JPH064616B2 - ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH064616B2
JPH064616B2 JP63303880A JP30388088A JPH064616B2 JP H064616 B2 JPH064616 B2 JP H064616B2 JP 63303880 A JP63303880 A JP 63303880A JP 30388088 A JP30388088 A JP 30388088A JP H064616 B2 JPH064616 B2 JP H064616B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
general formula
group
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63303880A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01294670A (ja
Inventor
ロラン イブ
ドゥアウル ジャック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH01294670A publication Critical patent/JPH01294670A/ja
Publication of JPH064616B2 publication Critical patent/JPH064616B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しい２−（ピペラジニル）−２−オキソエ
チレン−置換フラボノイド誘導体、これらの製造方法お
よびこれらを含有する医薬組成物に関する。
フラボノイドおよびその半合成的に製造された誘導体の
若干は、著しい生理的および治療活性を有し、特に、こ
れらは毛細血管破裂性および（または）透過性を減少
し、しかも抗炎症作用を有することは既知である〔Burg
erのメデイシナル・ケミストリー(Medicinal Chemistr
y)、第４版、第３部、１２５８頁〜１２５９頁、Manfre
d Wolff編、ジョン・ワイリー、ニューヨーク所在〕
（フランス特許出願第７，３２９，２３５号および同第
２，１８３，６１２号明細書、米国特許第３，８１０，
８９６号明細書）。
冠状拡張性を備える他の誘導体も、また記載されている
（米国特許第３，００２，９７９号明細書）。最後に、
数種の半合成ヘスペレチン化合物は知られており、しか
も食品および食餌療法学の科学においてその用途を見い
だしている（米国特許第３，９７６，７９０号明細
書）。
本発明者は、新規な構造の或る種の２−（ピペラジニ
ル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体
が、非常に有利な薬理性を備えることを今や見いだし
た。事実、本発明の化合物は、静脈不全症による障害に
伴う生化学的メデイエーターに作用する。さらに、生体
内試験中に、本発明の生成物は浮腫の形成に関して、非
常に実質的な阻害作用を示した。
本発明の主題は、さらに特定的には一般式Ｉ 〔式中、−Ａは単結合または二重結合を表わし、−Ｒ1
およびＲ3は、同一または異なってもよく、各々水素原
子、式 -CH2CO2R4 （式中、Ｒ4は１個〜５個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす） のアルコキシカルボニル−メチレン基または式Ｗ （式中、ｎは０または１に等しく、かつ同一または異な
ってもよいＲ5、Ｒ6およびＲ7は各々水素またはハロゲ
ン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、１個〜５個の
炭素原子を有する低級アルキル基または１個〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし）、 −Ｒ2は水素原子、式-CH2CO2R4のアルコキシカルボニル
−メチレン基、式Ｗの基またはグリコシド結合によって
結合している酸素に結合しているβ−グルコースあるい
はルチノース分子を表わし、 但し、Ｒ1またはＲ2あるいはＲ3の少なくとも何れかは
常に式Ｗの基を表わす〕 の２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フ
ラボノイド誘導体およびその医薬的に許容し得る無機酸
または有機酸との付加塩である。
また、本発明の主題は、 (I) アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に極性窒素含
