CA1064489A

CA1064489A - Procede d'obtention de nouveaux benzene sulfonamides

Info

Publication number: CA1064489A
Application number: CA217,546A
Authority: CA
Inventors: Xavier Pascaud; Jean-Claude Poignant; Michel Vincent; Georges Remond
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-01-09
Filing date: 1975-01-08
Publication date: 1979-10-16
Also published as: CH591466A5; GB1438092A; NL160265B; NL7500190A; JPS538708B2; ZA75150B; AU7717175A; FR2256759A1; FR2256759B1; US4048313A; NL160265C; BE824198A; JPS50100066A; DE2500499A1

Abstract

Les m-acylaminobenzènesulfonamides et leurs sels de formule: dans laquelle: n représente un nombre entier variant de 0 à 3; R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur; R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas, B est un radical alcoyle inférieur et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement interrompue par un hétéroatome, A et B, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches, une structure hétérocyclique saturée ayant de 3 à 7 maillons et pouvant, en outre inclure un autre hétéroatome, ont été préparés par condensation d'un m-aminobenzéne-sulfonamide de formule: avec un acide aminoalcoyl carboxylique de formule: dans lesquelles les substituants sont comme ci-dessus définis, ou, par condensation d'un halogénure de nitrobenzènesulfonyle de formule: avec la diéthanolamine pour obtenir le dérivé dihydroxyéthyl sulfamoylé correspondant de formule: qu'on soumet a l'action d'un agent réducteur pour former l'aniline correspondante et on condense cette amine avec un acide aminoalcoyl carboxylique pour obtenir l'anilide correspondante et que l'on déshydrate en milieu acide pour obtenir les composes de l'invention. Ces composés et leurs sels physilogiquement tolérables ont des propriétés anti-sécrétoire gastrique et stimulante de l'évacuation gastrique.

Description

' 1064489 La presente invention a pour objet l'obtention de nouveaux benzene sulfonamides. Elle a plus particulierement pour objet l'obtention des m-amino benzene sulfonamides disubstitues.
L'invention a specifiquement pour objet un procede de preparation de m-acylaminobenzene sulfonamides de formule g~nerale I:
r\

2 - ~

~ NH - C~ (IH)n ~ IH - IH - N \ (~) dans laquelle:
n represente un nombre entier variant de 0 a 3;
R represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente un radical alcoyle inferieur ou un radical alcenyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec A une chaîne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone et, dans ce cas B est un radical alcoyle inferieur et R3 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R3 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec A une chalne alcoylene ayant de 3 a 7 atomes de carbone eventuellement interrompue par un heteroatome;
A et B, identiques ou differents, representent un radical alcoyle inferieur, ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches une structure h~terocyclique saturee ayant de 3 à 7 maillons et pouvant, en outre, inclure un autre heteroatome, 1 _ . qui consiste en ce que l'on condense un m-amino benzène sulfonamide de formule generale:
NH

CH2 - CU2 \ ~ OR4 (11) CH2 - CH2 ,.

dans laquelle le substituant R4 est defini comme precedemment avec un acide aminoalcoyl carboxylique de formule generale: .

/N - ICH - CH ~(CIH)n ~ C00H (111) dans laquelle les substituants A, B, R, R2, R3 et n sont def1nis comme precedemment ou un de ses derives fonctionnels pour obtenir l'anilide correspondant de formule gen~rale I:
f H 2 - CH 2\
S2 ~ N / o CH2 CH2 (I) A

R4~ (R ) R2 R3 B
dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide min~ral ou organique ou dedoubler en ses ` isomeres optiques lorsque la fraction aminoalcoyl-carboxylique comporte au moins un atome de carbone asym~trique.

