inoculation et est renouvelée 4, 24 et 48 heures après.
On déter- mine alors le pourcentage de souris survivantes.
La DL100 de E. coli 266 (concentration la plus faible nécessaire pour produire une mortalité de 100 % chez les souris)
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est de 10 Des animaux témoins reçoivent des inaculums de 10 -5 z, et 10-7. pour vérifier-,me variation possible de virulence qui peut se présenter.
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TABLEAU Il - Résultats in vivo sur B. coli 26 cl1ez les souris
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<tb>
<tb> % <SEP> de <SEP> Survivants
<tb>
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R- po%,MqAg2 sc-mq/kg) ¯¯¯¯¯¯¯-¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 20-a lu0 200 loto carbêthoxyéthoxymêthyle 0 20 0 10 dicarbéthoxy6thothyle 30 0 60 40 J-¯isopropow-2,2,2-trichloroéthyle 20 20 40 30 I-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 10 20 00 10 1-naphtyl,& 30 20 30 0 2-najphtyle 40 z 50 10 5-indany1e 100 60 - 70- 60 >indanyle (sel de TEA) 100 70 100 1.00- 4. indany1e 80 50 80 40 5-quin?lyle 10 0 50 30 6-quinolyle 20 20 10 20 5- (1,3-benzodioxolyle) 30 ¯20 30 50 JJ2:
.ootltyJ.pbényle 70 30 80 70 p-rnhy1pb&fl-e 30 20 20 20 o-r#thylphényle 30 0 0 10 c-éthylphényle 20-- le 10 0 <3-j.sqpropylp&ênyl<a 90 60 50 50 2,3-dimétby1pbényle 80 10 80 , 60 3 ,4-di,tré% lBhé#yle 80 30 50 20 4-néthoxoyph±nyle 20 10 40- 30
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"2 % de Survivants PO (mg/kq) sc (mqlkcr ¯ ¯ ¯¯ 200 100 200 100 2#6-smétho3s.yp3 10 0 20 m-fluoroph6nyle 70 20 5:0 20 2-àloro-6-méthylphényle 30 10 :
40- 3ô 4-chloro-2-méthyl#hényle 40 -0 20 3Q 2-dhloro-5-méthyl#hényle ¯ 0 0 30 10 4-thloro-3-méthylphényle 7D 10 60 30 4-chloro-3-méthylphénylë " 70 10 60 30 2-cbloro-3,4-dimC-thylphényle 20 20 30 0 4-chlorcr-3, 5-c.iméthylg'hnyle 60 10 S0 30 4-chZczxa-2,3-diaéhylphéyle 90 --60 90 60 4-éhloro-2,6-dinéthyl#hényle 10 lu 30 - in 2-dalaro-4, 5-diméthylµhényle 20 20 70 10 4-chlora-2, --dnéth3rlphényl n- 0 10 0 2, 4-dichloro-6-méthylphényle In lao 10 20 .4--dl-ch3-c--s-3 , .rs-diméthyiphbrl- 5-0 10 -?0- 3U 4--ch3.oro-2, 3, 5-tra.mhhy3phLnyle 60 50 80 40 4-chloro-2,6-dinitrophênyl-e 10 0 20 0 phényle 0 - 0 lu 0
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2-dimémylamînoéthyle 0 0 30 a) 10;
b) a-diéthylaminoéthyle fl 0 10 10 2-di(n-propyl)aminoêtayle 20 --- -la - 90 80-- 2-dHisopropyDami-noêthyle 0 0 4U 0 2-di(n-butyiyaminoêthyle 0 10 90 80 3-diméthylaminopropyle 0 0 30 10 3-di {n-propyl7 amino-2-propy3e zu u f u yod 2-pyrrolidinoéthyle 10 lé 80 60 2-(2-imidazoliM3)éthyle 0 0 40 ' 10(c) 2=pir3.nthy3e 10 10 80 60 2-mor#holinoéthylu D 0 - 30 ¯ --G- -2= 2, 5-di.zaétïylpyrrrlidino) éfhle 0 00 60 50 2-(4-!aêthylpipéridino)êthyle - - 30 0 - 6t3 50 3--,pyralid.xapropyle 0 0 80 20 3 pi.pr3din.opitpyl- 0- 0 100' 80 3-m#p11ooprop'y];e O 0 80 4D 3-pyolidina= propyle /o 0 70 50 3-pipëridino-2-prôpyle 0 - -U 90 40 2SrUi-pcle 10 0 80 70
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-- flµ % de Ssrvivaoïts 9Oimqekq SClm4Skq) .
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 200 100 2G0 100 2-azét.idinoéthy1.e O 0 2-pipéridino-1-propyle 80¯¯¯¯70¯¯¯¯¯ 2-(2,6-dimê-thyl pipëri<3ino).&&y3 10 0 100 80 2-morpholino-l-prasyle 10 30 40 z20 2-di(n-propylaminc)-l-prpEyle 0 là 90 60 2-(N-mêtJiylanilino)êthyle 40 0 80 10 3-di(n-pro,pylamino)propyle 0 D - 20 9D 3-diméthy1amino-2-pro.pyJ.e 0 0 --2D- a0 3-morlDbolinc>-2-propyle 0 10 70 20 2-for.mamidoéthy1e 20 0 2Q le a -- 0 - 7D= 2-chloroéthyle- 10 0 le o
EMI21.2
2-hddazoloéthyle 0 0 40 Q p-acétylph6nyle 0 0 10 n 2-acêtoxyêthyler 0 0 0 10 .fi, 2-dimétby1.-1,3- dioxolon-4-yy méthyle 0 0 30- lu ;
enzohydrylo 0 0 50 10 acêtonylmêthyle 10 0 0 10 2-jaitrdbutyle 10 0 0 0 2-(1,4-naphtoquinonyle) 0 0 20 0 2- (4-méthylquinoly1e) 0 0 30 -0phtalimidomét"hy1e 20 10 30 0 2.3-diméthoxyphényle 10 0 0 20--1 2-gyr dylméthyle 0 0 20 0 éthyle 0 0 40 20 or!!iylphényl# -0 o 80 0 3- É2-néthyl-4-pyranyle) 00 30 0 propargyle 0 0. 100 30 l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 70 0. 70 " 20 ¯ 4-Jttiaazolylmêthyle 20 10 la 10 5-indanyle (sel de Zî7EP) 100 70 100 100 o-isopropylphênyle so 5*- 40 ' 20 o-éthylphény1e (sel de NEP) 20 10 10 0 {IL2,3-tricarbétltoxy)-2-propyle 0- 10 ¯la 0 l,l-dlméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle 20 0 60 20 2,2,2-trifluoroét'hyle 10 0 20 0
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
<tb>
<tb> % <SEP> de <SEP> survivants <SEP>
<tb>
EMI22.2
PO (mg!kg) sc (mq/kq) ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 2DO 100 20D 100 6-chloro-2,4-didtro%héqyle 0 0 30 - 2#5-dimét:
11ylphényle 80 70 90 60 3,5- dinéthylEhéqyle 80 60 80 30 --èW!étby1phényJ.e 90 20 80 50 2-.-6--ëJ:i1ét.11ylp]ê11e- 120 11 70- 50 m-éi:hy1phényle 90 60 100 71Y m-étboxypbényle 0- 0 10 0 p-é1:hoxyphényl.e 60 10 70 50 4.6-aibromo-2-méthylphényle 0 0 30 0 26-dibromqphëile 0 10 60 40 2-méthoxy-4-méthylphényle ioe 50 100 50 2-mêthyl-2-mêt:hoocyphëByle 30 0 40 30
EMI22.3
5-éthyl-3-méthylphényle 40 0 30 10 4- (2-.inda.nyl) phényle 20 10 10 20 2,4- (dicyclopent-2-ényll phényle 70 10 60 30 p-fluorophén.:y1.e 0 0 60 10 p-caEb#Bêthoxyphênyle 0 -0 80 20 p-carbo-n-propoxwhényle 0 D ex 20- 2- (5...6,7 ,8-tétrahydronaphtyle) 100 60 50 30-- 2-(5,6,7,8-tl!trahydronaphtyJ.et (sel. de BEP) 42 19 p-n-octyloxyphény1:
e- 20 0 40 0 in-<3imêt3ïylamiïiophênyle 60 50 70 40 p-diml!thyrami-nophényle 70 0 80 80 p-propylphênyle 80 20 80 80 2,4-dibromoBhényloe 60 30 50 30 2- {N-rnéthylanili-no}éthyl-e 70 40 50 0 (N-1néO,yl-:=-, à É ' -i Î - - , -" -.à- - -- (sel de- NEP) 13> 87 3-4N-éthylanilino)-2-propyle (
EMI22.4
<tb>
<tb> (sel <SEP> de <SEP> NEP) <SEP> 100 <SEP> 50
<tb>
EMI22.5
2-(N-êthylanilino}éHiyle 60r 50 l-rnétboxy-2,2, 2-trichloroéthyle 0 10 0 <M.casmHMTMBm&Hle 0 0 40 -IL ti:hoxyphênyl<6 25 37 2-n-butoxyéthyle O 70 60 2-isopropoxyé-thyle 0 0 40 Io
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
R âst3' a3 ¯fiD(¯¯¯ -:% âi.^.,L''C9 - 2UG ico see 100 m-acétylphênyle 16 9 60 20 2-iscpropy3mercaptoéthyle C 0 20 0 5-Lndmwlo {sa1. 4e mo..""Pho1.iDe1 loo 70 1M 100
EMI23.2
tail5o mgîkg , fb)75 ng,/kg Cc} 50 :mgg le c=pos6 de Formule 111 clans :laquelle E:
t. est le radical piaënyle 0 Xl - ¯SîL .,-et R4- : la partie acide 6- :d.noj?énicil1aniq-<1e, on Présente -rsrt .raas,s.cabus in vivo
EMI23.3
P-7 % de Survivants P0(mcr/k?}¯¯¯¯¯ SC (mgjkg) ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 200 100 200 100 ph6ny1.e 0 0 60 20 p-chlorophânyle ¯ - 0 20 60 0 0-isopropylphdnyle M 0 30 10
EMI23.4
-DONNEES INFRAROUGES ET CHROMATOGRAPBIQUES
EMI23.5
"2 X.B..
R isopropyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,92, 6,0, 6,25. 6.55-6.6 tert-butyle 3,05. 5,61, 5,74, 5,82, 5,97, 0,""2 (a) - 6,07 2-cyanoéthyle 4 2,98, 4,45, 5,58, 5,68, 5,73,
EMI23.6
<tb>
<tb> 6,23
<tb>
EMI23.7
2-méthoxyéthyle 3.0, %58. 5,72, 5,78, 5,91 z 2-chloroéthyle O,6(h} croule 3,05, 5,61, 5,73, S,80, 5,95 0191by 6,25 2-imidazoloéthyle 3,0, 3,2-3,26,, 3,83. 3,99, 0 (b) 5,62, 5,72. 5,78 (sh), 5,97 p-ac6typbényJe" 3,05, 5,63, 5, nI"' 5,95, 6,25 0..35 (h) 2-acétox6t:hy1e'" 3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95 O3 (b)
EMI23.8
<tb>
<tb> 6,00, <SEP> 6,24
<tb>
EMI23.9
2--acétylphényle 2cS", 5,63, 5.73, 5,9S, 6,0.6,25 0,8 (h) 2-pipéridinsétbyle+ 3.0, 5.65, 5,76, 5,98. 6,25 0105 (b) L2.2-dim6thy1.-I..3- - 3,05, 5,61, 5,7l, 5,75, 5,91 0,45 (b) dioxo10n-4-y.!:1- 6,06, 6.25 méthyle 6106, 6.25
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
.:
benzohydry1.e .1} 3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,95 .0,95 (h) 6,25 -;b) 2-dimétl<ylamino- 3,0, 5,63, 5,70, 5,75, 5,84, 0
EMI24.2
<tb>
<tb> éthyle <SEP> 5,95, <SEP> 6,25
<tb>
EMI24.3
2-P1-rrolidino-- 3,0, 5,66, 5,76, 5,98, 5,97 bzz
EMI24.4
<tb>
<tb> éthyle
<tb>
EMI24.5
2,2,2-trichloro- 3 37 5,5, 5.73 (sh), 5,92, 0,6tb) éthyle * '6..25.. 6,66, 6,89 3-carobutyl 3,36, 4'08, 4,32, 5,13, 5,21. o,6 acétonylméthy1.e 5,25, 5,33, 5,37.5,63 (sb), 5,8, 5,97, 6,06, 6.25, S,67, 6,89 2-nitrdbutyle 3,35, 3,4 {sh}.3,4S (sh), ...1 - 0.6 Cb) -4,3, 5,13, 5,23, 5,27, 5,35, . 5,45, 5,75w 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92 2-carhéthaxy- 3,36, 5,78.
5,97, 6,25, 6,62, 0,-6 -- éthyle -t- 678, 7, 1,1-dimêthyl- 3,3µ,,5,14, 5,63, 5,8, 6.02, o,6' acétonyie 6,26, '6,55, 6,69 ## "r 2-diéthylamino- 3,0, 5,63, 5.78, 5,95- 0 (b) éthyle ¯¯ 2-eyridylmét'hyle 3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 6,lazzi" ' 0- 6.3 o-nitro phézwle e 3-r-68... 3,35, 4,33, 5,25, 5,39, 0,9 Cb) 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 6,62,
EMI24.6
<tb>
<tb> 6,78, <SEP> 6,99
<tb>
EMI24.7
4-chloro-2- 3,3, 5,43, 5,49, 5,67, 5,85, 0,9"' rsp3rérg. %97, 6,±9n G.2i, -6-.29;
-6;;, 6,80, 6,89, 7,1 4-pyridylméthy-le 2,97, 5,58-5,70, 5,92, 6,55 0 3-dimêthylamino- Z,87,¯ 5,6, 5,72, .92, 5,98, IY,,6 (b) propyle 6, 5 1B## -2--naphtyle 3,05, 5,65, 5,71, 5,77,-5,97, 0,95 (b)
EMI24.8
<tb>
<tb> 6,15, <SEP> 6,25
<tb>
EMI24.9
pyrrolidonométhyle 0,05 2-clî-n-propyl- 3,0, 4,18, ils 5,73, 5,97, D aminoéthyle -+539z -6>2+ 2-di-n-butyl- 3,0, 5,6s-5,79. 5,97, 6,25 0 aninoéthyle
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
R I.R. ¯..- s 5-indanyle (sel de 2,95, 3,4, 3,45., 4,1 (11), 5,6 (morfnollne) 5,73, 5,9(Sh), 5,95, 6*2a 6,72, 5.B5. 7,25 5-inda--ivle -t- 2,95, 415, 516, 5,7, 5,92 (sel de-NEP) 6,18 6-qu"nolylo+ . 2,95, 3,35, 4,0, 5,55 (Sh),
EMI25.2
<tb>
<tb> 5,65, <SEP> 5,95, <SEP> 6,10, <SEP> 6,20, <SEP> 6,60
<tb> 6,75, <SEP> 7,25
<tb>
EMI25.3
5-guinolyle O,75(b) 4-quinolyle e g,95, 3,05, 3,35,5,60, 5,80, O.T5(hl':
" 5,95, 6,07, z,25, 6,68, 6,85,
EMI25.4
<tb>
<tb> 7,35
<tb>
EMI25.5
2-(1,4-naphtc- 2,9, 3,-35.. 5-;7-, 6,0, 6,25, 6,3 2",0-(-(:) quino-ly le) 1t- 6,50 -6, aD, -'1,-* 2-(4-méthyl-quinolyléù
EMI25.6
l-butyn-4-yle 3-pipéridnopropyle 3-mor.pho3.inopropgiae- ,2., 4 (Br#-:Wh ,5. 5,7, 5,, 5,87, 5 92. 6,17¯145- 3-morpholino-2- ?;
9. 5,6 (W), 5,12, 5,92, -F,35 0 Cb)
EMI25.7
<tb>
<tb> propyle <SEP> 6,22
<tb>
EMI25.8
3--êIiméthylamino- 2f9, z, 5,70, 5,85, 592, ## - 0 - ------- 2-propyle 6,2, 6,e 2-pyrrolidino- 3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), bzz 1-propyle 5,81, 5,95-6f23 2-azêtidînoéthyle 0 ' ' triiyle 2,95, 3,35, 5,1, 5,5, 5,7, z,9, 6'Ç, 6,25, 6,5, ,,5,¯ 6D85, 7, in 1-éth0-2s2,2- 2,95 z 5,55, 5,9, 6,2, trifluoroéthyle 4- 6.,45, 6,85, 7,15 phtha3.m.domfhylp 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, zut, 6,20, S5rE7oD 6,80, 7,15 2,3-dox,r- 2J5¯,. 3,35, 3,50, 5,65, 5,9, OIS phényle + 6,2, 6,25, 6,65, 6,70, 7,15 3-di-n-propyl- 3,5 .3', S,63, 5 . 77, 5-,97, atninap.re R 6,20 m-tolyle % 3,05, 5,65, 5¯,?-2, 5,97, 6,22-L -O,gs±dl .6..32
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
z2 X.R.
R 2-diisopropylamoEo-
EMI26.2
<tb>
<tb> éthyle
<tb>
EMI26.3
2-(2,5-dimêthyl- ɵÀÉôliÉÉllɵle 2-foxmylhényle 2,95, 3,35, 4,1, 5,7 5,86 (b) 5,95, 6,2, 6,65, 6.E. 7,15 0.85'" 3- (2-méthyl-4-
EMI26.4
<tb>
<tb> pyronyle)
<tb> propargyle
<tb>
EMI26.5
2-aziridinoéthyle 2,9, 3,35. 5,7. 4.-0. 5,-65, 5T,¯ o' -6,{J5.. 6,27, 6,7, 6,83, v,95-..
EMI26.6
<tb>
<tb> 7,15, <SEP> 7,25
<tb>
EMI26.7
1-éthoxy-2,2,2- ' trichloroéthyle 3-di.,...n-propy.lamù1O-:- 2;.9S- 3,O()-,,= ",5,68 (Br), 5,'83, 0 2:=-ropy1.e 6<ol. 6.25'¯ ,
EMI26.8
2- (4-ïnêthylpipêri- dino)éthyle 3-pyrrolidino-2- 3,0 (Br.
