BE732405A

BE732405A -

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Publication number: BE732405A
Authority: BE
Priority date: 1969-04-30
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1969-10-30

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouvelles mcrphanthridines et procèdes pour les ¯ . îcr . 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   L'invention a pour objet de nouvelles motphanthridines de furmule générale : dans laquelle 
 EMI2.1 
 - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R3 ou R, les atomes de carbone   intermédiaires   et l'atone d'azote, un noyau de pipéridine , - R3 et/ou R4 désignent des radicaux méthyle et
X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, des atomes d'hydrogène ou d'halogène, et elle vise également les sels d'addition de ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 



   L'invention a également pour objet des procédés pour fabriquer les nouveaux composés. 



   Conformément à l'invention, on procède : a) Par cyclisation d'un composé de formule générale : 
 EMI2.2 
   .-dans   laquelle R1, R2, R3' R4 ,X et Y ont les   significations   préci- tées, avec la restriction que R2 ne peut pas désigner un   Lome   d'hydrogène -- au moyen d'un déshydratant usuel à des tempéra- tures accrues, le cas échéant en présence d'un solvant inerte, par exemple le toluène, le xylène ou analogues.

   Comme   aéshydra-   tant, on peut utiliser par exemple le pentoxyde de phosphore, des halogénures de phesphore, l'acide polyphosphorique, des esters d'acide polyphosphotique, le chlorure d'aluminium ou le   chlorure   de zinc anhydre, mais de préférence on effectue la réaction au moyen de l'acide polyphosphorique ou du trichlorure de phosphore à des températures comprises entre 80 et   160 C .   

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 b) Par déshyudrogénation   d'un   composé de formule genérale : 
 EMI3.1 
 -- dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y ont les significations précitées -- au moyen d'un oxydant usuel.

   Avantageusement on effectue la déshydrogénation à dos températures accrues, de préférence à des températures comprises entre 60 et 120 C et, avantageusement, dans un solvant organique , dans de l'eau ou dans un acide minéral   dilué.   On peut utiliser tous les agents d'oxydation habituels, par exemple des quinones, l'eau oxygénée,l'iode, l'acide chromique, le permanganate de potassium, le chlorure de fer-III ou des gaz nitreux, mais l'oxydation se produit également déjà lorsqu'on fait barboter dans le mélange réactionnel un courant d'air durant plusieurs heures et à une température accrue. On peut la réaliser également avec n'importe lequel des agents d'oxydation précités à la température ambiante, mais la durée de réaction est alors de plusieurs jours. 



   On peut convertir, si on le désire, les composés de formule I, obtenus selon les procédés 1 ou 2, en leurs sels d'addition avec des acides , en ayant recours aux techniques habituelles. Comme acides, on peut mettre en oeuvre des acides minéraux ou organiques physiologiquement suppnrtables, tels que les   aci-   des chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, mailéique, fumarique, tartrique et autres. 



   On peut produire les composés de formule II, utilisés comme produits initiaux dans le procédé 1, selon des modes opératoires habituels, en partant d'o-amino-benscphénones qu'on fait léagir avec un composé aminoalcoylmétallique de formule : 
 EMI3.2 
 -- dans laquelle R2, R3et R4 ont les significations   préc@@@ées   et M représente un atome d'un métal alcalin, comme le lithium ou un radical halogénomagr.ésium -- en déshydratant le produit ¯-ésul- 

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 tant au moyen d'un agent déshydratant pour former un composé de formule : 
 EMI4.1 
 -- dans laquelle R2, R3' R4 , X et Y ont les significations   préci-.--   tées -- et en acylant ensuite le groupe amino libre. 



   Les composés de formule II, utilisés comme produits injtiaux, sont décrits dans le brevet belge n  652 938 (voir C.A.   64   19 475 h (1966) ou on peut les fabriquer selon le procédé décri t. 



   Les nouveaux composés ainsi que leurs sels d'addition avec des acides présentent des propriétés thérapeutiques de grand intérét ; ils se signalent en particulier par leur effet histaminolytique, sédatif, spasmolytique, leur effet antagoniste de la sérotonine et leurs effets psychotrope et anti-émétique. 