有有機溶媒中において温度８０℃〜１２０℃で式II の化合物ジオスミンと、一般式IIIａおよびIIIｂ （式中、Ｒ4およびＷは式Ｉにおけると同じ意味を有す
る） の化合物を含む式IIIの塩化アルキルとを、反応させ、 −(イ) 式IIIａの化合物については、一般式IV （式中、Ｒ4は式Ｉについて前記の意味を有する） の化合物を得、 この化合物を濃厚無機酸の存在下および温度３５℃〜５
５℃において、 酸加水分解に供して、式Ｖ の化合物を形成し、次いでこの化合物を −(1) 塩基性窒素含有有機溶媒中においてかつ室温で
無水酢酸によるアセチル化に供して、式VI の化合物を形成し、 この化合物と一般式VII （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式Ｉについてと同じ
意味を有する） のピペラジン誘導体とを、低分子量第３アミンおよびク
ロロギ酸エチルの存在下温度０℃〜２０℃において反応
させて、一般式VIII （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記の意味を有す
る） の化合物を形成し、 次いで、この化合物を、ジメチルホルムアミド中の溶液
において、アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に温度８
０℃〜１２０℃において脱アセチルに供して、一般式Ｉ
Ａ （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の意味は前記のものと
同一である） の化合物を形成し、 この化合物を一般式IIIの化合物と縮合させて、一般式
ＩＢ （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記の意味を有し、
かつＲ2は式-CH2CO2R4のアルコキシカルボニルメチレン
基または式Ｗの基を表わす） の化合物を形成するか、 −または ()１個〜５個の炭素原子を含有する第１または第２ア
ルコールを用いて、無水媒質中で温度８０°〜１１０℃
において、かつｐ−トルエンスルホン酸の存在下にエス
テル化して、一般式IX （式中、Ｒ4は式IVについてと同じ意味を有する）の化
合物を形成し、 この化合物を −(a)一般式IIIbの塩化アルキルと反応させて、一般式
Ｉｃ （式中、Ｒ2は式Ｗの基を表わす） の化合物を形成するか、 −あるいは(b)式IIIaの塩化アルキルと反応させて、 一般式Ｘ （式中、Ｒ4は式Ｉについて前記の意味を有する）の化
合物を形成し、 この化合物を一般式IIIbの化合物と縮合させて、一般式
ＩD （式中、ｎ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の意味は前記と同
一である） の化合物を得るか、 −あるいは(ロ)式IIIbの化合物については、一般式ＩE （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式Ｉについて記載
された意味を有する） の化合物を得、 次いで、この化合物をナリンギナーゼ(naringinase)に
よる酵素加水分解に供して、一般式ＩF （式中、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式Ｉについて記載の
意味を有する） の化合物を形成し、 次いで、この化合物をβ−グルコシダーゼ（β−glucos
idase）による酵素加水分解に供して、一般式ＩAの化合
物を形成し、 次いでこの化合物を一般式IIIの化合物と縮合させて、
一般式ＩBの化合物を形成するか、 あるいは、 (II)一般式XI （式中、Ａは式Ｉについてと同じ意味を有する） を一般式IIIbの化合物の適当量と反応させて、一般式Ｉ
G （式中、Ａ、ｎ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は一般式Ｉにおい
て記載の意味を有し、かつＲ3は一般式IIIbの化合物の
使用量がほぼ等モルの場合水素原子を表わすかまたはア
ルキル化を一般式IIIbの塩化アルキルの量の少なくとも
２倍で行った場合は式Ｗの基を表わす） の化合物を形成し、 次いで、一括して式Ｉの化合物を形成する式ＩA〜ＩGの
化合物を、望むならば、医薬的に許容し得る有機酸また
は無機酸をもって塩とすることを特徴とする、一般式Ｉ
の化合物の製造方法でもある。
化合物ＩA〜ＩFの製造方法は、式No.１〜No.３のプレー
トにおいて具体的に示される。
一般式Ｉの化合物と付加塩を製造するための医薬的に許
容し得る酸の中には、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン
酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などを挙げること
