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Les médica-ments psycholeptiques, dont on dis- pose actuellement, présentent de nombreux inconvénients en raison de leur tonicité et ce leurs effets secondaires, ce qui provoque une grande confusion en ce qui concerne leur Usage et posologie.
Par conséquent, les efforts de la demanderesse se sont orientas dans un sens tel que soit obtenu un nouveau
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médicament qui est actif dans les états d'hyperexcitabilité .nerveuse, exempt de toxicité et d'un emploi facile.
La présente invention se rapporte à un procédé der préparation de nouveaux dérives bromhydriques de sels
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3i&3Lino-terreux de l'acide glutamique. Ces composés sont des x.Yméd.ca:aents psychiques qui possèdent une action calmante et tcanquillisante sur le système nerveux central et sur le sys- tème neuro-végétatif et qui exercent une influence sur le contrôle de l'excitabilité musculaire, tout en présentant
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l'avsntage d'être dépourvus d'act-ion-s Toxiques et déprimantes, '<ët<snt donné qu'ils son-c d'une prescription facile dans tous les cas quotidiens d'états nerveux et fonctionnels, et d'et-Ire spécialement appropriés au traitement de l'hyperexcitabilité ;
g'c3que et motrice des enfants en raison de leur innocuité complète.
Les composés de la présente invention peuvent
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être préparés par la réaction de l'acide bromhydrique avec l'acide glutamique dissous dans de l'eau chaude, par la cristallisation du bromhydrate de 3'acide glutamique formé, -par la dissolution ultérieure dans de l'eau et par la neutra-
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3..: ion avec un carbonate alcalino-terreux jusqu'à un pE de 6. La cristallisation du produit s'effectue ultérieurement et l'élément à une température de 0 C, ce qui permet d'obtenir
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:1, 7rcrrchyârate du glutamate du sel alcalino-terreux, en par-
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:.iier le sel calcieue, maganésique ou barytique.
Les composés peuvent également être préparés
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par l'addition de carbonate alcalino-terreux à l'acide gluta-
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mique dissous dans de l'eau bouillante, jùsqu'h'neutralisation à ¯un tE de 6-6,5, =5 par l'addition ultérieure d'acide bromhydriqué au glutasate forse, ce qui àOI1..!le Raissance au bromhydrate du sel alcaline-terreux de l'acide -lu-ariq7ue. On es-
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fectue ensuite la cristallisation du produit.
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- Le ?roc0d8s rie préparation sont dornés cidessous à -citre d'exemples .non limitatifs..
-ETPM? 1 : Dans un flacon â'Zrieeàqe= âe 5CO em3, on itrocuJLt 1CC er. d'acide ::utiÇtue et 60 com d'eau c1;.a'Ude 4ée façon à former une pâte. Qn ajoute ensuite 25 gr. d'acide brombydricue et on ajite Jusqu'à ce que 3 'acide glutanique soit dissci= presque coplëte'aent. l.ussi;ôt après, on introduit eupplémenl=1=ement 75 gr. d'acide brcmhydricue, on agite et on abandonne le mélange au r4-frigérateur à '!0*C pendant quelques heures. Les cristaux de èrorihydrate d'acide glutamique formés son; recueillis sur ill tamis, sont égouttés
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et lavés à plusieurs reprises à l'alcool et à l'acétone, en
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vue d'éliminer l'acide brorhydri-que qu'ils retiennent et qui
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leur donne une couleur légèrement jaunâtre.
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' 5Ci r. de broshydrate d'aciàe glutamique obtema sont pesés et dissous dans 500 emm d'eau. On ajoute ensuite de pe-cites quantités de carbonate magnésique, sous agitation, juscu'à ce qu'un p5 6 soit obtenu.
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On laisse reposer pendant quelques heures et on filtre la solution sous vide. Le filtrat est évaporé à feu vif jusqu'à ce qu'une pellicule pâteuse se forme sur la super- ficie. -Aussitôt après, on dépose le produit dans un crîstal-
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littoir et on le maintient à une température inférieure à 0*0 penàet six à sept heures approxiaativement, jusqu'à ce que le prônait cristallise.
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Cn obtient ainsi 150 gr. de produit cristallin, soit du bromhyârate de glutamate de magnésium, avec un rende- ment approximatif de 94 %. EXEMPLE 2 :
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Os dissout 150 ger. d'acide glutamique dans 1 1O0 cm' d'eau bouillante et on introduit le mélange dans un flacon d'Erlenseyer d'une capacité de 1CCO cm3. A la pâte qui se forme, on ajouta sous agitation du carbonate magnésique
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jusqu*à neutralisation au ph 6-6,5- On laisse reposer et on filtre.