   On met ces propriétés en évidence en comparant l'efficacité pharmacologique de : 
 EMI4.2 
 A - 11-l1-oeéthyl-4..pipéridylidéne)-marph.anthridine à -elle de B - chlorhydrate de SH-dibenzoLa,b7-S-(1-.ëthyl-4-pipéridylldène) -cycloheptsne monohydraté (Cyproheptadlne), et celle de C - 8-chloro-il-(3-diméthylaminopropylidene)-worphanthridine à celle de D - 2-méthyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolone (tlet"laqual'.:m). i) Effet antagoniste de l 'h1ataa1ue expérimenté sur le cobaye intact : On évalue l'effet c.mtac:'tOn1sbl de l'hiatamine solon la méthode de 1(onxett-R$ssler (Arch. e.xp. path. Phar1l8col. 195, 71 ( 1940) ) par l'atténuation relative du bro<!9<atMpM<fe du cobaye provoqué par 1 hisam-. ". 



  On teZ"8in8 par extrapolation graphique ;rù,cc ciu:a des " substances en qaustàon la de" qui CODâ1d.t: à MH attéawtivn de 50 % de l'effet provoqué par la dose itelon do l'Idst881nr-. 

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 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substance <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Atténuation <SEP> moyenne <SEP> en <SEP> % <SEP> de
<tb> Y/ka <SEP> i.v. <SEP> d'animaux <SEP> l'effet <SEP> de <SEP> l'histamine <SEP> étalon
<tb> A <SEP> 5,0 <SEP> 5 <SEP> 38,6
<tb> A <SEP> 10,0 <SEP> 4 <SEP> 54,0
<tb> A <SEP> 20,0 <SEP> 4 <SEP> 64,9
<tb> B <SEP> 5,0 <SEP> 10 <SEP> 10,0
<tb> 3 <SEP> 10,0 <SEP> 7 <SEP> 42,4
<tb> B <SEP> 20,0 <SEP> 6 <SEP> 54,5
<tb> B <SEP> 40,0 <SEP> 4 <SEP> 68,9
<tb> 
 
Le tableau suivant représente l'effet de la substance A comparativement à celui de la substance B, essayées selon la mé 
 EMI5.2 
 thode de Konzett-R8ssler. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> DE50 <SEP> Efficacité
<tb> 
 
 EMI5.4 
 l'ikg i.v.. relative 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> 8,6 <SEP> 1,92
<tb> B <SEP> 16,5 <SEP> 1,00
<tb> 
 
2) Effet sédatif :
On détermine l'effet sédatif chez la souris selon la méthode de Dews (Brit.

   J. Pharmacol. 8 , 46 (1953)) . 



   On détermine pour   chacune   des substances er.   question,par   extrapolation graphique, la dose à laquelle la motilité des animaux d'essai est réduite de   50   %. 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Substance <SEP> Dose <SEP> Membre <SEP> Mobilité <SEP> en <SEP> % <SEP> comparativement
<tb> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> d'animaux <SEP> aux <SEP> témoins
<tb> C <SEP> 3,125 <SEP> 5 <SEP> 99
<tb> C <SEP> 6,25 <SEP> 5 <SEP> 96
<tb> C <SEP> 12,5 <SEP> 5 <SEP> 47
<tb> 25,0 <SEP> 5 <SEP> 18
<tb> C <SEP> 50,0 <SEP> 5
<tb> C <SEP> 100,0 <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> D <SEP> 25,0 <SEP> 10 <SEP> 70,3
<tb> D <SEP> 50,0 <SEP> 10 <SEP> 50,5
<tb> 
 
 EMI5.7 
 0¯¯¯¯¯¯¯100.0¯¯¯¯¯¯¯10¯ , , 2. ô 27,6 ¯ Le tableau suivant représente l'effet de la substance C 
 EMI5.8 
 cparat1ement a celui de la a,u%stafice B, selon la méthode de Deus. 
 EMI5.9 
 



  Subztancw DE mq/kq p.o. Efficacité r*lative C 14 3,4 D IJIL. 48 - ..... ¯--1 ----- 