~064489 Il est egalement possible d'utiliser un acide amino-alcoylcarboxylique de formule generale III optiquement actif ; ou prealablement dedouble. L'anilide obtenu par condensation est, de ce fait, dejà dedouble.
Le derive fonctionnel de l'acide de formule generale III peut être un halogenure comme le chlorure ou le bromure d'acide, un ester comme un ester d'alcoyle de bas poids mol~-culaire ou un ester de phenyle ou de nitrophenyle, un anhydride ou un anhydride mixte obtenu in situ par reaction avec un dicycloalcoyl - ou un dialcoyl-carbodiimide, avec l'ethoxy acetylene, avec un halogenoformiate d'alcoyle ou avec le bromure de cyanogene.
De preference, on utilise le chlorure d'acide en presence d'un accepteur d'hydracide comme, par exemple, la pyridine, la triethylamine, la 4-dimethylaminopyridine, la collidine ou l'hexamethylphosphorotriamide.
L'invention comprend encore un autre procede pour obtenir les composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un halogenure de nitrobenzene sulfonyle repondant a la formule generale IV:
S2 ~ Hal (IV) NO

dans laquelle R4 est defini comme precedemment et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome avec la diethanolamine pour obtenir le derive di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyle correspondant de formule generale Y:

S2 N \
CH2 - CHz - OH (V) dans laquelle la definition de R4 demeure inchangee soumet celui-ci a l'action d'un agent reducteur pour former l'aniline correspondante de formule generale VI: .

SO - N
CH2 - CH; - OH (Vl) dans laquelle la definition de R4 demeure inchangee condense cette amine avec un acide amino alcoyl carboxylique de formule generale III:

/ N - CIH - CIH -(ClH)n - COOH (111) dans laquelle la definition des substituants A, B, R3, R2, R et n demeure inchangee ou un de ses derives fonctionnels pour obtenir l'anilide correspondant de formule ` gen~rale VII:

S2 ~ N
CH2 - CH2 - OH (YII) A
¦ NH CO (fH)n ICH ICH N

;

dans laquelle la definition des substituants A, B, R, R2, R3 et n demeure inchangee que l'on deshydrate en milieu acide pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut, le cas ech~ant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler par salification a l'aide d'un acide organique carboxylique, sulfonique ou phosphorique optiquement actif.
Selon des modalites particulieres d'execution de ce procede, la reduction des composes de formule generale V est effectuee soit au moyen d'un metal en milieu acide comme, par ~, exemple, le fer en milieu chlorhydrique ou le zinc en presence d'acide acetique, soit à l'aide d'un hydrure mixte de m~tal alcalin en presence d'un halogenure d'aluminium co~me, par exemple, le borohydrure de potassium en presence de chlorure d'aluminium, soit a l'aide d'un borohydrure de metal alcalin ' en presence d'un sel de palladium.
La deshydration des composes de formule generale VII
est effectuee par action d'un acide mineral et, en particulier, de l'acide chlorhydrique.
Dans les formules ci-dessus et dans ce qui suit, le terme alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone ayant ; de 1 a 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiee.
Les substituants A et B ou R2 et A ou R3 et A
peuvent former avec l'atome d'azote adjacent une-structure - cyclique saturee comme, par exemple, la piperidine, la pyrrolidine, l'hexamethylene-imine ou l'aziridine. Cette ; structure cyclique peut inclure, en outre, un autre hetero-atome choisi dans le groupe constitue par l'oxygene, l'azote et le soufre. Des exemples de tels heterocycliques sont l'oxazolidine, l'isooxazolidine, la morpholine, la thia-morpholine, la piperazine ou l'hexahydroazocine.