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ICO gr- d'acide bromhycrique sont ensuite versés go*Ya à goutte ot sous agitation sur le filtrat.
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Si la solution acquiert une couleur jaune, on
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décolore à froid sur du cha-rbon actif jusqu'à ce qu'elle soit '¯ incolore. On concentra la solution obtenue et on procède fiialemeat cosjae à l t exemple Drécédest.
Le produit obtenu, soit le broehydrate du
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glutamate de magnésium, a un poids moléculaire de 268,3 et une formule empirique de C5H8O4N Br Fig.H2O, qui, à l'état développé, e st la suivante :
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Le produit obtenu est une poudre hygroscopique, blanche ou légèrement jaunâtre, d'une saveur amère et presque inodore. Il est très soluble dans l'eau et insoluble à. froid dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme et l'éther, mais soluble à chaud.
Aucune fusion n'est observée en le chauffant à
300 C. En revanche, en le chauffant à l'air, il se décompose en dégageant des vapeurs rouges et se liquéfie à 200 C.
En solution aqueuse à 10 %, le produit a un pH compris entre 7,5 et 8,5 et possède un pouvoir rotatoire spé- cifique de -5,5 et de + 32 en solution avec l'acide chlorhy- drique 2N.
L'innocuité de ces produits a été vérifiée pharmacologiquement par des essais de toxicité aiguë et chro- nique, tératogène, aux niveaux des ions de bromure dans le Sang, etc.
La dose léthale moyenne du bromhydrate du glu- tamate de magnésium, déterminée sur des souris par voie orale, est de 6,75 gr/kg. Cette donnée confirme la faible toxicité du produit, ce qui permet son administration en clinique à des doses atteignant jusqu'à 3 gr. par jour.
L'administration de ces composés s'effectue soue les formes phaJETnaceutiques usuelles,, telles que les dragée, les capsules, le sirop, les suppositoires et la voie injectable, à des doses comprises encre 150 et 3000 mgr. par jour..
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En raison de leur action calmante et relâchante musculaire, l'emploi des produits de la présente invention est spécialement indique dans tous les types de manifestations psychosomatiques qui nécessitent une sédation, peu importe qu'elles soient d'origine psychique ou neuro-végétative, par suite de leur action calmante et trophique sur les cellules du système nerveux. Leur usage en pédiatrie est spécialement indique en raison de leur tolérance parfaite.
Dans l'expose qui précède, on a décrit les principes fondamentaux du procédé de préparation des composés de la présente invention. Ceux-ci se concrétisent dans les revendications annexées.
¯Il REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés bromhy- Etriqués de sels alcalino-terreux de l'acide glutamique, en particulier les sels magnésique, calcique au @arytique, qui cristallisent avec une molécule d'eau et dont la formule em- pirique est C5H8O4N Br A H2O
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'où est un ion de magnésium, de calcium on de baryum.
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Psycholeptic drugs, which are currently available, have many drawbacks due to their tonicity and their side effects, which causes great confusion as regards their use and dosage.
Consequently, the applicant's efforts have been directed in a direction such that a new
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drug which is active in states of nervous hyperexcitability, free from toxicity and easy to use.
The present invention relates to a process for the preparation of novel hydrobromic derivatives of salts.
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3i & 3Lino-earthy glutamic acid. These compounds are x.Yméd.ca: psychic aents which have a calming and tcanquillisante action on the central nervous system and on the neuro-vegetative system and which exert an influence on the control of muscular excitability, while presenting
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the advantage of being devoid of Toxic and depressing actions, '<ët <snt given that they are easily prescribed in all daily cases of nervous and functional states, and of and-Ire especially suitable for the treatment of hyperexcitability;
g'c3que and motor of children because of their complete harmlessness.
The compounds of the present invention can
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be prepared by the reaction of hydrobromic acid with glutamic acid dissolved in hot water, by crystallization of the 3'glutamic acid hydrobromide formed, -by subsequent dissolution in water and by neutralization-
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3 ..: ion with an alkaline earth carbonate up to a pE of 6. The crystallization of the product takes place subsequently and the element at a temperature of 0 C, which makes it possible to obtain
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: 1, 7rcrrchyârate of the glutamate of the alkaline earth salt, in part
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: .iier calcieue, maganesic or barite salt.