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3) Toxicité aiguë :
On calcule la toxicité aiguë après administration perorale à la souris selon la méthode de   Litchfield   et Wilcoxon (J. Phar- 
 EMI6.1 
 macolog. txp. Therap. zut 99 1S4j}). 
 EMI6.2 
 Substance 1)1:1 50 mg/: Toxicité relative 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> 176 <SEP> 1
<tb> B <SEP> 106 <SEP> 1,66
<tb> 
 
Les exemples suivants servent à décrire l'invention avec plus de détails :
EXEMPLE 1.- Fabrication   de)produits   initiaux . 



   A une solution de 49,2 g de 2-aminobenzophénone dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute, en agitant et goutte à goutte, un composé de Grignard, préparé à partir de 22,6 g de copeaux de magnésium et de 113 g de 4-chloro-1-méthylpipéridine dans 375 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange avec reflux durant trois heures.

   On traite le résidu obtenu après évaporation, avec de la glace et du chlorure d'ammonium, on essore le produit qui cristallise lentement, on le sèche et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle, On obtient ainsi 47,8g 
 EMI6.4 
 de 2-amino.-a-hydroxy- -(1-méthyl-4-pipéridyll-diphénylmàthane de P.F. 14..-14'7 C. -   On   introduit 55g de ce composé dans 305 ml d'acide   sulfuri-   que à 80%, on chauffe le mélange durant cinq minutes à une température comprise entre 95 et 100 C. on le verse, après refroidissement, sur de la glace et on alcalinise avec de l'ammoniaque. 
 EMI6.5 
 



  On extrait avec de l'éther le 2-ômino- -(1-méthyl-4-pipéridyli- dène)-diphànylméthane, qui se sépare cous forme d'une huile, on le sèche sur du sulfate de sodium, on l'évapore et on fractionne. 
 EMI6.6 
 



  Rendement : 40,0 9 ; P.E. 171-174*C /0,09 mm. 



  On chauffe 39 9 du composé aminé avec 284 ml d'anhydride acétique durant une   heure   dans un bain de vapeur. Après   @sfroi-     dissement,   on verse sur de la glace, on alcalinise avec de l'ammoniaque, on extrait aves de   11,éther,  on sèche le solution éthé- 
 EMI6.7 
 rie sur du sulfate de sodium, on 6vaçcio et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle en ajoutant de l'éther de pitrole. On obtient ainsi Z2 , 9 9 da 2-acétaml.no-a-t l-méthyl.--pipér1dylidène)-dlpbénylthMn8 de F.f. : s 140-142"C. 



  En faisant réagit d'une façon analogue 20g du composé aminé avec de 1 acide formique en présence de tol'ù1tne, on obtient 3I,Sg de 2-iormyla<tino-<t-( l<!)tdthyl'-4<pipéridylidenc) -diphénylméthane 

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 EMI7.1 
 qui fond. aprè# re=ri?=aiiisation dan> ¯¯ ¯, par a.fl<4ition qui fond. après recristallisation dans du benzène par addition d'éther de pétrole, à 122--124 C. 



  D'une façor analogue, on. fabrique ies produits ir.it-iû'.lx 
 EMI7.2 
 suivants . 
 EMI7.3 
 Le 2-acétamino-4'-îhtco--1-m=tryl-4-pipéridylidène)--diphév?méthane , P.F. 1' 3-145  c¯ ; le 2-acétamino--1-.chloro-c- (2-cr,échyl-4-pipérydylidènel-- :phé:- 
 EMI7.4 
 méthane, P.F. 156-157 C. 
 EMI7.5 
 EXEMPLE 2.-- La o-méthyl-11--(1-méthyl-4-gtpéridyliJpne)-mvrpiva::-- 
 EMI7.6 
 thridine. 
 EMI7.7 
 



  On chaffe un mélange de D,6 g de 4-acétan'ino-a-d-mcLhYl- 4-pipéridylidène)-diphénylméthane et de 50 g d'acide poi:!p'" 31'1'\0rique durant 2,5 heures à une température comprise entre 1 et 
 EMI7.8 
 125*C. Aprè refroidissement, on décompose avec de l'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque, on essore la base précipita, on la lave, on la séché et on la recristallise dans de l'acétate 
 EMI7.9 
 d'èthyle par addition d'éther de pétrole. On obtient ainsi 3,2 q de 6-méthyl-11-(1-méthyl-4--plpéridylidène)-morphanthridine de P.F. 46-147'C . 