W), 5,66, 5,73, 5,8Q, proùgyle 6,0, 6À5- 3rpipériàino-2- 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, S,99,
EMI26.9
<tb>
<tb> propyle6,27
<tb>
EMI26.10
3-pyrrolidino- 3,05 (Br-.--w)., 5,63, 3,75, 5zY> 1}(b) propylée 625¯¯¯¯- 1-(2,3-dibutyryl- 2,95, 3,35, 4,05, 5,73, 5,95, O,7S(b) oxy)pro.pyle 6,0, 6,2, 6,75, 4E,à±, 7,2- 4-imidazolyl- 2,7, 2,95, 3,35, 4,05. 4,>ET méthyle + 5,6, 5,75, 5.95, 6,2, 6,75, j -6, "85--- ?y2- -4,-7 -5-r¯il,3-benzo- 2,95, 3,45, 5,6, 5,9. 6,15, 0(c) dioxolyle) -1 6,6, 6,7, 6,8 5-(l3-benzodi- 0,9-(â)
EMI26.11
<tb>
<tb> oxolyle) <SEP> (sel <SEP> de <SEP> NEP)
<tb>
EMI26.12
5-indanfle + 3,36 3,51, 5,63, 5,97,6,2l, tsel de pota-ssiu:
tnT 6,63, 6,71, 6,78, 7,14 5-indanylm+ x95, 3,35, 5,55. 5,7, 5,9, 1,o(c) 6,2, 6.7. 6,8, 6,9, 7,-itz 5-indany1e "" 295, 3,35, 5,62, S,95, 6,20 (sel-de TEAT 6,72, 6,85, 7,15
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
112 xal il± o-isopropyl#hényle + 3,05, 5,65, S. 75, 5,97., 6,27, o18 6,65 o-îsopro,pylphênyle 3,0, 5.65, 5.72e S,93., 6,23 (seul de potassium) 1-nazhtylo . 2,95, 3,35. 5,55, 5,70, 5,90 0195 (d) 6,20 6.30 6,65, 6,80, 7,15 4-bKmjle + 2,,95, 3.35, 5-,55, 5.70, S;
90 6,20, 6,27, 6-67* 6,80, 7,25 4-inaamyle 2,95, 3,lm 3.35* 5,60, 5,90 019 (se1 de NEP) 6.7, 6.45. 6..75,.7.15 p-tolyls 2,95, 3,35, 5,59, 5,70, 5 9 6,20, 6,65, 6,85, zij.5 <)-6thylphênyle 2,95, 3,35, 5.60, 5,72, 5,92 O,7S Lc1) , 6.24, 6,55,,6.70, 6,85, 7,15 c>-êthylphén U 2,97, 4,5 (Br), 5,6. 5,7, -0,95 {sel de Be 5,93, 6,20
EMI27.2
o-to1.y1.e .. 2,9e, 3,35. 5,60, 5.10--, 5,92, 0,75 (dJ 6.20, 6,30, 6,68, 6,85, 7,15 o-toly1.e .. 2.95, 5.. 4,5 (Br). 5,6, O,9!b) (sel de NEP) 5,69.
S,92r 6115 11:;2,3-tricarb6tho- 3,0 (Brl, 5,65, 5,8, 6,0. 6,2 0,95\ "4) 3')-2-jpropyle 6,28 2-pipêridiao- 2,92, 5, 5,63, 5,82. 5,95, 6,2 0' 1-propyle 2-(2,6-dinéthyl- E#, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93,6,20 0' piper idino) ôthyle 2-morpholino-1- 2,9 2,95. 5,62, 5,70, 5,85, 0 là.)
EMI27.3
<tb>
<tb> propyle <SEP> 5,97, <SEP> 6,23
<tb>
EMI27.4
2- di-n-propyl-amino- 2,95, 4(nr), 5,62. 5,72, 5,9 0 1-propyle (Sb). 5.95, 6,20 2-(N-méthyl-anilino) 2,97, 4,01Br), 5,6, 5,72, 1,,1) (CU &tbyle 5-rS'7 {Sb) -. 95, -6"#23 3.4-dîmdtliylphdnyle 3,0, 5,62, 5,7 (Sh), 5,9, 1,o(d)
EMI27.5
<tb>
<tb> 5,95, <SEP> 6,24
<tb>
EMI27.6
3,4-dinéthylphényle 2,90, 3,10, 3,35, 4,20. 5,60, 0..9 (d) (ael de NEP) 5,90. 6,20,-6,42, 6,65, 6,e5,7.15 2,3-dbdthylphéxnyle 2,95, 5,S erl, 5,87. 5,95, 6,23 0.9 2..3-diméthylPhyle 2,5.
3,leu, 3,35, 5,62, 5,90, 0,9 id) (sel Oe NEP) 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 6,85,7.15
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
x,n, ilf pm&sxNBy 2,95, 3..35. 3..50" 4.,O# 5,60, bzz ;5,70. se, v.2tt, 6,65, 6,;8S.
.6,92. 7,15 p-mëMscïëaylB 32V 4,5 (Br). 5,65, 5,75, 0, 85 fa) (.se]. de NEP) 5,95, 6,22 6-cbloro-2 -méthy.l- 2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 6,20, 0..95 Cd) .phényle * 6,65,6,80, 7,15 (cd,) 6-ehloro-2-méthyl- 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 5.65,, 0,9'' phényle (sel de NE?) 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 6,85; 7.15 4-chloro-2-néthyl- 2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 6,10, 0,95 phényle * 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 7,2- 4-chloro-2-méthyl- 2,90,, 4..2 Utt). 5,62, 5,92, 0,9 (il) phényle (Se1 de NEP) 6,13, 6,20, 6,40 2-chloro-3e4-dimé- '2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,23, 0,9 1:hylph.;
ny1e .. 6,65. 6,77, 6,80, 7,15 2-ehlorc>-5-méthyl- 2-r9.S. 3,35, six60, 5,9, 6,25 0,9 (à) phényle -9- 6,45, 6,70, 6,90J 7,15
EMI28.2
2-chloEo-5-ïBêthyl- 295, 4,2 (ber), 5,62, 5,97. phéayle (sel de SEP) 6,27, 6,40 4-chloro-2,5-di- 2,95, 3,35, 5,60, 5,9D, i6,2o el 95 (d) inéthylph6nyle 6,65, 6,85, 7,15 4-chloro-3., 2195, 3135- - .bD¯,-5so.,- ,10 bzz dimêtihylphênyle 4-chloro-3,5- 2,95, 3,15, 3.3'Ss 4,25, 5,65 dl3aéhyiphényle 5,95, 6,25, 6,40. 6,48, jS,b
EMI28.3
<tb>
<tb> (sel <SEP> de <SEP> NEP) <SEP> 6,77, <SEP> 6,88, <SEP> 7,15
<tb>
EMI28.4
4-chloro-2,3- 2,95, 3,35, 5,60, 5e9e 6,20, dim6thylphényle 6,65, 6,80, 7,15 4-chloro-2,3- 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5 i9O, bzz diméthylphênyle 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 (Sel de NEP) ..¯ ... - n,.,.s...." ....t3la 5,60, >,> -w,é3.
ci.znthylphényle ' 6,30, 6,65, 6,SO,-7,20 ¯¯¯¯ - 2-chloro-4,5- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, ## dichyLphényle 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,4-dichloro-6- 2,95, 3,37, 5e601 5,90, 6,25, p,9di thphym $ 6,45, 6,65, z6,65, 6,82, 715 ,'L,4"iLC:ÎE3iCi-3,5- 2,5, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, ¯o.85d' dàméthylàhényle 4 fsô'., 6,85, 3,2
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
P-2 - la.
R 4-cl1loro-2,3,5- 2-,-95-, SflQ, S,62, OE,193,-6 -OEa5 %OEOhyl#xéqyle w 5za. -6,...5, 1;,85, 7;2 -*l)uteo!y-22- # te) trichICKEêiale 10' ' dicarbétb#çy- éth=ym6thyle 0,75 carbéthoxy- jdj éthoxyméthy1.e 1,D m:flu<:)%'o.Phény1e 3,0 {Br)" t-63, 5,70, 5,88 {Sb)" S9-5.. 6,23 4-chlorD-2,5- 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, .diniyJ.e 6-,1.2, 6,19, 6,23 6-chlorn-2,4- 3,0 (Br), 5,62, 5,97,-6,O<dînitro#hényle 6,25 2,5-diméthylphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,90, 5,95, O,95d)
EMI29.2
<tb>
<tb> 6,17
<tb>
EMI29.3
2,5-dimthyiphrtyie 2,95, 4,5 (8r?-, 5-,6, 5,7, 0,95' t se r3e-TEPa¯ ¯ ¯- 5 , 92, 6,3 )3,5--diméthyl- 2,98, 5,63, 5,73, 5,91, 6,16 0,9 phényle + 6,25 a 5-dathylphyle 2,90, 3,10, 3,35, 4,15, ,6l3, (sel de I3EP) 5,95, 6,15, 6,25., 6,65, 6,85.
EMI29.4
<tb>
<tb> 7,15
<tb>
EMI29.5
r2,4-diméthylphényle 2,95, 5,62, 5,72, 5,91, 5,95, 0195 (d) bzz 2,4-diméthyl- 2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 0,95
EMI29.6
<tb>
<tb> phényle <SEP> (sel <SEP> de <SEP> NEP)5,93, <SEP> 6,17
<tb>
EMI29.7
2,6-dimê-thylphényle 2,95, 5,63, 5,73, 5,51, 0, 95 (CI) 2,6-dimêthylphênyle- 2,95, 3,la, 3,35, 5,32, 5,65 0,9 id) (sel de NEP) 5,95, 6,20, 6,45, 6, 7fl, 6,90,7,15 :m-êthyl]3hênyle 2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96.6,22 0,95 (d) m-6-thylp'hényle 3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96, z (sel de xi 6,23 m-éthoxyphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 0,95
EMI29.8
<tb>
<tb> 6,21, <SEP> 6,26
<tb>
EMI29.9
p-éthoxyphênyle 2,95, 5,±3, r?,, 5,71, 591< 0,95(a) .5;,- b,25 4,6-dibromo-2- 3, 0, 5, 63, 5,70, 5,92, 5,97 0,95 (d) méthylphényle 6,25
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
R2 1-R.