Ces heterocycles peuvent comporter aussi un ou plusieurs substituants alcoyle inferieur, un radical phenyle ou un radical hydroxyethyle comme, par exemple, 2,6-dimethyl piperidine, N-phenyl piperazine ou N-hydroxyethyl piperazine.
L'invention s'etend aussi a l'obtention des sels des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique, de preference un acide therapeutiquement compatible.
Parmi les acides utilisables, on pourra citer, notamment, l'ac~de chlorhydrique, l'ac~de bromhydr~que, l'ac~de sulfuri-que, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide acetique,l'acide pivalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide pyruvlque, l'acide aspartique, l'acide cetogulonique, l'acide benzene sulfonique, l'acide isethionique, l'acide ethanesulfonique ou l'acide glucose-l phosphorique.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes optiquement actifs de formule generale I. Lorsque la chafne aminoalcoylee comporte au moins un atome de carbone asymetrique, les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres opt~ques par salificat~on a l'aide d'un acide opti-quement actif comme l'acide abietique ou l'acide d-tartrique.
Il est possible, egalement, d'utiliser une matiere premiere prealablement dedoublee en vue d'obtenir un compose de formule generale I sous forme optiquement active.
Parmi les composes de l'invention, on pourra citer plus particulierement les composes suivants:
- le l-(N-methyl piperidyl-2)acetylamino 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène.
- le l-(NN-diethylaminopropionylamino) 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene.
- le 1-(N-ethylpiperidyl-3)carboxamido 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene.

s 1o6448g Les composes de l'invention se distinguent par des proprietes pharmacologiques interessantes. En particulier, ils manifestent des proprietes anti-secretoires gastriques et : une action stimulante sur l'evacuation gastrique. Ils se differencient des composes anterieurement d~crits par l'absence de propri~tes anti-emetiques.et un leger effet depresseur sur le systeme nerveux central.
Les produits de l'invention trouvent un emploi en gastro-enterologie pour la prevention ou le traitement des troubles digestifs lies a des pertubations psychosomatiques, de l'hypersecr~tion et de l'u-lcare gastroduodenal sous forme de compositions pharmaceutiques.renfermant:comme.principe actif au moins.un compose de formule generale I ou un de ses sels therapeutiquement compatible en m~lange avec un excipient inerte pharmaceutique.
L'invention a specifiquement pour objet un procede de preparation du l-(N-methylpiperidyl-2)acetylamino 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzane qui conslste en ce que l'on condense la 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline avec l'acide (1-methylpiperidyl-2)acetique ou un de ses derives fonctionnels et obtient l'anilide correspondant que l'on peut, le cas echeant, sa1ifier par addition d'un acide mineral ou : organique.
L'invention a egalement pour objet l'obtention du 1-(3-diethylaminopropionylamino) 2-methoxy 5-morpholinyl-sulfonyl benzene qui consiste en ce que l'on condense la 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline avec l'acide diethyl-aminopropionique ou un de ses derives fonctionnels et isole l'anilide correspondant.

L'invention comprend aussi un procede d'obtention du l-(N-ethylpip~rid-3-yl)carboxamido 2-methoxy 5-morpholinyl-sulfonyl benzene qui consiste en ce que l'on fait reagir la 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl aniline avec l'acide (l-ethylpiperid-3-yl)carboxylique ou un de ses derives fonc-tionnels pour obtenir le l-(N-ethylpip~rid-3-yl)carboxamido 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl benzene que l'on deshydrate en milieu acide pour obtenir le l-(N-ethylpiperid-

3-yl)carboxamido 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene et transforme, si desire, ce dernier en sel par addition d'un acide mineral ou organique.
Les matieres premieres de depart sont des produits connus. Les sulfonamides de formule generale II sont obtenus notamment en utilisant la methode decrite par Steinkopf J.
Prakt. Chem. 117 (1927), 1, qui consiste a preparer le fluo-rure ou le chlorure d'acide l-OR4 2-nitrobenzene sulfonique et a le condenser a la morpholine.
Lorsqu'elles ne sont pas connues, leur preparation detaillee est fournie.
Les acides aminoalcoylcarboxyliques ou leurs derives fonctionnels sont decrits dans la litterature. En particulier ; lorsqu'ils sont cycliques, ils sont en general obtenus par hydrogenation oatalytique de l'acide heteroaromatique corres-pondant puis alcoylation 3 l'azote.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune fa~on.
Preparation des matieres premieres Stade A
2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl nitrobenzene On dissout 2.52 9 de chlorure de 2-nitroanisol