  EXEMPLE 3.- La 8-chloro-6-méthyl-ll-(I-méthyl-4-pipéridy3-,,iènj)- 
 EMI7.10 
 morphanthridine. 



  On la fabrique selon le procédé 1 et conformément à l'exem- 
 EMI7.11 
 ple 2 à partir de 2¯acéyamino-4'-chloro-ce-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-dip.hénylméthane.P*Fo 109-IIIOC, P.F. du chlorhydrate 229- 
 EMI7.12 
 231'C. 
 EMI7.13 
 EXEMPLE 4 .- La 2-chloro-ô-mcthyl-1?--(1-:éthyl-4-pipéridyltdène)- 
 EMI7.14 
 morphanthridine. 
 EMI7.15 
 



  On la fabria, conformément à l'exemple 2, 1 partir de 2acétamino..4-ch:oro-a-(1-méthyl-4-pipéri.dylidène)-dfphény2éthane. 



  Po?  122-123 C, EXEMPLE S.- La 11-? -méthyl.!-piperidy:idène; -mor.hanthridine. 



  Oit la fM1.'lqu conform1!nt . l'exemple 2, à partir de 4faaaylamirfo-af1-.wthyl-4-pi.p'.:.idylidène)diphénp.mthaoe.. P.P. it;-lC3'C; P.F. du dicMorhyd!' hydraté'2 77'C (ave r!composit1ot))..; .. , EXEMPLE 6.- La 11(1withyl.A-p3.iridyliccène)-rerzhEttriline, On fait bouillir durait 3 'ur(!OG 1,.t wZ1anqe d; PBS mg de 5,6Aihydfo-11- 1-uit3tylrGpipf fidyl t3':W f-r:orphanthridi   e : de 245mg de clèlorantle dMts 13 ai1 de toluène. Après rerfrc;dlBs'1ment.on filtre la solution r"tdoM.l1e nt ,1:, extrait le filtral avec de le- 

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 acide chlorhydrique. Dans la solution chlorhydrique la base est libérée au moyen d'ammoniaque et reprise dans de l'éther.

   Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de sodiun et après évaporation de l'éther, on obtient 150 mg de   11-(1-méthyl-4-   
 EMI8.1 
 plpéridy11dène)-morpnant.hridlne de p.F, 103"Ce On obtient le #ês composé, en dissolvant 288 mg de 5,6dihydro-11-( 1--méthyl-4-pf xidyl idène )-eorphenthridine dans 30m1 d'acide chlorhydrique   dilu,   en chauffant la solution à 100 C et en y faisant barboter à cette température durant 8 heures un courant d'air. Rendement : 170 mg ; P.F. 100-10224 C. 
 EMI8.2 
 



  EXEMPLE 7.- La 11-(s-diraéthylaminoprapylidène)-aorpha.zthridine. 



  On la fabrique, conformément à l'exemple 6. à partir de 5,6-dthydro-1:-(3-diméthylaminopropylidène)-morphanthriùi.a. Le produit de réaction est de   consistance   sirupeuse,   mais.à   la chromatographie en couche mince, il s'avère être une substance pure. 
 EMI8.3 
 EXEMPLE 8.- La 8-chloro-11-t3--diméthylaminopropylidène)-morphan- thridine. 



   On la fabrique conformément à l'exemple 6 à partir de 8- 
 EMI8.4 
 chloro-5,6-dihydro-11-(3-ai.mêthylaminopropylidène)-morphanthri- dine. P.F.   119-120'C.   



   En vue de leur application pharmaceutique, on peut faire entrer les composés de formule   géné@ale   1   dans   les   préoarations   pharmacertije ues habituelles, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives. Les exemples suivants décrivent la fabrication de formes d'application pharmaceutique de ce   genre.   