ができる。
一般式IIIbの化合物は、塩化クロロアセチルにより、一
般式VIIのピペラジン誘導体のアミド化によって製造で
きる。この反応は、ジクロロメタンのような塩素化され
た有機溶媒中で温度０℃〜２０℃において行われる。
本発明の化合物は、著しく有利な薬理的および生物学的
性質を有する。さらに、これらの付加塩は非常に水溶性
である。従って、これらは注射可能な薬剤の製造に有利
に使用できる。
生体内で行われた種々の試験から、本発明の化合物は、
非常に強力な抗浮腫活性を有することが分かる。また、
生体外試験から、本発明の化合物は炎症反応に関して著
しく有利な保護作用を示すことも見いだされた。
酸素代謝産物は、脈管レベルおよび攻撃に関して組織お
よび細胞レベルの両者において、組織炎症反応に関与す
ることが知られている〔Bruceら、ラボラトリー・イン
ベスティゲーション(Lab.Inv.)、１９８２、４７、
(5)、４１２頁〜４２６頁〕。本発明の化合物で行われ
た薬理試験から、後者は細胞外媒質中において酸素含有
遊離基の発生を阻害することが分かる。また薬理試験の
結果から、本発明の化合物は、環状AMPの分解に関して
阻害活性を有し、かつ、他のホスホジエステラーゼ阻害
剤〔Lehmeyer、J.E.、Johnson,R.B.クリニカル・イミュノ
ロジイー・アンド・イミュノパソロジイー(Clin.Immuno
l.Immunopathol.)１９７８、９、４８２頁〜４９０頁〕
と同様に多形細胞白血球による炎症反応のメデイエータ
ーの放出の減少を誘発することも分かる。
浮腫および組織炎症は、静脈不全症の発現である〔アル
シイーブ・エーテルナショナレ・デ・フアルマコデイナ
ミイー・エ・デテラピイー(Arch.Int.Pharmacodyn.The
r.)、（１９８１）、２５４、１６８頁〕およびフレボ
ロジー(Phlebology)８５、Nergus D、およびJantet G、
編、１９８１、Libbey J.、ロンドン、パリ所在〕。
従って、本発明の化合物は、種々の脈管状態の治療およ
び特に下肢の機能性および器質慢性静脈不全症、下肢の
浮腫、痔疾などにその用途を見いだしている。
本発明の化合物は、非常に低毒性の物質である。事実、
経口投与後、ラットおよびマウスにおいて認められたLD
50は１，６００mg・kg-1より大である。
また、本発明は、有効成分として、一般式Ｉの少なくと
も１種の化合物または医薬的に相容性の無機酸または有
機酸とのその塩の１種を１種またはそれ以上の不活性か
つ適当な付形剤と組み合せて含有する医薬組成物にも及
ぶ。
それによって得られた医薬組成物は、例えば錠剤、糖
剤、硬質ゼラチンカプセル、軟膏または局所投与に適し
た他の医薬製剤、坐剤、注射可能液剤または経口服用さ
れる液剤のような種々の形態で有利に提供される。
用量は、患者の年齢および体重、状態の性質および重度
およびまた投与経路によって広く変わり得る。概して、
単位用量は、５０mg〜５００mgの範囲であり、しかもヒ
ト治療に使用し得る日用量は５０mg〜１ｇの範囲であ
る。
好ましい投与経路は経口または非経口経路である。
示された限定なしに示された下記の例は、本発明を具体
的に説明する。
融点は、ミクロケフラー(micro kfler)手法によって
測定した。
例 １ ７−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−５−ヒドロキシ−４′−メトキシ−３′−（２−
エトキシ−２−オキソエトキシ）フラボン 工程Ａ ３′−０−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ジオス
ミン 無水ジメチルホルムアミド２５０ｍおよび次いでクロ
ロ酢酸エチル２１５ｍ ｍｏを、１１０℃の油浴上で
攪拌しながら窒素下にジオスミン５０ｍ ｍｏおよび
炭酸水素カリウム５２．５ｍ ｍｏに加える。非常に
不均質な反応混合物は、経時的に一層明澄になり、反応
を１１０℃に３時間半続ける。冷却した後、反応媒質を
焼結ガラス上でろ過し、次いでロータリーエバポレータ
ー中およびベーンポンプにおいて蒸発乾固して、ゲル化
した外観を有する残留物を得た。
収率：１００％。
工程Ｂ ３′−Ｏ−カルボキシメチルジオスメチン 前工程の残留物を、濃（１１Ｎ）塩酸３００ｍに溶解
し、次いで５０℃の油浴上で攪拌する。
非常に暗色の反応媒質は、沈殿し始める。晶析を室温に
おいて続け、次いで混合物を焼結ガラス上でろ過する。
洗浄液が中性になるまで、沈殿を数回水洗し、真空下で
乾燥し、乳鉢中で摩砕し、次いでベーンポンプにおいて
５０℃で乾燥する。
収率：７８％。