4-sulfonyle dans 25 cm3 de triethylamine. On ajoùte 1 ml de morpholine et on chauffe vers 60 le melange r~actionnel pendant 2 heures. On laisse ensuite revenir a temperature ordinaire et on dilue le melange avec 50 ml d'eau tout en agitant. On poursuit l'agitation pendant une heure. Le precipite de morpholide est separe, essore, lave a l'eau puis a l'acide chlorhydrique, dilue jusqu'a neutralite des eaux de lavage et, enfin, a l'eau. Le 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl nitrobenzène brut est recristallise dans l'ethanol par chaud et froid. Les cristaux jaunes sont separ~s, rinces a l'alcool froid et seches. Ils sont utilises tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade B
2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline On met en suspension dans 50 ml d'eau, 2 9 de 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl nitrobenzene, 0.5 9 de limaille de fer et on ajoute 0.5 ml d'acide chlorhydrique. Le melange agite est maintenu au voisinage de 10 par un bain d'eau.
Apres achèvement du degagement gazeux, l'exces de fer est separe par filtration, la solution acide est neutralisee avec precaution par addition de carbonate de soude pu;s epuisee a trois reprises par de l'ether isopropylique. Les phases etherees sont reunies, lavees a l'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtrees puis evaporees a sec.
Le residu sec de 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline est dissout dans 10 ml de methanol puis additionne d'ether de petrole jusqu'a debut de cristallisation. On laisse reposer une nuit en glaciere puis separe les cristaux qu'on essore et seche sous vide. On obtient ainsi 1.76 9 de 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline.
De la même façon, en partant du chlorure de 2-nitro-phenetol 4-sulfonyle on obtient la 2-ethoxy 5-morpholinyl-sulfonyl aniline; en partant du chlorure de l-allyloxy 2-nitro-phenyl 4-sulfonyle on obtient la 2-allyloxy 5-morpholinyl-sulfonyl aniline.

1~64489 EXEMPLE I
1- ~ N-methylpiperidyl-2)acetylamin ~ 2-méthoxy 5-morpholinyl-sul'fonvl benzene'' '' ''' ' ' ' ' ' ' ; On dissout dans 50 ml de dimethylsulfoxyde 1.85 9 de (l-mêthylpiperidyl-2)acetate d'ethyle, 2.70 9 de 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline et 0.50 9 d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline. On agite une nult a temperature'du laboratoire et verse le mélange réactionnel dans un melange de glace et d'eau. Le precipité
cristallin est separe, lave a l'eau puis essore, rince avec quelques ml de pentane puis seche sous vide.
On obtient ainsi 3.39 9 de 1-(N-methylpiperidyl-2)-' acetylamino 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène que l'on ' recristallise pour l'analyse du benzène.
Le rendement final est de 3.09 9, soit 85% de la theorie. Le (l-methylpiperidyl-2)acetate d'ethyle est obtenu selon le procede decrit par Sperber et Coll. J. of Am. Chem.
Soc. 81, 704 (1959).
De la même man~are, au départ de la 2-éthoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline, on obtient le l-(N-methyl-piperidyl-2)acetylamino 2-ethoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene et au depart de la 2-allyloxy 5-morpholinylsulfonyl aniline, on obtient le l-(N-methylpiperidyl-2)acetylamino 2-allyloxy