  La dose   posologique   unitaire en substance active pour adultes est, dans le cas d'une application interne, de 0,25-8,0 mg, de   préfé-   rence de   2,0-4,0   mg et la dose journalière se situe entre 5 et 50 mg ; pour les enfants, on utilise la moitié jusqu'à un quart de ces doses. Dans le cas d'une application locale, on utilise les composés selon l'invention en une concentration de   0,1-0,5   % de préférence de 0,2 %. 
 EMI8.5 
 



  Exemole I - Tablette contenant 3 mg de 11-(1-méthyl.-4-pipéridy-   lidène-morphanthridine.   
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> Une <SEP> tablette <SEP> contient <SEP> : <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.7 
 11-(1-r:éthyl-4-pipéridylidÈne)-:nocphantrridine 3,0 mg 
 EMI8.8 
 
<tb> 
<tb> lactose <SEP> 24,0 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 35,0 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1.0 <SEP> ma
<tb> 123,0 <SEP> mg
<tb> 
 

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 Procédé de fabrication :
On mélange lea substances intimement, après les avoir fait passer à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, et on forme, à partir de ce mélange, des tablettes par compression. 



  Poids d'une tablette : 123 mq ; poinçon : 7 mm. 
 EMI9.1 
 



  Exemple II - Dragées contenant 3 mg de Il-(I-méthyl-4-pipéridyli- dène)-morphanthridine. 



   On recouvre les tablettes fabriquées conformément à l'ex. 1 d'unenrobage consistant essentiellement en sucre et talceton polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids   d'une   dragée :200 mg. 
 EMI9.2 
 



  E:.*er.iple III - Lotion contenant O,2 % de 11-( 1-méthyl-4-pipéridy- 1 idnët-mor phanthr id ine . Composition : 
 EMI9.3 
 11-(1-méthyl-4--pipéridylidéne)-morphanthridine 0,2 g 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> monpalmitate <SEP> de <SEP> sorbitanne <SEP> 1,05 <SEP> g
<tb> Cremophor <SEP> 0 <SEP> (excipient) <SEP> 1,95 <SEP> g
<tb> Lanette <SEP> 0 <SEP> (excipient) <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> blanc <SEP> de <SEP> baleine <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Cetiol <SEP> V <SEP> (constituant <SEP> du <SEP> blanc <SEP> de <SEP> baleine) <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 87,7 <SEP> a
<tb> 100,0 <SEP> g
<tb> 
 Explications :   Monopalmitate   de   sorbitanne :   désignation commerciale=Span 40. 



  Cremophor 0: excipient; fabricant : Badische Anilin- und Sodafabrik, Ludwigshafen ; Lanette :   xpicient;   fabricant: Dehydag, Düsseldorf. 



  Procédé de fabrication . -
Dans le mélange,fondu, du Span 40, du   Cremophor   0, de la Lanette 0, du blanc de baleine, du Cetiol V et de l'huile de paraffine, chauffé jusqu'à la température de 70 C, on met en émul- 
 EMI9.5 
 sion la solution constituée par la 11-(1-méthyl-4-pi,péridyl¯dène) -morphanthridine et le p-oxybenzoate ce méthyle, chauffée également jusqu'à,la température de 70 C. Tout en agitant certe émulsion, on la laisse refroidir lentement. 
 EMI9.6 
 



  Exemple IV - Gel contenant 0,2 % de 11-(1-méthyl-4-piFéridyli-   dène)-morphanthridine.   Composition : 

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 EMI10.1 
 11-(l-m6thyl-4-pipéridylidéne)-morphanthridine 0,.. g 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Crémophor <SEP> 0 <SEP> 28,0 <SEP> g
<tb> Glycérine <SEP> 5,0 <SEP> g <SEP> 
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 66,7 <SEP> g
<tb> 100,0 <SEP> g
<tb> 
   Procédé de fabrication ;  
Dans la solution dans   !,eau,   chauffée à 85 C de la 11-il- 
 EMI10.3 
 aéthyl-4-pipéridylidène)-mor;-;

  anthridine, du p-oxybenzoate de méthyle et de la glycérine, m met en   émulsion   le Cremophor 0 fondu et chauffé à la même   @emplérature.   On laisse refroidir le gel, en continuant à agiter. 
 EMI10.4 
 xnlle V - Pommade contenant 0,2 % de 11--(1-aéthyl-4-pipéridy- 11dène)-morphanthrldine. Composition : 
 EMI10.5 
 ll-(I-méthyl-4-pipéridylidène)-moiphanthridine 0.2 g 
 EMI10.6 
 