工程Ｃ ３′−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）ジオスメチン 前工程で得られた酸（１４．１ｇ）およびｐ−トルエン
スルホン酸0.7ｇを無水アルコール２００ｍ中で混合
し、媒質を窒素下および攪拌下に１００℃において５時
間還流させる。次いでエタノール１００ｍを加え、次
に混合物を室温において一夜放置する。
収率：８９％。
１−（１−クロロアセチル）−４−〔（２，３，４−ト
リメトキシフエニル）−メチル〕ピペラジン ジクロロメタン中の塩化クロロアセチル（合計１１５ｍ
ｍｏ）の溶液を氷浴中で冷却している、ジクロロメ
タン２００ｍ中の４−〔（２，３，４−トリメトキシ
フエニル）メチル〕ピペラジン１１５ｍ ｍｏの溶液
に１５分間に滴加する。攪拌をさらに１５分続け、次い
で反応媒質を氷冷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでpH
８にアルカリ性にし、次いでジクロロメタンで抽出す
る。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次いでロータリーエバポレーター中で次いでベーンポン
プで蒸発乾固する。
収率：１００％。
工程Ｄ 無水ジメチルホルムアミド５０ｍを、窒素下におよび
攪拌しながら１１０℃において、３′−Ｏ−（エトキシ
カルボニルメチル）ジオスメチン２０ｍ ｍｏおよび
炭酸水素カリウム３０ｍ ｍｏに加える。有機化合物
の溶解後、１−（１−クロロアセチル）−４−〔（２，
３，４−トリ−メトキシフエニル）メチル〕ピペラジン
２４ｍ ｍｏを加える。反応を２時間続ける。
反応溶媒を減圧下に蒸発後、得られた残留物を、アセト
ン約７５ｍに溶解化し、次いで溶液を放置して晶析さ
せる。形成された結晶をろ過によって単離し、次いでジ
クロロメタンおよびアセトン（４：１V/V）の混合物を
溶離溶媒として用いて、シリカ〔メルク(Merck)９３８
５ ）〕のカラムで精製して、純７−〔２−｛４−
〔（２，３，４−トリメトキシフエニル）メチル〕−１
−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−５−ヒドロ
キシ−４′−メトキシ−３′−（２−エトキシ−２−オ
キソエトキシ）−フラボンを得る。
収率：５９％。
融点：１０３℃〜１０４℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６２．０２ ５．８８ ４．２４ 計算値％ ６２．４２ ５．８２ ４．０４ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
７５℃、フイラメント加熱７mA/sにおいて５０mA〜６５
０mAにより生成した。
６９３m/z〔M+H〕+（１００％）；６０７m/z；５２５m/
z；５１１m/z；３８７m/z；３０９m/z；２６７m/z；１
８１m/z。
７−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）−メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエト
キシ〕−５−ヒドロキシ−４′−メトキシ−３′−（２
−エトキシ−２−オキソエトキシ）フラボンモノホスフ
エートを製造するために、テトラヒドロフランとジクロ
ロメタンとの混合物に溶解した塩基１ｍ ｍｏを１Ｎ
リン酸等モル量で塩にした。
水溶解度：１５８ｇ／。
例 ２ ５−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−オキソエト
キシ）−４′−メトキシフラボン 工程Ａ ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボン 無水ジメチルホルムアミド３５０ｍを１１０℃におい
て攪拌しながら窒素下に３′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ルメチル）ジオスメメチン１００ｍ ｍｏおよび炭酸
水素カリウム１２０ｍ ｍｏに加える。有機化合物の
溶解後、クロロ酢酸エチル４００ｍ ｍｏを加える。
反応を３時間続ける。次いで反応媒質を冷却し、次に結
晶形成を観察する。室温において２４時間後、反応媒質
を水で希釈し、次いで焼結ガラス上でろ過する。結晶を
エタノールで洗浄し、次いでベーンポンプで乾燥する。
収率：９０％。
工程Ｂ 無水ジメチルホルムアミド３５０ｍを１１０℃におい
て窒素下に攪拌しながら、前記に得られた乾燥残留物９
６ｍ ｍｏおよび炭酸カリウム４８０ｍ ｍｏに加
える。有機化合物の溶解後、１−（１−クロロアセチ
ル）−４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニル）メ