5-morpholinylsulfonyl benzene.
Tous ces composes peuvent être transformes en sels par addition de la quantite stoechiometrique d'un acide mineral ou organique.
EXEMPLE II
1-(3-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 5-morpholinyl-sulfonyl benzene On prepare une solution de 1.82 9 de chlorhydrate de l'acide diethylamino propionique dans 20 ml de pyridine a laquelle on ajoute 10 ml de benzène et 2.10 9 de dicyclohexyl carbodiimide. On laisse reposer une heure sous agitation a temperature ordinaire.
On s~pare le precipite par filtration et on ajoute au filtrat une solution de 1.5 9 de 2-methoxy 5-morpholinyl-sulfonyl aniline dans 20 ml de pyridine. On maintient le melange sous agitation pendant 2 heures.
On laisse ensu~te revenir le melange reactionnel a temperature ordinaire et le verse dans 50 ml d'eau. On laisse ;~ 10 en contact une heure puis separe le precipite qu'on lave à
l'eau jusqu'a neutralite des eaux de lavage puis seche sous vide.
On obtient ainsi 2.61 9 de 1-(3-diethylaminopropionyl-amino) 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene.
Le 1-(3-diethylaminopropionylamino) 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene peut egalement être obtenu selon le mode operatoire suivant:
dans un ballon tricol on introduit successivement 7.2 g de chlorhydrate de l'acide 3-diethy1amino propionique et 180 ml d'hexamethylphosphorotriamide redistill~. On refroidit par un bain de glace la suspension ainsi formee et on y verse 2.90 ml de chlorure de thionyle tout en maintenant la temperature int~rieure entre + 5 et + 10C. On maintient la solution jaune sous agitation pendant deux heures a temperature ordi-naire. Ensuite, on ajoute par petites fractions 10.9 9 de 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline en maintenant la tempera-ture du milieu r~actionnel entre + 5 et + 10C. On laisse ensuite sous agitation a cette temperature pendant 20 minutes jusqu'a ce que le milieu se soit solubilis~, puis pendant 4 heures a temperature ordinaire.