Ri 21-6,,:,dibromophényle 3,0, 5,63, 5#45,95 (Br).. O..9S{d) 25 2-/*mq-a-me*+ 2?--AC--56n s#> 4sh> , D"#9.{.d) phényle- 4- 5,92, 6.23. 6,,63. 6.83" 1;2lJ 2--métnoxy-4-méthy.l- 2,95, 3,15, 3,40. 5,65, 5.90. phényle {sel de VEP) 6.24F,xi2, 6..Sï.. 7,15 4-chloro-2,3- 2,95, 3,35, 5,60* 5,90, 6,10 0,9' diéthylphény1.e ... 6,23, 6.50. 6,80, 7,20 2 mêthyl-3- 2,97. 3..4tÍ. 5,62, 5*7Q (Sh), D,9" méthoxyphény1.e 4- 5,92, 6,20, 6,3Q, 6, bic, 6,35, 7,15, 2-méthyl-3- 2,95, 3,la, 3,40, 5,65, -S,-90, méthoxyphényle 6,2.0. 6,27, 6,45, 6,65, 6,77, (sel de NEP) 6,S5, 7,15
EMI30.2
4- ( . dïmétiayl- 2,95, 3,35, 5,60. 5,70 (SIg3 0,95'' benzy1Jphény1e 4- 6,92, 6,23, 6,65-, 6,90, 7,15 5-éthyle-3- 2,97, 3,40. 5,60, 5,70 (Sh), 0,95.
Cà) lrié2y3p"llyle F 5,92, 6,15, 6,27, 6,65, 6,5.
EMI30.3
<tb>
<tb> 7,15
<tb>
EMI30.4
4-(i.-nda#ylJL- 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, bzz3 0695(d) -phényle # 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 ,4-d7-CyCZopeïst' 2,95, 3,37, Ssr-'38t 5,70, 'rJ,9Z'-, 0.9à 1 (Ci) 2-ênyl)phényle -&,23, 6,65, 6,85. 7,15 p-fluorophényle 4- 2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65, 069S,d) (Sh), 5,90:
6,23, 6.4S 6,65,
EMI30.5
<tb>
<tb> 6,85, <SEP> 7,20
<tb>
EMI30.6
1D-carbOEnéthoxy- 2,95, 3,35, 5,60, 5,75, 6,25 0,95*
EMI30.7
<tb>
<tb> 6,5 <SEP> 6,92, <SEP> 7,15
<tb>
EMI30.8
p-carbo-n-propoxy- 2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 6,20, 0,95' ' phényi-p- 6,65, 6,80, 7,15 2-(5,6,7,7.-8-tétra- 2,95, 3,40, 5,60. 5,73, 5,93, 0,95 hydronaphtyle) 6,18, 6,70, 6,90, 7,15 2-(5,6,7,8-tétra- 2,85, 3,05, 3,35, 5,60, 5,90 hydronaphtyle} 6,15, 6,40-;
- 6,62, -6.85, 7,10
EMI30.9
<tb>
<tb> (sel <SEP> de <SEP> NEP)
<tb>
EMI30.10
p-carbo-n- 2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92 ,9 (d) octyloxyphény1e. -6,la, 6,20, 6-,65. z2. 7,02 m-diméthyll, 3,0(Brj, 5,63, -S.73, 5,95
EMI30.11
<tb>
<tb> aminophényle <SEP> 6,22
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
R M.R- R p-diméthyl 3,0, 5,63, 5,75, 5,97fBrl. 6,22 aaticophênyle o-propylpbény1.e .... 3,35, 5,6, 5,85, 5,95. 6,10,
EMI31.2
<tb>
<tb> 6,20, <SEP> 6,35, <SEP> 6,65, <SEP> 6,87, <SEP> 7,15
<tb>
EMI31.3
1>-propyll;ûényle -It- 2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90. 0,95
EMI31.4
<tb>
<tb> 6,20,6,65, <SEP> 6,85, <SEP> 7,20
<tb>
EMI31.5
2.4-cLibrceicroênyle 2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, a,,9S(d} #6JLCL 6....25,.. 6,65, 6,80,¯7,10 p-ter4,-bUtylphéMy-le 0,95 2-(X-méEhyl-anilino) 3,0(Br), 5,63,. 5,78, 5.9-6,1 O,9{dl éthyle :
(Br), 6,25 2-(N-néthyl-anilino) 2,98. 4,5 (Br), 5,62, 5,716. 5,95 0.85 (d) éthyle'" (sel 6:25 de 'NEP)
EMI31.6
3-(N méthyl-anilino) 3,0(Brj, 4,1(Br). NH-+, 5.65 019S (Ci) -2-propyle 4- 5,-84, 6,0, 6,25 lsel àe XEP) 3-(WéthyÙààQ5ho) 3"-0,, -S,63.. 5. 81. 5.97. 6.25 8,95' ' -2-propyle o!- (sel de =P)- 2-(N-éthyl- 2,98, 4,4-4,5 (Br) XH+,5.62 098 ani1ino)éthy1e 5,77, 5,90, 6,25 {sel de NEF} 1-néthoxy-2,2,2-
EMI31.7
<tb>
<tb> trichloroéthyle
<tb>
EMI31.8
dicarbooêthoxy- éthoxyméthy1e o-éthoxyphényle 2,95. 3..IO.. 3.35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6.65. 6,75, 6,90.
7,15 2-n-butaxyéthyle 3,01, 5,61, 5.7-5.8, 5,95, 7,7 (Br). -±-,1BrL. 8.85 2-isopropoxyéthyle!- 2,98, 5,59, 5,74, 5,92, z (Br), 8"7, S,85 -m-a.céty1pbényle ....
2-êthoxyêthyle 3,0, 5,60, 7.56¯5,95, 6,24 8,89 8-quino1yle" 2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6.2* 6,3, 6,65, 6,77. 7,25
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
R2 I:.R. 11± ..¯
EMI32.2
<tb>
<tb> 2-isopropyl-
<tb>
EMI32.3
mercoptoéthyle 5-gtiioolyl z méthyle ;g!B;!!..,,60 '' 5,79 0.6' ) éthyle 05 (Br, W). 5,61, 5,73, 5,81 0..6 fh) n-bexyle j,g<Br, W> , 3,61 5,80-, O.75{b} n-ccty1.e. 3..05. 5,61. 5,8O* 5,94 u-décy1e -- - 1.0 {b} têtradécyle 3,05, 5.61.. 5,75, 5,79, 5.95 C,95
EMI32.4
<tb>
<tb> 6,07
<tb>
EMI32.5
phényle 3,05. 5,63, 5,70 (Br).. 5,95, 0,8 6,27 phényle 2,95. 3,35, 4,45, (Br). 5.59, ¯ .95 5,67, 5,4#o, 6,17
EMI32.6
n-butyJ.e . 1.rlJ -sec-buty1.-e 3,A+ IBr. WY. 5,63, 5,75, 5,,83--- -j)#.a -- 5,97, 6,25- - ..--,----.-.-.- n-propyle 3,0 (Br, Ii). 5.""63""".. ,7 tBxr. -0,8.
(b)
EMI32.7
<tb>
<tb> 5,97, <SEP> 6,25
<tb>
EMI32.8
isobutyle .1}- (Br-, Wt-. 5,63, 5,81 (Br), 0,75 5,97, 6,08,' 6,25 o-isopropylphényle 0-.95 (à) 2-pipéridinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5.97. 6,25, O,95{C)
EMI32.9
<tb>
<tb> 6,62
<tb>
EMI32.10
2-morpholinoéthyle 3,38, 5,63, 5,7a, 5,97, 6,25. O.95(c} 6,62 Il p-chloropnényle 2,95, 4,25 (Br), 5,62, 5.8,
EMI32.11
<tb>
<tb> 5,85, <SEP> 5,93. <SEP> 6,2
<tb>
EMI32.12
2
EMI32.13
<tb>
<tb> 2-naphtyle <SEP> -
<tb>
EMI32.14
R- (ot\ X' est SR7) phényle 2,95, 3,35, 4,05, S,05. 5,25, 0,85 - 5,5, 5,85, 6,2, 6,7, 6.8. 6,85 7,15, 7.25 jp-ehiorqphënyle 2,95, 3,35, 4,os, 5.25, 5,6 0,8 (bT 5,9, 6,25, 6,35, 6,65, 6,75, 6,85, 7,15
<Desc/Clms Page number 33>
-le- Courbes infrarouges tracées dans le chloroforme.
Toutes les autres
EMI33.1
ont été tracées dans c.'espastilles de KRr.
Systèlnes chrcmatographiques-- (a) chloroforme : éthanol. à 95 acide formique (2=1=2) (b) benzène : acide acétique : eau (2:2:1)
EMI33.2
(c) butanol : eau : acide acétique (5:4:1) (d) iëoanylacêtate : acétate de sodium (0,1 M, pH 465) (e; pyridine : toluène : eau (5:20:l0; tajnpcn .McI1vaines pH 3,0) EXEMPLE
EMI33.3
Phénylchlorocarbonyl cétène A..A de lucide phényizalonique (20 g) dans de l'éthyl éther (100 mIT on ajoute, du pentachlorure de phosphore (46 g) . 13. se produit une réaction vigoureuse. On met à' reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures puis on chasse en partie l'éther par chauffage au bain de vapeur.
Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm) On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75-90 C sous 1,5-4 mm
EMI33.4
On re3i sts.:l3e le produit, un liquide jaune, à 74 C et sous 1,5 min. Le produit présente un pic accusé dans la région infrarouge du spectre à 4.69 Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant 10 g
EMI33.5
d'acide phénylmaloniqne au lieu de 20 g, produit une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du p:.ntac1ùorure de phosphore. On obtient le même produit.
B. On ajoute du pentachlorure-de phosphore (23 g) , en un laps de temps de 5 minutes, à une solution agitée d'acide phëny3maïoni.que f30 gj dans ï'éthyl éther (50 ml) initialement à une température de 0 à 5 C. la température monte jusqu'à 13 C pendant l'addition.