チル〕ピペラジン１０５ｍ ｍｏを加え、次いで攪拌
を２時間半続ける。冷却後、反応媒質を焼結ガラス上で
ろ過し、次いで蒸発乾固する。残留物を、ジクロロメタ
ンとメタノール（９６：４V/V）との混合物を溶離溶媒
として用いて、シリカ〔メルク(Merck)9385 〕のカラ
ム上でエタノール中で再結晶し、次いでメタノール中で
再結晶することによって逐次精製する。
ジオスミンに関する総括収率：４２％。
融点：８６℃〜８８℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６１．２４ ６．０５ ３．８２ 計算値％ ６１．６９ ５．９５ ３．６０ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
７５℃、フイラメント加熱７mA/sにおいて５０mA〜６５
０mAにより生成した。
７７９m/z〔M+H〕+（１００％）；６９３m/z；６１３m/
z；４７３m/z；３０９m/z；２６７m/z；１８１m/z。
ジクロロメタンに溶解した相当する塩基を、１Ｎエタノ
ール性塩酸の適当量で塩にすることによって、５−〔２
−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−
７，３′−ビス（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）
−４′−メトキシフラボン塩酸塩を製造した。
水溶解度：１６３ｇ／。
例 ３ ３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエト
キシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７−
ラムノグルコシド ジオスミン１９５ｍ ｍｏおよび炭酸水素カリウム２
５３．５ｍ ｍｏを窒素下に攪拌しながら１００℃に
おいて無水ジメチルホルムアミド８００ｍに懸濁す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１７５ｍに溶解し
た１−（１−クロロアセチル）−４−〔（２，３，４−
トリメトキシフエニル）メチル〕ピペラジン２５３．５
ｍ ｍｏを加え、次に反応をこの温度において３時間
続ける。冷却後、反応媒質を焼結ガラス上でろ過する。
ろ液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで４回抽出する。
酢酸エチルをデカンテーション後に除き、次いでろ液
を、水で飽和したｎ−ブタノールを用いて５回抽出す
る。十分にデカンテーションしたブタノール相を、ロー
タリーエバポレーター中で蒸発乾固する。残留物をｎ−
ブタノール／水（５：１V/V）混合物で吸収する。これ
によって形成した水性アルコール溶液を、次いで濃縮
し、次に室温において一夜放置する。形成された結晶を
前記の条件下に、ｎ−ブタノール／水混合物において再
結晶し、次いで純ｎ−ブタノールで洗浄し、その後シク
ロヘキサンで洗浄する。
収率：出発ジオスミンに関して６５％。
融点：１８４℃〜１８６℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ５７．７１ ５．９６ ２．８３ 計算値％ ５７．７６ ５．９５ ３．０６ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
７５℃、フイラメント加熱７mA/sにおいて５０mA〜６５
０mAにより生成した。
９１５m/z〔M+H〕+；７３３m/z；６０７m/z（１００
％）；３２６m/z；３０８m/z；２６７m/z；１８１m/z；
１６４m/z；１４６m/z；１２９m/z。
メタノールと酢酸エチルとの混合物に溶解した相当する
塩基を、１−酒石酸の適当量で塩にすることによって、
３′−〔２−｛〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７−ラ
ムノグルコシド半酒石酸塩を製造した。
水溶解度：２００ｇ／。
例 ４ ３′−〔２−｛４−〔２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７β−
グルコシド ３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエ
ニル）−メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエ
トキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７
−ラムノグルコシド酒石酸塩、例３の化合物３９ｍ ｍ
ｏを蒸留水１に溶解する。この溶液を、0.5Ｎ塩酸