~064489 Après une nuit de repos on ajoute 1000 ml d'ether.
Il apparaft un precipite que l'on laisse decanter. On separe la phase etheree puis isole le precipite par filtration. On le sèche sommairement puis le lave à l'acetone. On recueille ainsi 20.7 g de 1-(3-diethylaminopropionylamino) 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène brut que l'on purifie par recris-tallisation de l'acetone. On obtient ainsi 11.3 9 de produit pur soit un rendement de 65.5%.
Le 1-(3-diethylaminopropionylamino) 2-methoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène fond à 184.
EXEMPLE III
l-(N-ethylpiperidyl-3)carboxamido 2-methoxy 5-morpholinyl-sul-fonyl benzene En operant comme au stade A de la preparation des matières premieres au depart de 2.52 9 de chlorure de 2-nitro-anisol 4-sulfonyle et 1.60 g de diethanolamine, on obtient le 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl nitrobenzène. Par reduction du 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl nitro-benzène selon le mode operatoire du stade B de la preparation des matiares premières, on obtient la 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl aniline.
Stade A
On dissout la 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)-sulfamoyl aniline dans 30 ml de benzène et 5 ml de triethyl-amine. On aioute une solution de chlorure de (l-ethylpiperi-dinyl-3)carbonyle dans 20 ml de benzene tout en refroidissant le melange reactionnel en dessous de 10C pendant l'addition.
On maintient sous agitation pendant 6 heures a temp~rature ordinaire puis 1 heure a 60C. On laisse le melange revenir 3 temp~rature ordinaire puis distille le solvant a sec sous vide.
Le residu sec est repris par 20 ml d'ether isopropy-lique, lave 3 l'eau puis a l'acide chlorhydrique dilue et encore a l'eau. Il est seche et evapor~ a sec. On obtient ainsi le 1- ~ N-ethylpiperidyl-3)carboxamid ~ 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl benzène que l'on recristallise pour l'analyse de l'acetonitrile.
Le chlorure de (l-ethylpiperidinyl-3)carbonyle est pr~pare au d~part du l-ethylpiperidinyl carboxylate de methyle ecrit par Sperber J. of Am. Chem. Soc. 81, 704 (1959 ~ que l'on hydrolyse en milieu chlorhydrique dilue pour obtenir le chlorhydrate de l'ac~de (l-ethylpiperidinyl-3)carboxylique.
Ce dernier est transforme en son chlorure par action du chlorure de thionyle en milieu ethere.
Le 1- ~ N-ethylpiperidyl-3)carboxamid ~ 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl benzene peut, egalement, être obtenu en condensant la 2-methoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)-sulfamoyl aniline avec le chlorure de (l-ethylpiperidyl-3)-carbonyle prepare in situ par action du chlorure de thionyle sur l'acide (l-ethylpiperidyl-3)carboxylique dans l'hexamethyl-phosphorotriamide.
Stade B
_ On dissout 6.5 g de 1- ~ N-ethylpiperid-3-yl)carbox-amid ~ 2-m~thoxy 5-di-(~-hydroxyethyl)sulfamoyl benzene -obtenu selon l'un des modes op~ratoires du stade A - dans 25 ml de methyl cellosolve. On aioute 1 g de soude caustique et on distille le melange sous vide a la vapeur. Le distillat est recueilli dans 10 ml d'acide chlorhydrique a 35% et maintenu a 50 pendant 4 heures. Au bout de ce delai, le chlorhydrate de N-ethylpiperid-3-yl)carboxamid~7 2-methoxy 5-morpholinyl-sulfonyl benzene qui a precipit~, est separe et seche. Le rendement en chlorhydrate est de l'ordre de 65%. Le chlorhy-~` 30 drate est mis en suspension dans 25 ml d'ethanol aqueux~
traite par de l'oxyde de calcium puis epuis~ a trois reprises par de l'ether. Les phases etherees sont separees, lavees a l'eau puis sechees, filtrees et evaporees a sec. On recueille ainsi 45% environ de 1- ~N-ethylpiperid-3-yl)carboxamid~7 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzene.
En operant de la même manière au d~part d'un derive 2-ethoxyle, 2-butoxyle, 2-isopropoxyle ou 2-allyloxyle, on obtient respectivement le 2-ethoxy ou le 2-butoxy ou le 2-isopropoxy ou le 2-allyloxy 5-morpholinylsulfonyl 1-(3-diethyl-aminopropionylamino)benzène.
Ces composes peuvent ~tre ensuite transformes en sels par addition de la quantite stoechiomatrique d'un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acetique ou l'acide benzenesulfonique.
~ EXEMPLE IV
Etude pharmacologique des composes de l'invention a) determination de_la toxi_ite_aiguë
La dose lethale moyenne (DL50) est determinee sur des lots de souris mâles mises a jeun la veille de l'epreuve.
Elle est calculee graphiquement a partir d'un minimum de 4 doses. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les mortalites sont comptees pendant cette periode.
La DL50 par administration intraperitoneale des produits de l'invention s'echelonne entre 250 et 500 mg/kg.
b) recherche d'une action_anti-emet_que L'action anti-emetique a ete recherchee sur des lots de chiens apres injection sous-cutanee de 100~ g/kg d'apo-morphine. Quatre doses de chaque produit ont ete administrees.
Alors que la l-(N-ethylpyrrolidinyl-2 acetyl) 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline, prise comme substance de refe-rence, inhibe a 100% les vomissements provoques par l'apo-morphine, les composes de l'invention montrent une absence d'action anti-emetique ~ cette dose.

c) evacuation_gastr_que L'action stimulante des produits de l'invention sur l'evacuation gastrique a ete determinee par la technique decrite par Brodie et Kundratz (Feder. Proceed. 25, (1965) 714, selon laquelle on mesure la vitesse d'evacuation de comprimes d'une resine ionique echangeuse d'ions - commercialisee sous la marque "Amberlite" par la Societe Rohm ~ Haas - d'un calibre moyen d'un mm et introduits par tubage chez le rat a jeun depuis 12 heures.
A la dose d'l mg/kg par voie sous-cutanee, les com-poses de l'invention amenent une augmentation de l'evacuation gastrique de l'ordre de 50%. A titre de comparaison, la 1-(N-ethylpyrrolidinyl-2 acetyl) 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline augmente de 50% l'evacuation gastrique a la dose de 44 mg/kg.
d) action_sur les_secretions gastriques L'action inhibitrice sur les secretions gastriques a ete recherchee sur des lots de rats par la methode de H.G.
Shay et Coll. Les secret10ns gastriques sont recueillies 4 heures apres la ligature du pylore et l'acidite gastrique totale est determinee a l'aide d'un appareil Auto-pipetting System Radiometer au moyen d'une solution 0.1 N de soude jusqu'a un pH de 8.45.
La dose moyenne efficace (DE50) a et~ determinee apres administration des composes par voie intraperitoneale.
Elle est voisine de 50 mg/kg. Dans les mêmes conditions, a la dose de 30 mg/kg IP le produit de reference est inactif.
e) recherche d'un_effet sur_le syst me nerveux central L'examen neurologique consiste a rechercher les modifications du comportement apres traitement des lots de ~- 30 souris a des doses allant des doses pharma~ologiques aux doses l~thales.