On met ensuite le mélange à reflux pendant 5 heures puis on le lais- se reposer pendant une nuit à la température ambiante. L'élimination de 1'éther sous- 20 mm donne un concentré brun qui distillé sous vide pour donner le roduit désiré : p.e. 80 -80 C sous 1,5-2,0 mm et 74 C sous 0,2 mm.
EMI33.6
C. A une solution agitée de pentachlorure de phosphore (46 g) dans l'êthyl éther (100 ml) on ajoute de- l'acide p11ény1malonique (10 g) en une période de deux minutes. On agite le mélange à la- température ambiante pendant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à
EMI33.7
la température ambiante. On sépare l'excès de peattach3zxzr de
<Desc/Clms Page number 34>
phosphore par filtration.. et on distille 1'éther à la pression atmos-
EMI34.1
phédq'.1e. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une ::01.1- leur jaune foncé à une couleur :rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit : g. e. 83 -86 C sous 1.5 uan, sous la forme d'un liquide jaune.
D. Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant une quan
EMI34.2
tité équivalente d'oxychlorure de phosphore comme agent d''raalogé- nation à la place du pentachlorure de phosphore, donne le même produit.
Exemple 11
EMI34.3
##On répète 'il; méthode de l'Exemple 1-C mais en employant le dérivé d* acide'MaloniEpie appropria à la place de l'acide phénylisaloniquë, pour produire les-composés suivants R1-C=C=o
EMI34.4
- -¯¯¯¯¯¯¯¯¯' 1 ¯ 3-furyle 2-thiényle - - 2'pyridyle¯¯¯¯¯- 3-thiényle 3- pyridyle - ù:ry1;
e- 4-p/àayli o-to1y1.-e- o-bromophényle x-talfl m- bromop11ény3.-e--p-tolyle ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ o-chlorophênyle o-méthoxyphényle p-chiçrophényle m-méthonvhényle m-chlorophényle p-méthoxyphényle o-butoxypbényle cz-trif3.uorsméthI,phény3e -o--diméthy1aminOphény1e p-trifiuorornéthyiàhênyle o-àiéthylamimphényle m-trifluoromêthylphênyle m-diméthylaminophényle ..o-isopropy1phény1.e p-diméthylaminophényie
Exemple III Le renouvellement ces méthodes des Exemples I-C et II
EMI34.5
mais en utilisant PBr. à la place de PC1,-< produit les-eeaaposés bromes correspondants.
Exemple
EMI34.6
Ester Mêthylique de Phêny¯3carboxy cllténe A unw>olutiow de phé-nylchlorocarboeyl cétène (0<5 g) dans le chloroforme sec (5 3nâ) on ajoute du aa3 anhydre (0,1 mi) 'a la température" #nbiante. chlorhydrique se dégage-
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
On agite le mélange, r.#.intenu sous atmosphère- d'azote. pendant 20
EMI35.2
minutes, et on récupère le produit par évaporation du soldant.
Exemple V
EMI35.3
Bibanzyl Phényl Malonate On ajoute de :1'a.1.cool benzylique la,6 n1) à une so1.utiOD de 1?hylcblo::'oca:rbony1 cétène (1,0 g) dans du chloroforme (12 mU sec et ne ontenant-pa.s...-.d-'-ét:hanG -maza- t-empé-ratur-e-anibiante. De l'acide chlorhydrîgue se dégage presque iKsaêdiateaaent lors de 1*addition de l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant dm minutes, on ajoute encore de l'alcool benzylique (o,6 =Il, et on
EMI35.4
continue l'agitation pendant trois heures. On chasse le solvant
EMI35.5
chlorofozna par distillation. Le résidu cristallise au repos.
Après deux recristallisations dans l'hexane il fond & 69-700 C-
EMI35.6
analyse
EMI35.7
Calculée pour C23B2004 :' C -= 76,65 H=5.5
EMI35.8
Trouvée : C 76,92: H=5,49%
EMI35.9
Exemple VI
EMI35.10
Fh6nvl-N-Ben2vlKlonamate de Benzyle On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 m1. dans 2 ml de chlorure de séthylëne) à une solution de plié-nylchlorooerbonyl cétène (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (12 ml) à -70* C. dans
EMI35.11
un système clos rempli d'azote gazeux- On agite le mélange pendant
EMI35.12
trois minutes puis on ajoute de la 'beazylasti.M tl,2 ml dans 2 m1 de chlorure de méthylène). Il sa ±,-mue un précipité imm6dÍat. un tsaintient le mélange à -700 C pendant une heure oenfie seconant de temps en temps, puis on le réchauffe jusqu'à la température ambianOn filtre le J:1la..'19'e et on ccmcent-e le filtrat à ses.
Le résidu. un '3?lid,: assez 9'ar:u."<1 est délayé dans l'é'tl'ïer...filt.r6. puis recrlstalli .15 dC':J; foi 9 d"'-'15 l*hxaBe, p.f<. 14Ê".143,5 C.
EMI35.13
analyse
EMI35.14
Calculée D''Z C-H..,Nx <=7685; H# 5,8sz N* 3,89% Trouvée : C=76,67; Rz-- 5,86? N= 3,99 in La xt?ticn 3 cet Exemple, nois -en utilisant les cotsposês des Il et 111 à la placoe de la jchêR-chloï'scar# bonyl c-étêce, donne les correspondants- On chauffe à reflzm psnaat acâur ün mélange c'aic3r ¯ j?Mnylï?alonicp!e et de chloxars de thisnyle (30 ml), pour oblbeair une -4.--une clair*. '.,... s3 I*exc-ês de chlorure de thioayle , 5"po]L-atloim r32..t 1-a-y%>lùz;-lchlorxnarbool cét&ne
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
-brute. -On- ontieni: le composé pur par distillation sous vide.
EXEKPIE viii A une solution de la -ba1xbcmy1. cdtèrie appropriée <D,z mole) dans laquelle RI est le radical thiênyle, :fm:y1.e, pyxi- <iyle< phényle ou phényle substitué où le substituant est un radical -a1..aoy1-e-i-nférieur, chlore, brome, alc=.v inférieur, aîCalcoy.1. inf6rieur) amine -ou- trifluoroznêthyJ.e.. dans 3.e chlorure de ma-thylène
EMI36.2
(quantité suffisante pour donner une solution claire et en général
EMI36.3
d'environ 5 à 10 ml par gramme de cetene), on ajoute l'alcool approprié R20B (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous
EMI36.4
atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes
EMI36.5
à 3 heures, en prenant soin alêviter-1lhumidité. La température peut aller dienviron -70* C à. environ -200 CLes composés ainsi préparés sont présentés d-dessous.
RI c c = 0 0 C X, quand XI égale 'OP2--
EMI36.6
R2 2 5-indanyle 4-éhl rn-2-nitro#hényle 5- (l,3-benzodioxolyleJ- 1- (1, 2,3,4-têtrahydronap,..-ityle) 2-naphtyle 2- (1, 4-naphtoquinonylo) 6-quinolyle 4-inclanyle 3- (2-méthyl-4-pyronyle) 5-quinolyle pbény:.e Z j--.=-- - - o-.f11éthylphényle 3- (2-néthyl-4-pyrnny%T ïa-ïaêthylphênyle méthyle p-mét:hyph6nyle éthyle o-âthylphényle n-propyle
EMI36.7
<tb>
<tb> o-isopropylphényle <SEP> isopropyle
<tb>
EMI36.8
o-foinylphé-nyle n-butyle o-acétylph6nyle sec-butylep-acétylph6wlIe tert-butyle o-nitrophênyle T¯ 2-méthy1propyl-e 2,3-dimêthylphênyle hexyle 3,4-dintêthylphêny3.e oetrie 23-d!mé:
thoxyphényle dêcyle 2-QhIOÉo-5-méthyl#hényle tétradky1e 4-chloro-3-méthylphényle 2 c,yanoêtby1.e 2-chlorc.-Z, 5-dîmêthylphényle 2-méth1 2-dùoro-3..4-diméthylyle 2-acétoxyétby1e'
<Desc/Clms Page number 37>
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'5 - fà' ' ,- ".