によってpH４に調節し、次いで４０℃にし、次にナリン
ギナーゼ(narignase)1.2ｇ〔シグマ（Sigma ）Ｎ１３
８５〕を加える。この温度において２時間攪拌後、反応
を停止する。
反応媒質を、ジメチルホルムアミド２００ｍで処理
し、分液漏斗に移し、次いで沈殿が明瞭になるまで水性
重炭酸塩でアルカリ性にする。水で飽和したｎ−ブタノ
ール６００ｍで抽出を３回行い、次に４００ｍで２
回抽出する。デカンテーション後、ブタノール相を一緒
にし、次いで蒸発乾固する。残留物をメタノールに吸収
し、次いで溶解が起こるまで還流下に加熱する。これに
よって形成された溶液を室温において２４時間放置す
る。形成された結晶を、ろ過によって分離し、次いで真
空下に４５℃で乾燥する。
収率：７９％。
融点：１３２℃〜１３４℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ５６．６４ ５．８９ ３．３３ 計算値％ ５６．５４ ６．０３ ３．４７ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、正モードのFAB源、入射ガスクリプ
トン、エネルギー７keV、マトリックスグリセリンによ
って生成した。
７６９m/z〔M+H〕+；７６７m/z；７３７m/z；６０７m/
z；５８９m/z；４２７m/z；３０１m/z。
リン酸の適当量を、３′−〔２−｛４−〔（２，３，４
−トリメトキシフエニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒ
ドロキシフラボン７β−グリコシドを含有するアセトン
溶液に添加後、３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−ト
リメトキシフエニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−
２−オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキ
シフラボン７β−グルコシド−燐酸塩を製造した。
水溶解度：４３ｇ／。
例 ５ ３′−〔２−｛４−〔２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−４′−メトキシ−５，７−ジヒドロキシフラボン プロセスＡ 例４の化合物２０ｍ ｍｏを、室温においてアセトン
と水との混合物(V/V)３００ｍ中で攪拌する。次い
で、規定リン酸水溶液２０ｍおよび水２００ｍを加
える。溶解が完了するまで、水浴上で混合物を攪拌し、
次いでアセトンが完全に留出するまで、ロータリーエバ
ポレーター中で濃縮する。pH3.5の残留水溶液を水で希
釈して、最終体積１およびpH３．９５を得、次いで３
７℃にする。次に、β−グルコシダーゼ（β−glucosid
ase）〔シグマ（Sigma ）型IIＧ８６２５、7.1u/mg〕
５５０mgを加え、次に反応をこの温度において攪拌しな
がら４８時間進ませる。
反応混合物を、水性重炭酸塩を加えることによってpH７
にし、次いで水性ｎ−ブタノール（８００ｍ、４００
ｍ、３００ｍ）で抽出する。一緒にしたブタノール
相を、セライトを通して清透化し、さらにデカンテーシ
ョン後蒸発乾固する。
残留物を、ジクロロメタンとアセトンとの混合物(V/V)
を溶離溶媒として用いて、シリカ〔メルク（Merck ）
９３８５〕のカラムで精製する。
収率：７７％。
プロセスＢ 工程Ａ ５，７−ビス（Ｏ−アセチル）−３′−Ｏ−カルボキシ
メチルジオスメチン 例１の工程Ｂにおいて得られた酸７．５ｍ ｍｏを、
ピリジンと無水酢酸との混合物(V/V)２０ｍ中におい
て加熱することによって可溶化する。反応混合物を室温
において４８時間放置し、次いで水を加え、次に混合物
をジクロロメタンで抽出する。水洗、無水硫酸ナトリウ
ム上の乾燥およびろ過後、残留物を蒸発後に回収し、メ
タノール中で晶出して純粋な予期された生成物を得る。
収率：６０％。
３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエト
キシ〕−４′−メトキシ−５，７−ビス（アセトキシ）
−フラボン 前工程で得られた化合物２ｍ ｍｏを、氷浴中でジク
ロロメタン６０ｍに懸濁する。次いで、トリエチルア
ミン２ｍ ｍｏおよびクロロギ酸エチル２ｍ ｍｏ
を加える。０℃において４０分後、４−〔（２，３，４
−トリメトキシフエニル）メチル〕ピペラジン２ｍ ｍ
ｏを加える。反応媒質を室温において４５分攪拌し、
次いでこれを洗浄し、次に蒸発乾固して、予期された化
合物を得る。
工程Ｃ 前工程において得られた化合物を、ジメチルホルムアミ
ド４０ｍ中で可溶化し、次に窒素下に炭酸水素カリウ
ム６ｍ ｍｏの存在下１００℃において４時間攪拌す