A la dose de 25 mg/kg, on ne constate aucune modi-fication du comportement, a la dose de S0 mg/kg une legere diminution de la force musculaire, aux doses de 125 et 250 mg/kg une diminution plus nette de la force musculaire. A la dose de 500 mg/kg les animaux meurent rapidement en convulsion.
Le seul symptôme neurologique appreciable est donc une modeste action relaxante sur la musculature.
Les produits de 1'invent~on se caracterisent donc par une faible toxicite, une action stimulante sur l'evacuation gastrique, une action anti-secretoire gastrique sensible, une absence d'effet anti-emetique et une faible action depressive s u r l e syst'eme n erveux cen tra l .

,~' - 1~ -

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendique, sont définies comme il suit:

1. Un procédé de préparation des composes de formule générale I:

(I) dans laquelle:
n représente un nombre entier variant de 0 à 3;
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 3 atomes de carbone et dans ce cas, B est un radical alcoyle inférieur et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 4 atomes de carbone;
A et B identiques ou différents représentent un radical alcoyle inférieur ou A forme avec R2 ou R3 une chaîne alcoylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone, caractérisé I) en ce que l'on condense un m-amino benzène sulfonamide de formule générale:

(II) dans laquelle le substituant R4 est défini comme précédemment avec un acide aminoalcoyl carboxylique de formule générale:

(III) dans laquelle les substituants A, B, R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique pour obtenir l'anilide correspondant de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants reste inchangée que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique; ou II) en ce que l'on condense un halogénure de nitrobenzène sulfonyle répondant a la formule générale IV:

( IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome avec la diéthanolamine pour obtenir le dérivé di-(.beta.-hydroxy-éthyl)sulfamoylé correspondant de formule générale V:

(V) dans laquelle la définition de R4 demeure inchangée soumet celui à l'action d'un agent réducteur pour former l'aniline correspondante de formule générale VI:

(VI) dans laquelle la définition de R4 demeure inchangée condense cette amine avec un acide amino alcoylcarboxylique de formule générale III:

(III) dans laquelle la définition des substituants A, B, R3, R2, R et n demeure inchangée ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique pour obtenir l'anilide correspondant de formule générale VII:

(VII) dans laquelle la définition des substituants A, B, R, R2, R3 et n demeure inchangée que l'on déshydrate en milieu acide pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

2. Un procédé de préparation des composes de formule générale I:

(I) dans laquelle:
n représente un nombre entier variant de 0 a 3;
R représenté de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 3 atomes de carbone et dans ce cas, B est un radical alcoyle inférieur et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 4 atomes de carbone;
A et B identiques ou différents représentent un radical alcoyle inférieur ou A forme avec R2 ou R3 une chaîne alcoylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un m-amino benzène sulfonamide de formule générale:

(II) dans laquelle le substituant R4 est défini comme précédemment avec un acide aminoalcoyl carboxylique de formule générale:

(III) dans laquelle les substituants A, B, R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique pour obtenir l'anilide correspondant de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants reste inchangée que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