2-choro-4 5-diméthylphénye JL- (1- carbêth =y-) êt-hyl-e 4-cl11oro-2,3-diméthylphéiiye 2- (162, 3-tricaf*thcxy)prçpyle 4-chloro-2 , 5-diméthyl#iényiLe 2-chlmroéthyl* 4-chloro-2, 6-diméthylphényle 2,2.2-tric:h1oroêthy1.e 2 ,4-dichloro-61méthylphényle 2,2,2-trifluoroêthyle ------ 2, 4-dichloro-3 , 5-diméthylpllényle 2-(2-triiluoroedthyllprDpyle 4,5 dichloro-2. 3-diméthylp'hényJ.e l-êt:hoxy-2. 2. 2-trlfiuor#tbyle l-êthoxy-2,2,2- trichloroêthyle 2- (2 , 6-diméthm?l pipéridinoiétbyle l-isopropoxy-2,2,2-trichloroêi:
hyle l-butaxy-2.2..2-trichloroéthyle 2-morpholÎnc>-I-Propyle carbéthoxy éthoxy méthyle 2-ài In-propylamino)-1- propyle dicarbéthoxy êthoxy méthyle 3-di (n-pro%ylaminol popyle 1- ( 2,3-dibutyryloxy) propyle 3-diméthylamino-2-propyle 3-isobutyle 3-morpholino-2-propyle 1,1-dimêthyl acétoryle crotyle 2,,--11itrobutyle- 2-imiclazoloéthyle 2-diméthvlaminoêthyle LZ. 2-diméthyl (-1. 3-dioxoJ.on-4yl7kéthyle
EMI37.2
2-câiéhylam3.noéhy7.e 2 di (n.¯propyi amï.nahyle bendhydryle 2-di (isoprppyl)aïninoéthyle 2-carb::
.hoxyéhyle 2-di(n-butyl)aminoéthyle 4-quinoly2.e -- 2-diméthylaminopropyle 2-(4-m6thylquinolyle) 3-di- tn-propyl) amino-2-propyle 1-butyn-4-yle
EMI37.3
<tb>
<tb> 2-pyrrolidinoéthyle <SEP> trityle
<tb>
EMI37.4
2-(7-imidazolino)éthyle phtalixrdané'thy3e ¯-¯¯¯¯¯ 2- ( 2 , 5-diméthylpyrrolidinol éthyle 2-pyridylmêthyle 2- t4-r.trrl-lpipridinohy.e 4-pyridylméthyle J- apyrro3.id.no)propyIe pyrrolidonométhyle '-pip6ridi.noprcle propargyle 3-iaorpholinopropyle - -- 4-imidazolylméthyle 3-pyrrolidino-2-propyle 1-naohtyle 3-pipéridino-2-propyle p-:mét."'1bényJ.-e- 2-aziridinoéthyle 6-chlorc-2-méflylphényle 2-px.ro.i.i.no-1-propyle 4-chlore-2 Jnéthy1phényle 2-az ëtidinoêthyla hlOro--3, 5-diténthylphny3e 2-piiTêridino-l-propyle 1, l-dijBêtyl-2,2 ,.2-tri-
EMI37.5
<tb>
<tb> fluoroéthyle
<tb>
EMI37.6
m-fluorophényle 2 ,4-dihrO.1;
ophénle 4-chloro-2 r 6-dinitrophényle p-t-but'.llphê.."'ly'1.e
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,-ra- . -- cira3.trcrh.e 2- 2,F-rctizy.axxï.lit7 éthyle 2.5-lsy 1-c.-.,-richlrsrrs 3 . 5-di.méI7 4-c:hloret-2,3, 5-triméthy1.phény1.e 2,4-dinéthylphéxyle diea.rlsoastiZ,xytlac:y3e 2,6-diméthyl#hényle ¯ta-' hxa.rie m-éthyl±hény3e 2-n-butoxyftbi¯rle m-t5thcxyphênyl-e 2sopjEOpoxyêthyle p-é3r3,e t-c.ir3.
EMI38.2
4 , 6-dibromo- 2- mêthyiphënylaf 2-éthoyyétàqyle 2-morpho3inrétïyie 2-isaprqpylmercaptoéthyle #### 2.-diartuctp'héaiy3.e 7-ada:nent:any1.e 2-mêthoxy-4-mêtïtylphênyle Z- t2-imïdazolino) éthyle 4-ehlors-2. -diéhylphnyle 2-pipéri.dinoéhyle 2-m6thyl-3-méthoxyphênyle ##### 4 ( # i:I( -diméthylbenzyl}phényle 5- éthyl-3-méthylphényle 4- (1-inclanyl)phé-nyle 2,4- (dicyclDpent-2-ényl3±hé%Ô p--fiuorophênyle
EMI38.3
p-carbométhoxyphényle
EMI38.4
p-carbo-n-propoxyphényle
EMI38.5
2 - (5,6,7,8- têtrahydronaphtyle) p-carbo-n-octyloxyphênyle n-dimêthylaminophêayle p-diméthylaminophényle o-propylphényle p-propylphényle - - --- - -On prépare aussi les- composés suivants pour X- SR- : R7 - phényle n-ch1or<")!,"""::
O-îsopropyl#hényle et le composé dans lequel RI est le radical p-chlorophény1e et R2 est le radical 2-naphtyl,.e.
EMI38.6
Spectres in vitro
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C6B.s9=C:':&- COOJL bzz
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112 I.R. n-. - 2-diméthylaminoethyle 1720,1740r.2130,2960,3035 2-àiétÀylanLnù5éthy1w 1720.1740.2130.296,3035 2-diÀn=propyl)aminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-di (isqpropyl}amiRoêthyle 1720,1740,2130,2960,3035 2-dî(n-butyl)eminoéthyle 1720,1740,2130,2960,3035 3-diméthynoprop'yle 1474,1640,1730,1750,213&.,
EMI39.2
<tb>
<tb> 2960,3035
<tb>
EMI39.3
à-di- 1n-prqpyl)amino-2-propyla 1720,1740,2130,2960,3035 2-pyrrolidinoéthy1e 1500,1600725,1750.2130.
EMI39.4
<tb>
<tb> 2960,3035
<tb>
EMI39.5
2- (2-imidàzolino)éthyle 2-pipéridLnoéthyle 1720 ,174"0 ,21O .2960,3035 2-mor#holinoéUwle J.1-20.174:
a.2130.2960.3035 --- 2-{2,5-diméthylpyrrolidino}- 1720,Jl740. 2130.2960, 3035
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<tb>
<tb> éthyle
<tb>
EMI39.7
2- (4-méthylpipériàino) éthyle a'20,3?012130, 2s6o, 3035 ¯ 3-(pyrrolidino)propyle 1720,1740,2130,2960.3035 3-pipéridinopropylv 372g1?4ZI30,2960.3035.
3-moXFholinopropyle 1?20.i?4,233ü,2960,3035 3-pyrrolidino-2-propyle i?2t3, i?.ü, 2i3, 2964,3D35 3-pipêridino-2-propyle ?2-, i?Ci 3i30.29b0, 3035 2-aziridïnoéthyle - 3025, 295e, 2880, 2550,
EMI39.8
<tb>
<tb> 2400, <SEP> 2325, <SEP> 2125, <SEP> 1730
<tb>
EMI39.9
z-pyrroumnc-1-propyli 3025, 2950, 2880, 2520, 2300par.), 2125, 1725 2-a=étiàinoéthylxr .3012., 2941, 2703, 2315,
EMI39.10
<tb>
<tb> 2119, <SEP> 1748, <SEP> 1639, <SEP> 1587
<tb>
EMI39.11
1493- 1439 2-pipêridino-l-propyle 3025. 2950 2860, 2600,
EMI39.12
<tb>
<tb> 2420, <SEP> 2300(B), <SEP> 2120,
<tb>
EMI39.13
3.725 348i3r -i4 2-(2.-c3êü.y3-pigridino3- 3D21. 2940, 2860,-2525s éthyle 2300 (bu . 2120, 1725.
EMI39.14
<tb>
<tb> 1480, <SEP> 1440
<tb>
EMI39.15
2-ïBorpholino-l-propyle 3020, 2970, 2870, 2440,
EMI39.16
<tb>
<tb> 2220(B), <SEP> 2130, <SEP> 1735, <SEP> 1480,
<tb> 1440
<tb>
EMI39.17
i.^adâ (11"'33rO,syiGl -.- 3t2iJ. 2970, 2940, 2870,
EMI39.18
<tb>
<tb> propyle <SEP> - <SEP> 2550, <SEP> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> 1725.
<tb>
EMI39.19
#########--
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
<tb>
<tb> R2 <SEP> 1. <SEP> R
<tb>
EMI40.2
2- (À-méàµlar±lino) éEyyle 3-di(n-propylamino)propyie 3-àsméthylambno-2-propyle 3020, 2950(B), 2300(B).
2130, 1735 3-morpholino-2-proTyle 3025, 2940(B), 2300 (Bl.,." 2120-,-1735, 1-480, î44Q- Exemple IX
EMI40.3
Méthodes générales pour . acvJ.a.tion de 3' acide 6-Aminop6nicill!e IL une solution de l'aryl haloçarbonyl céténeaciée (0,1 mole),--c-[2Lns laquelle '11.. est le jpadical thiényle, furyle, pyaelle, phényle -ou-phényl-e--substitué où-è substituant est un radical alcoyl inférieur, chlore., brome, alcoxy iiiférieurdi (alcoyl info amine ou trifluorcméthyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et en général d'enviroiî 5 à lia ml par gramme de cé-tèr-el, on ajouter l'alcool approprié Iliol, (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures,
-en prônant soin d'éviter l'humidité. la température peut aller d'en-
EMI40.4
viron -70"C à environ -20. -C. On prend ensuite le spectre infrarouge. du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène- On ajoute une solution de sel de triéthylamine d'acide 6-
EMI40.5
aminopc-nicillanique (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (50ml), et on agite le mélange entre -7g et -202C pendant dix minutes.. On retire ensuite le bain de refroidissement et on-agite continuellement le -mélange -r-éactionne-14 puis on le laisse se réchauffer jus- qu'à la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous.
EMI40.6
Méthode A - On concentre à sec le mélange xé-actionnel sous pression réduite, et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,51 On extrait le .produit de la solution de tampon avec du xixloroforme. On lave-l'extrait chloroformique avec le tampon de citrate (pH5.5) puis on le--sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium.
Méthode ± - On suit le processus de la Méthode A mais en utilisant
EMI40.7
du a-butanol comme solvant d'extraction à la place du ehiarofonae- On triture avec de 3.'-éther le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol, pour obtenir un solide amorphe.
Méthode C - Cette méthode, 'variante de la Méthode A, fait apel à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de po
<Desc/Clms Page number 41>
tassium) à la place du tampon de citrate, pour sonner le sel de sodium (ou de potassium) de la pénicilline produite.
On l'emploie en général pour récupérer les pénicillines produites qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Méthode D - On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du bi- carbonate de sodium ou de potassium aqueux staturé-. on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium)- On triture avec de l'éther le produit, s'il n;es pas solides Méthode E- Cette méthode, variante de la méthode D.. est utilisée ,pour les pénicilines qui sont difficilement solubles dans le chicrure de méthylène.