The compounds can also be prepared
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by the addition of alkaline earth carbonate to gluta-
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mique dissolved in boiling water, until neutralization at a tE of 6-6.5, = 5 by the subsequent addition of hydrobromic acid to the glutasate forse, which inOI1 ..! the Raissance with hydrobromide alkaline-earth salt of -lu-ariq7ue acid. One is-
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then crystallizes the product.
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- The? Roc0d8s rie preparation are given below to -citre. Nonlimiting examples ..
-ETPM? 1: In a bottle â'Zrieeàqe = âe 5CO em3, itrocuJLt 1CC er. of acid :: used and 60 cm of water c1; .a'Ude 4th so as to form a paste. Then add 25 gr. of brombydric acid and added until 3 'glutanic acid is dissolved = almost coplet. l.ussi; soon after, we introduce eupplémenl = 1 = ement 75 gr. hydrochloric acid, stirred and left the mixture in the freezer at 0 ° C for a few hours. The crystals of glutamic acid erorihydrate formed are; collected on a sieve, are drained
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and washed several times with alcohol and acetone,
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in order to eliminate the brorhydri-acid which they retain and which
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gives them a slightly yellowish color.
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'5Ci r. Obtema glutamic acid hydride hydrate are weighed and dissolved in 500 µm of water. Small amounts of magnesium carbonate are then added, with stirring, until a p5 6 is obtained.
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It is left to stand for a few hours and the solution is filtered under vacuum. The filtrate is evaporated over high heat until a pasty film forms on the surface. - Immediately afterwards, the product is placed in a crîstal-
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littoir and kept at a temperature below 0 ° 0 for approximately six to seven hours, until it crystallizes.
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Cn thus obtains 150 gr. of crystalline product, namely magnesium glutamate bromhydrate, with an approximate yield of 94%. EXAMPLE 2:
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Bone dissolves 150 ger. of glutamic acid in 110 cm 3 of boiling water and the mixture is introduced into an Erlenseyer flask with a capacity of 1CCO cm 3. Magnesium carbonate was added to the paste which formed with stirring.
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until neutralization to pH 6-6.5. Allowed to stand and filtered.
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ICO gr- of bromhyric acid are then poured go * Ya dropwise ot with stirring on the filtrate.
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If the solution acquires a yellow color, we
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cold discolour on activated charcoal until it is' ¯ colorless. The solution obtained is concentrated and one proceeds fiialemeat cosjae to the Drécédest example.
The product obtained, namely the broehydrate of
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Magnesium glutamate, has a molecular weight of 268.3 and an empirical formula of C5H8O4N Br Fig. H2O, which when developed is as follows:
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The product obtained is a hygroscopic powder, white or slightly yellowish, of a bitter taste and almost odorless. It is very soluble in water and insoluble in. cold in alcohol, acetone, chloroform and ether, but soluble in hot.
No fusion is observed by heating it to
300 C. On the other hand, on heating it in air, it decomposes giving off red vapors and liquefies at 200 C.
In 10% aqueous solution, the product has a pH between 7.5 and 8.5 and has a specific optical rotation of -5.5 and +32 in solution with 2N hydrochloric acid.
The harmlessness of these products has been pharmacologically verified by acute and chronic toxicity tests, teratogenic, at the levels of bromide ions in the blood, etc.
The mean lethal dose of magnesium glucamate hydrobromide, determined in mice by the oral route, is 6.75 g / kg. This data confirms the low toxicity of the product, which allows its administration in the clinic at doses up to 3 gr. per day.
The administration of these compounds is carried out in the usual phaJETnaceutical forms, such as dragees, capsules, syrup, suppositories and the injectable route, at doses of 150 and 3000 mg ink. per day..
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Due to their calming and muscle-relaxing action, the use of the products of the present invention is especially indicated in all types of psychosomatic manifestations which require sedation, regardless of whether they are of psychic or neuro-vegetative origin, by following their calming and trophic action on the cells of the nervous system. Their use in pediatrics is specially indicated because of their perfect tolerance.
In the foregoing disclosure, the fundamental principles of the process for preparing the compounds of the present invention have been described. These are embodied in the appended claims.
¯Il CLAIMS 1. Process for the preparation of new bromhy- Etric derivatives of alkaline-earth salts of glutamic acid, in particular the magnesic and calcium salts with @arytic, which crystallize with a water molecule and whose formula em- piric is C5H8O4N Br A H2O
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'where is an ion of magnesium, calcium or barium.