3. Procédé selon la revendication 1 pour obtenir les composes de formule générale I:

(I) dans laquelle:
n représente un nombre entier variant de 0 a 3;
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 3 atomes de carbone et dans ce cas, B est un radical alcoyle inférieur et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 4 atomes de carbone;
A et B identiques ou différents représentent un radical alcoyle inférieur ou A forme avec R2 ou R3 une chaîne alcoylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de nitro-benzène sulfonyle répondant a la formule générale IV:

(IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome avec la diéthanolamine pour obtenir le dérivé di-(.beta.-hydroxy-éthyl)sulfamoylé correspondant de formule générale V:

(V) dans laquelle la définition de R4 demeure inchangée soumet celui à l'action d'un agent réducteur pour former l'aniline correspondante de formule générale VI:

(VI) dans laquelle la définition de R4 demeure inchangée condense cette amine avec un acide aminoalcoyl carboxylique de formule générale III:

(III) dans laquelle la définition des substituants A, B, R, R2, R3 et n demeure inchangée ou un de ses dérives fonctionnels de la fonction carboxylique pour obtenir l'anilide correspondant de formule générale VII:

(VII) dans laquelle la définition des substituants A, B, R, R2, R3 et n demeure inchangée que l'on déshydrate en milieu acide pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

4. Un procédé selon la revendication 2 caractérisé
en ce que la condensation est effectuée en utilisant un dérivé
fonctionnel de l'acide carboxylique de formule générale III ou un halogénure d'acide en présence ou en l'absence d'un accep-teur d'hydracide.

5. Un procédé selon la revendication 3 caractérisé
en ce que la déshydratation est effectuée à l'aide d'acide chlorhydrique.

6. Un procédé selon la revendication 2 pour préparer le 1-[(N-méthyl pipéridyl-2)acétylamino] 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on condense la 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline avec l'acide (N-méthylpiperid-2 yl)acétique ou un de ses dérivés fonctionnels pour obtenir l'anilide désiré que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

7. Un procédé selon la revendication 2 pour préparer le 1-(NN-diéthylaminopropionylamino) 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on condense la 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl aniline avec l'acide 3-NN-diéthylaminopropionique ou un de ses dérivés fonctionnels pour obtenir l'anilide correspondant que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

8. Un procédé selon la revendication 3 et la revendication 4 pour préparer le 1- [N-éthylpipérid-3 yl)-carboxamido] 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène, carac-térisé en ce que l'on condense la 2-méthoxy 5-di-(.beta.-hydroxy-éthyl)sulfamoyl aniline avec l'acide (N-éthylpipéridyl-3)-carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels pour obtenir le 1-[(N-éthylpipérid-3 yl)carboxamido] 2-méthoxy 5-di-(.beta.-hydroxyethyl)sulfamoyl benzène que l'on déshydrate en milieu chlorhydrique pour obtenir le 1-[(N-éthy1pipérid-3 yl)-carboxamido] 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique.

9. Les nouveaux m. acylaminobenzène sulfonamides de formule générale I:

(I) dans laquelle:
n représente un nombre entier variant de 0 a 3;
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcényle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 3 atomes de carbone et dans ce cas, B est un radical alcoyle inférieur et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou forme avec A une chaîne alcoylène ayant 4 atomes de carbone;
A et B identiques ou différents représentent un radical alcoyle inférieur ou A forme avec R2 ou R3 une chaîne alcoylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 1, 2 ou 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

10. Les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, chaque fois qu'ils sont obtenus par l'un des procédés des revendications 2 et 3.

11. Le 1-[(N-méthyl pipéridyl-2)acétylamino] 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène et ses sels thérapeuti-quement compatibles, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 6 ou un des ses équivalents chimi-ques évidents.

12. Le 1-(NN-diéthylaminopropionylamino) 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène et ses sels d'addition thérapeu-tiquement compatibles, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

13. Le 1-[(N-éthylpipéridyl-3)carboxamido] 2-méthoxy 5-morpholinylsulfonyl benzène et ses sels d'addition thérapeu-tiquement compatibles, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.