On extrait avec du n-butanol la solution de bicar- bonate de sodium (bu de -potassium) (Méthode D) , on sèche l'extrait butanolique et on le concentre à sec.
Méthode F - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide - libre- des pénicillines.
On reprend dans un acide aqueux, Bel par exemple, à pH 2,7 le résidu restant après concentration à sec du mélange réaction- nel. et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave @ l'extrait butanolique à l'acide aqueux (pH 2,7) puis on le loyphi0 lise.
Méthode F-1 On neutralise l'extrait butanolique de la méthode F avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium de la pénicilline.
On prépare ainsi¯les composés suivants
EMI41.1
quand x1 égal,.- OR ou SR7 et R2 et R7 sont comme énumérés à l'exemple VIIII
Exemple X
On transforme les sels de sodium et de potassium de l'exeat- ple IX en acides correspondants par neutralisation soigneuse des solutions aqueuses de leurs sels avec de l'acide phosphorique aqueux, puis par extraction de la forme acide dans la méthliscutylcétone- On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutylcétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres.
Exemple XI on transforme les acides libres des exemples IX et X en
<Desc/Clms Page number 42>
EMI42.1
leurs sels de calcina, de magnésium, d'ammonium, de procaine, de N.N'-dibenzyléthylènedia1nine, de N-éthylpipéridine, de dibenzylamine, de 1-éphènamine, de triéthylamine, de N-benZY1-$ -phér.éthylamine... de N<N'-i'is(dêhydroabiêtyl)éihylènediammè et de beninydrylamine,
EMI42.2
par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par congélation-séchage.
TABLEAU III : POINTS DE FUSION DES SELS
EMI42.3
EMI42.4
P-2 II Y."F- (Oc.) 2-imidazoloéthyle H 110 (déc-7 5-indanyle jnorpholie 116-117 5-indanyle -- N-éthylpipéridine -139-lil
EMI42.5
<tb>
<tb> 5-indanyle <SEP> triéthylamine <SEP> 141-143
<tb>
EMI42.6
o-isopr,o.pylphi6nyl-e . potassium 193 dêc3 4indànyle 1:!- éthylpi-péri-dine-- 3-3-39m-éthylphényle N-éthylpipéridine 140 idéc-) o-tolyle N-éthylpipéridine 104-145 (dki 3 f 4-di.méthylhën,y3.e N-éthylpipéridine 145-147 2 3--diméhhlr3phény3e N-éthy:1i"péridine 151-153 6-dhloro-2-méthylphényle N-êthylpipêridine 150-151 4-chlorc-2-mêthylphênyle N-éthylpip6ridine 149-151 2-chloro-5-athylphnyyle N-éthylpiréridine 144-145fli:
j 9.-chloro-3. -diméhl N-éthylpipéridine 140-142 phényle 4-chloro-.3-dï.méthyl N-éthylpipéridine 144-147
EMI42.7
<tb>
<tb> phényle
<tb>
EMI42.8
2, 5-diméthylphényle N-éthylpipéridine i:44-150CdrJ 3 f -difi.hylphënyie N-éthylpipéridine 147-149 2 ,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 12-1E3 2.E-diméthylBhényle N-éthylpipéridine 150-151 n-éthyl#hényle .N-éthy1.pipéridine 132-137 2-sêthQy-4-]aêthylpMnyle N-écl1ylpipéridine 150-152 2-m6thll-3-mé-thoxyphé-nyle N-éthylpipéridine 150-152 2-- i-méi:
hyîaW 3.in) éthy,e i-éhylpipérirline 69-77 3- (N-méthylanilLw)-2- N-éthyl.pipéridine' ' 86-92 -
EMI42.9
<tb>
<tb> propyle
<tb>
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
R H r.F.("C.) 34N-éthylanilind-21 ' N-êthylpil>-'-ridine 86-97
EMI43.2
<tb>
<tb> propyle
<tb>
EMI43.3
2- (N-éthylanilino)éthyle K-ëiSïylpipêridiae 69-77 o-éthoxypSîênyle ---- N-éthylpipéridine 138-142
EMI43.4
Exemple XII On transforme. les esters benzyUjgues et benzyliques sub-
EMI43.5
stitués de 1. '.Exemple IX en leurs acides libres correspondants, par hydrogénation catalytique à la température ambiante. la méthode
EMI43.6
tu générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de palladium à 1-0% préhydrogéné sur du charbom jusqu'à ce que l'hydrogénation soit complète.
Pour chaque fraction de z35 mole d'ester benzylique employée, on utilise 5,i g
EMI43.7
de catalyseur et 1000 ml d'eau.
EMI43.8
Quand l'hydrogénation est -ecrnplète-, ce Y on détermine par l'assimilation d'hydrogène, on filtre Te mélange réactionnel, in-ajuste le filtrat à pH 7,5 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium. puis on le concentre à sec sous pression réduite,, et au-dessous de 40"C.
On puxifie les produits par chromatograp1ù.e sur colonne
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de cellulose et on les élue à l'aide d'un mélange de butanol-éthanol
EMI43.10
-eau, puis on les rêcupêrarde ' luat par évaporation du solvant.
Exemple XI1;.J;.
On agite, à la température mnbiante, une solution da sel ' de triémylmmine de 1'' -fcarbo (5-indany3.oxy) /-benzyl pénicilline 0.5 g) dans un petit volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 snl3 . On prélevé des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 lautes, F.1i-s à intervalles d+une demi#heure et on les examine par :nrc t5aie .sur papier dans le système- acft-it,3 d'r"3.ttpara de citr.3.b1-';''1l<osp11a.tc {pS 4,5) et par bi#utogra;.-:,jicÜ::?cillus subtilià.
On- e,.:.trait-a\;,sL 1:;:>1: 4c.'1til:'çrH> au chloroforme (3 x J a3.1, on concentre les -extraits réunis et in examine le concentre5 -et 1 *,6chant:klIon -aqueux épuisé par oiax*satp.e sur papier et par bïtxtcrapiaie¯ L!.,e.ster, <p.d. produit iniëilement une seule tache $,3,3? sur un chr#atograr:r.e- semùole s'équilibrer rapidement en deux épimêmes, corse .la prouva 'spparitica de ...'::eux taches dans le chramatogra1T1:l'9.. if" 0,91 et 0,, 3R.
LI'-hydrolysa de l'ester est pratiquernent'c#'!plf!rte au bout de deux heures, coaxaa le prouvent l'absense de l'ester sur, le chro-
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
matogramme et -la- présence a fI{ -( .::rboxy benzyl pénici l1inE" ain±L qm
EMI44.2
d'une petite quantité de benzyl pénicilline.
EMI44.3
De la même -manière. on transforme en acides coarresponaants
EMI44.4
le sel de- sodiuma1(.-jëarbo{5-indany:tCXY}Ï'benzy-p&dciUine, le sel de sodium d' - fcarb (J.-éthoxy-2, 2, 2-triloroétboxyljbenzylp&rl.c:i];line, le sel de sodium d'4 - (carboa11yloxy)-benzylpéIÜ.ei1.1.ine, le mal de sodium àd - OEmm- ¯ " " " e¯ et 1--- (carbopnény1.thio) -benzylpénici11ine.
Exsmple XIV
EMI44.5
On maintient à la température ambiante pendant 24 heures
EMI44.6
une solution dans .!eau du sel de sodium de lk±carbo- 12-di (n-prqwl) amino)éthobenzylpênici1.ine- -(OT5 9" dans 5 0e1) , On règle automa-
EMI44.7
tiquement le pH à 7,0-7,2 en ajoutant du bicarbonate de sodium.On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol
EMI44.8
sous-produit par trituration du résidu avec de ].'éthane1, pour obte-
EMI44.9
nir le sel disodique .
EMI44.10
La répétition de cette méthode, mais à 35 C pendant deux heures, produit aussi le sel disaüique.
EMI44.11
Au moyen de cette méthode on transforme les sels de so-
EMI44.12
dium des esters de pénicilline suivants en leurs sels disodiques correspondants : - --- -- - -- ¯¯¯ 0 -carav- (5-indanyloxy) enzy3.pn.cilline cC - fcarbo- Cdicarbéthcxyéthoxy méthoXY1Ï'benzylpénicll1inèi --carboprapargy3aacyberaylpënïcixüne ;aarbof2-bicyc3.ca-.4.¯Of décylvxy3.enxYlüi3.ne Dl-{carbophénylthio)benzylpénicil1ine.
---- -' Exemple GT - Au sel de sodium de 1t( -carbo2-N-mthylani.ïîxao7 éthocy% benzylpénicilline (0,1 g) dans le chloroforme (Sm1)" on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5, 5, 5 ml) et on secoue soigneusemant le mélange obtenu pendant 75 minutes: on vérifia la couche
EMI44.13
aqueuse toutes les 15 minutes par chromatographie sur papier en uti-
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lisant le système acétate disoa1n".11e/.tarnpon de citrate-phosphate (pif 4,"5)., -e par bJ..Q4uc........:---: -z7- -11. -.-'"4?< ' . n¯-Au bout de 15 minutes, 1'rC. -carvxybenzy pénicilline
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est présente dans la phase aqueuse, ainsi qu'une forte proportion,
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de l'ester de départ. Au bout de 60 minutes il n'y a plux d'ester- # dans la phase aqueuse.
Le principal produit observé est 1 ,"(. -carbaxybetyipnici3Lss Une petite quantité de 3senz-lr3.prziai3.i.ine son produit de dégradation, est. aussi présente
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-on 1; 1fJ\ -carbQxybenzyl pénicilline par Iltophî-Usaticu et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex m 20 (dextrose réticulé eommarcialisé par M Pharnacia, uppsala, Sweden)
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Exemple xvi --jstrêpaer-aae-Tba-se-de cO"1'Iprimé en mélangeant les ingrédients suivants a3ans les proportions pondérales indiquées.