<tb> 
<tb> Vaseline <SEP> 65,0- <SEP> g
<tb> alcools <SEP> de <SEP> la <SEP> cire <SEP> de <SEP> suint <SEP> 8,0 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 26,8 <SEP> g
<tb> 100,0 <SEP> g
<tb> 
 Procédé de fabrication :
Dans le mélange, fondu et chauffé jusqu'à 70 C, de la vaseline et des alcools de cire de suint, on met en ému?.sion l'eau, chauffée également jusqu'à 70 C.

   On laisse refroidir cette masse   de.base,   en agitant, jusqu'à la température ambiante et on y incorpore alors, par malaxage, jusqu'à l'obtention d'un produit 
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 homogène, la 11-(1-méthyll-pipéridylidène)--morphanthridine. On fait passer la pommade dans un broyeur à cyiindres. 



  Exemple VI .- Poudre contenant 0,2 t de 11-(1-méthyl-4-pipéridylidcr.e)-morphanthridine . Composition : 
 EMI10.8 
 's1-(1-méthyl-4-pipéridylidèr.e)-mor:ranthridine 0,2 g 
 EMI10.9 
 
<tb> 
<tb> talc <SEP> 99,8 <SEP> g
<tb> . <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb> 
 Procédé de fabrication :
On mélange   intimement   la substance active avec le talc et on fait passer le mélange dans un broyeur à rouleaux . 
 EMI10.10 
 Exemple VII - Dragées contenant 2 mg de 11-(1-méthyl.-4-pipéridy-   lène)-morphanthridine   et S mg de chlorhydrate de 2-(5,6,7,8-   tétrahydro-l-naphtylamino)-2-imidazoline.   

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  Composition du noyau 
 EMI11.1 
 ii-(i-méthyl-4-p1p4ridylidéne)-morphanthridine 2,0 mg chlorhydrate de .2-(5,6,7 ,8-tétrahydro-1..naphtyl- 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> amino) <SEP> -2-imidazoline <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> caféine <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> rutine <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> aminopyrine <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 230,0 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 223,0 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI11.3 
 carboxymëthyleellulosc 5,0 mg 
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> 700,0 <SEP> mg
<tb> 
 Procédé de fabrication :

   
On mélange intimement la substance active, le phosphate de   @   calcium et l'amidon de   ma@,   on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 7,5 % à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on sèche le granulat à 45 C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis précité. On mélange le granulat ainsi formé avec la carboxyméthylcellulose et le stéa- rate de magnésium et on forme à partir de ce mélange des noyaux par compression. On recouvre les noyaux de dragées ainsi obtenus selon les techniques connues d'un enrobage consistant essentiel- lement en sucre et talc.   On.polit   les dragées terminées à l'aide de cire d'abeilles. 
 EMI11.5 
 exemple VIII - Gouttes nasales contenant 0,2 % de Il-(I-methyl-4-- pipéridylidène)-morphanthridine.

   Composition : 
 EMI11.6 
 11-(1-méthyl-4-pipéridyliàène)=morphanthridine 0,2 g 
 EMI11.7 
 
<tb> 
<tb> sorbitol <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,13 <SEP> g <SEP> 
<tb> phosphate <SEP> disodique.2 <SEP> H2O <SEP> 0,37 <SEP> g
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> thimerosal <SEP> 0,0025 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 96,7975 <SEP> g
<tb> 100,0 <SEP> g
<tb> 
 Procédé de fabrication : On chauffe l'eau distillée jusqu'à 80 C et on y dissout successivement la substance active, le   thimerosal,   la substance tampon et le chlorure de sodium. On laisse refroidir la solution jusqu'à la température ambiante et on élimine les fibres par filtration.