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""Sucrase-l -U-;
.P. 80.3
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<tb>
<tb> Amidonne <SEP> tapioca <SEP> 13,2
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 6,5
<tb>
on mélange à la base une quantité suffisante de sel de
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sodium d'-arbo (2-di- (n-propy1.)amino)-éthoxyÍbenzy1.pénici.lline, pour former des comprimés contenant 25, 100 ou 250 mg d'ingrédient actif.
Exemple XVII On prépare des capsules contenant 25, 100 ou 250 mg d'in-
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grédient actif, en mélangeant une quantité suffisante de sel de sr-¯ dium d ' -,car 5-indarayr3x) Jenzpêaai.L.lZisaa au--mélange suivant (proportions données en parties pondérales).
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<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium, <SEP> U. <SEP> S¯ <SEP> P. <SEP> 17,6
<tb>
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Phosphate- dica1cique 18,8
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<tb>
<tb> Trisilicate <SEP> -de <SEP> magnésium- <SEP> 5,2
<tb> Lactose, <SEP> U.S.P- <SEP> 5,2
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pomme <SEP> de <SEP> terre <SEP> 5,2
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> A <SEP> 0,8
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B <SEP> 0,35
<tb>
Exemple XVIII
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On prépare une suspension de sel de sodium d*--/BtEbo(3.# . l:
11oxy-2. 2, 2-tricbloroéthO"JCY1/benzyl1>énicilline ayant la composition suivante :
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<tb>
<tb> Composé <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> 31,429 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> aqueux <SEP> à <SEP> 70% <SEP> 714.29 <SEP> g
<tb>
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G1y<éçiu , u.S X 185,35 gr -# Gomme acaciaTsolution -à 10%) 100 mi 2o!yvinyl pyrrolidone 0,5 g Parahydrcxybenzoate 3e Tjutyle 0,172gParahydroxybenzoate de propyle 0,094g
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<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> un <SEP> litre
<tb>
On peut ajouter à cette suspension divers agents édul
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corants et zarfuannt* ainsi que des coloramts acceptables. La
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suspension contient à peu près 25 mg de compose- de pénicilline par millilitre.
Exemple XIX On mélange et on braie intimement le sel de sodium de 1
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rba3-di- (n-propyl) -amino) proÏbenzylpénicÎ.1li.ne (10g) avec du citrate de sodium (4% en poids). On place le mélange broyé et sec dans des fioles, on stérilise à 1 oxyde d'éthylène et on bouche les fioles de façon stérile. Pour l'administration parentérale, on ajoute aux fioles une quantité d'eau suffisante pour former des solutions contenant 25 mg d'ingrédient actif par millilitre.
Préparation A
Acides maloniques
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On prépare les acides aryfi ma3.oniqtaessuïraats. qui Sa- vaient jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem- Soc. 63 2056-2059 (1964), qui consiste à condenser un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de 1'éthyl aryl acétate désiré, en présence d'un excès 4) à 8 fois) d'éthylate de sodium, et en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel..
On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par Ses méthodes connues.
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R1
<tb>
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o-mé1:hoxyphényle 3-pyridyle m-méthoxyphényle 4-pyridyle p-mélhoçyhényle c-butoxvph6nyle o-triIuorom#y.phéayl-é - o-dimêtylaminpph' - -m-trifluorométbylphényle o-diéthylaminophênyle p-trifluorométhylphényle m-d3.3ntYylamiaophéryle -¯¯ o-isoproY.ilphény1e p-diméthy1a.minophényle .
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<tb>
<tb>
3-furyle
<tb>
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-On prépare l'acide orthofluorophénylacétîqqe nécessaire à partir de 1"o-trif1uorobenzonitrile. par la méthode de-Ccrse, et ali J. Am. en-em. Soc. 70, 2841 (1948), qui comprend .
M la transformation du nitrile en o-trifluoroni-'-tbylac6top-hénone par une réaction de Gri9!:.ard avec Iltiodure de méthy1.magn.ésium, pttis par hydrolyse: (b) xêactïcn de ilacétct> bênone avec du. soufre et de la- morpholine à 135 C pendant 16 heures, puis par traitement à l'acide
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acétique glacial et à l'acide c.1..or"hyd.l;;:Ue.. -- -- iratic3.r Aminoisopropanols- *.
On prépare les aminoisopropano1.s suivants en faisant réa- gir 1. oxyde de propylène avec l'aminé appropriée. La méthode com-
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prend en général la réaction-..de.-1'oxyde de pror,3.ne avec une solution aqueuse de 1*-amine, dans un rapport-Taolaire de-3. ; ï3-- , 4-et dans un tube scellé. On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une nuit, puis on le chauffe à 80 C pendant six heures, puis à 95 C pendant quatre heures. on refroidit alors le
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tube, on prélève son contenu -et on rïp r ' ' ; rin; arrypanQ3 de Bon sel à l'aide de carbonate de potassium.
On sépare le produit, s'il est liquide, on'le sèche avec de 1'hydroxde de potassium sclide, puis on le distille sous pres- sion réduite. On sépare le produit par filtration, s'il est solide, et on le recristallise dans un solvant approprié.
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<tb>
<tb>
NR5R6 <SEP> NR5R6
<tb>
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dimêthylamina pipérîdnê d.éth3amxte- pyrrolidine di-n-propylamine pyrrole ü-isnpropy3 morphol-inedi-n-butylamine th.xnorpho.3.ne l . 9. e 5 , 6-ttrahdropyrïmidi.ne imIaoiine N-t-thylpipérazine imidazolidine
Préparation C
2-Aminopropanols
On prépare les 2-aminopropanols suivants,ayant la formule :
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110-CH2-lIR5 R6
CH2 dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl inférieur)
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amine ou un groupement hétérocriique, par la méthode. -de .d3affett, Org. S:i'n.., Coll, Vol. zut, p. 834. qui comprend la réàuction à l'hydrure de 3i.thi aluminium de l'ester précurseur approprié, de formule HSC2e#-ÇH-BRsR6,ledi-t ester étant----préparé ccrme d6critx- li .2 -àl'.6 ** . par Moffett, Org. Syn., cols. sol.
Iii, p. 466, par réaction de iramine âésirée avec 1'c(-branopropionate d'éthyle.
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-5 -6 di (n-propyl}a.'1Ú.ne - ¯ ¯ ,î,:,6r
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<tb>
<tb> di <SEP> (n-butyl) <SEP> amine <SEP> morphline
<tb> diisopropylamine <SEP> thiomorpholine
<tb>
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.. . 5 e 6-é.,xrc3c?.i,ze ryrrra.e li-méthy1.pipérazi,ne iur.ûxgina' N-n-:bt)t:y'pipérazine " . imidazolidine Préparation D
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Préparation des (alcool -inférieur) sulfinylalcsnols On mélange :1 tâ.J.coy1 inférieur mercaptoa3.c:so 4ppn<om¯ à une proportion êguimolaire d'acide m-c1iloropei::ban:&-...-.une::- quantité de chloroforme suffisante pour permettre- -Une- agitation facile.
On met le mélange à reflux pendant deux heures, pois en le refroidit pendant une-nuit et on le filtre pour séparer l'acide
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m--clrïorobenzoque. -on concentre alors le fîZtrat7V peu prés â un tiers de son 1I'Q1ume. on le laisse reposer pendant une .nuit et on le filtre de nouveau pour séparer 1. 'acide--m-chloro'benzoique;--,Qn - ajoute-le filtrat à de 3.'eau (3 à 4 ml par ml de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. -on récupère le produit
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du filtrat par élimination du soldant..
On pré,-P P ce,tte-e les composés suivants
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z1 R"'" 1
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<tb>
<tb> CH2-CH2- <SEP> CH2
<tb> -CH2-CH2- <SEP> ces
<tb>
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-2-!- -### ÙÉ -C%-Oh- C-2- -cRz-cHz-cri-2- C31L -C"2-Cll-ClIrclli- C2HS -CH2-ea(CR3)- CR3
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on peut employer d autres¯peracîdes, tels que l'acide acétique, 3' acide performique on l*acide monoperphtalique, ou le peroxyde d'hyàrogéne dans l'acide acétique glacial, à la place-de l'acide m-ch1oroperbenz Ique.
On préférq cependant ce dernier oeoe+ -edar 3'a.hioxogue sous-produit -e2-:fae réparé et on évite une suroxydation du mer-captah e.."'1 dioxyde.
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Préparation E
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Prévaratitnbn <es ' infêrie'ar 3 sulfonylaleanols (Il On oxyde l'lcqyl inférieur nercaptoalcanol désiré selon la méthode de préparation 13, mais en utilisant come agent
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oxydât deux proportions molaires d'acide m-ch1:OrGbenzoque au lieu d'une (2) autrement, on oxyde davantage les alcoyl inférieur)
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suIfiny1:a:IcanoIs ce la prê#aXOmWT, à 2.'EMaa*n& proportion eçrüin101.aire d.acide I!l-ch1.oroperbenz!.que.... pour obtenir les composés sulfcnylés "COrrespondants.
Cn-préfêr& la première méthode parce que les niercaptans de-départ sont plus faciles à obtenir que les campo- sés. su1ìnylés... ¯ On prépare ainsi les composés suivants :
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<tb>
<tb> Z1 <SEP> R1 <SEP> Méthode
<tb> -CH-CH2- <SEP> CH3 <SEP> 1
<tb>
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¯CH2-C$ - ce5 J2 -2-- ce9 -CÎ27c'27c'i- C3% 1 - - ¯CH-CH CH2¯CH2 2H5 -CH2-c-n-7 CE,