Claims

REVENDICATIONS 1. Nouvelles morphanthridines de formale générale : EMI12.1 EMI12.2 dans laquelle R1 représente un atome d'byrlccn ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R3 ou R, les atomes de carbone intermédiaires et l'atome d'azote, un noyau de pipéridine, R3 et/ou R4 désignent des radicaux méthyle et X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que les sels d'addi- EMI12.3 tion de ces composés avec des acides mleéraux ou ort, uniques.

2. La 11-(1-méthyl-4-pipéridylldéne)*qaorph8nthr2dine et ses sels d'addition avec les acides .

3. La 8-chloro-? 1-( 3-di:oéthylaelaopropylid:ae )-snorphantrridine et Les sels d'addition avec les acides. EMI12.4 4. Procédés de fabrication de nouvelles taorphanthridines de formule générale : EMI12.5 EMI12.6 dans laquelle R représente un P-tom d'hydrogène csa an radical a4thYie , R2 -représente iltum d'hydrogène ou,, ce -JoinltQ"rmt avec R ou R4" :... atc-fae de ciwborm La0reiralülres et 1 *to<e d'azote, un noyau de pipêridim, aJ et/ou ita Q&uit tes rmucaux méthyle et X et 7t, qui "..rI4I!'nê *tre icl8ntiquH en ülffu-u. des otowes d'hydrogène ou a t111ogne, ainsi que ledca et-las demsdit ion avec de* scides u%4ronx ou org881q8. pby810189iqJ Ir .pt supporta%les, lesquels vs swd" carect'r!M8 - ta que a) on c:yc118e .. ca<tpcwe dit 'rMI1. 4lM1(81. , <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 -- dans laquelle Ri. R2* R3.

R4, X et Y oîtl les significations précitées, avec la restriction que R2 ne peut pas désigner un atome d'hydrogène - au moen d'un déshydratant usuel à des tem- pératures accrues, le cas échéant en présence d'un solvant inerte , ou b) on déshydrogène un composé de formula générale : EMI13.3 EMI13.4 - dans laquelle R1' R2' R39 Rq, X 'et Y ont les significationsprécitées - au moyen d'un oxydant et avantageusea<ent dans un solvant organique ou aqueux et on convertit, si on le désire, les composés ainsi obtenus,selon des techniques connues,en leurs tels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physioioqiquement supportables .

5, Procédé selon la revendication 4 a, caractérisé en ce qu'on EMI13.5 effectue la cyclisation à l'aide 4'acde polyph03phorlque ou d' us halocétïMrc de phosphore et à des températures GOatpr1ses entre 60 et vo 'C.

6. P=c;à-lé de fabricatim de produits ph.nl8ceuU contenant, en tant que principe actif, au 1I01n8 l'm des composés selon 1'ionvention, cMaeterisé en ce qu'on ¯18189.' la aubst6&":8 active selon l'inventif avec les adjuvants et *X<piSfl1%àS 1Iabf.1. et, la cas échéant, 4JC d'autres substances pbat't.8. et qu.oo eocvertit cee ,42anffl im des fora dapslieatiao *%pOli4OS* 7. psadtit 1,*mmceutiqmt iAtlcessantx en partfcmier par leur effet .-:

lII!.col7U4'8, sHatl.f, 8p88W lytiqu8, leur effet antagor <Desc/Clms Page number 14> niste de la sérotonine et leurs effets psychotrope et antiémétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, au moins l'un des composée selon les revendications 1 à 3, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances pharmacodynamiques, la dose posologique unitaire en substance active étant, dans le cas d'une application interne, pour des adultes, de 0,25-8,0 mg, de préférence de 2,0-4,0 mg, et la dose journa- l3.ère de 5 à 50 mg, ces doses étant réduites, pour des enfants, jusqu'à la moitié ou jusqu'au quart des valeurs indiquées, les concentrations utilisées dans les applications locales étant par ailleurs de l0,1-0,5 %, de préférence de 0,2 5.