る。冷却後、媒質をろ過し、次いで蒸発乾固して、予期
された化合物を得る。
総合収率：４０％。
融点：２００℃〜２０２℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６３．４１ ５．６３ ４．５９ 計算値％ ６３．３６ ５．６５ ４．６２ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
６０℃、フイラメント強さ２５０μＡによって生成し
た。
６０７m/z〔M+H〕+；４４１m/z；４２７m/z；４２５m/
z；３０９m/z；３０７m/z；３０１m/z；２６７m/z；１
８１m/z。
テトラヒドロフランと水との混合物に溶解した３′−
〔２−｛４−〔２，３，４−トリメトキシフエニル）−
メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕
−４′−メトキシ−５，７−ジヒドロキシフラボンをメ
タンスルホン酸で塩にすることによって相当するメタン
スルホン酸塩を製造した。
水溶解度：３５ｇ／。
例 ６ ３′−〔２−｛４−〔２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシ−７−（２−エ
トキシ−２−オキソエトキシ）フラボン 無水ジメチルホルムアミド１５ｍを、窒素下に例５の
化合物５ｍ ｍｏおよび炭酸水素カリウム５．２５ｍ
ｍｏに加え、次いで混合物を攪拌しながら１１０℃
に加熱する。例５の化合物の溶解後、クロロ酢酸エチル
２０ｍ ｍｏを加え、次いで反応を２時間続ける。冷
却後、反応媒質をろ過し、次いで蒸発乾固する。次に残
留物をエタノール中で再結晶して、予期された生成物を
得る。
収率：６０％。
融点：１０５℃〜１０６℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６２．０３ ５．９０ ３．９６ 計算値％ ６２．４２ ５．８２ ４．０４ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
７５℃、フイラメント加熱７mA/sにおいて５０mA〜６５
０mAによって生成した。
６９３m/z〔M+H〕+；５１１m/z；２６７m/z；１８１m/
z。
リン酸の適当量を、相当する塩基の水／アセトン溶液に
加えることによって、３′−〔２−｛４−〔（２，３，
４−トリメトキシフエニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒ
ドロキシ−７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）
フラボン燐酸塩を製造した。
水溶解度：３９．５ｇ／。
例 ７ ７，３′−ビス〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメト
キシフエニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オ
キソエトキシ〕−５−ヒドロキシ−４′−メトキシフラ
ボン 無水ジメチルホルムアミド１５ｍを、窒素下に攪拌し
ながら１１０℃において、例５の化合物５ｍ ｍｏお
よび炭酸水素カリウム６ｍ ｍｏに加える。次いで、
ジメチルホルムアミドに溶解した１−（１−クロロアセ
チル）−４−〔（２，３，５−トリメトキシフエニル）
メチル〕ピペラジン６ｍ ｍｏを加え、次に反応を３
時間続ける。冷却後、反応媒質をろ過し、蒸発乾固し、
次いでアセトンとジクロロメタンとの混合物（２：１V/
V）を溶離溶媒として用いてシリカカラム〔メルク（Mer
ck ）９３８５〕上でクロマトグラフイーによって精製
する。
収率：６０％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６１．２５ ６．０５ ５．８５ 計算値％* ６１．３０ ６．３３ ５．９６＊ H2O ３％に補正。
質量スペクトル： 質量スペクトルを、正FAB源、入射ガスクリプトン、エ
ネルギー７eV、マトリックスグリセリンによって生成し
た。
９１３m/z〔M+H〕+；７３３m/z；６０７m/z。
アセトン／水混合物に溶解した相当する塩基を、リン酸
によって塩にすることによって、７，３′−ビス〔２−
｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−５
−ヒドロキシ−４′−メトキシフラボン二燐酸塩を製造
した。
水溶解度：２２１ｇ／。
例 ８ ７−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキ
シ〕−５，３′−ジヒドロキシ−４′−メトキシフラバ
ノン ヘスペレチン１２０ｍ ｍｏを、無水ジメチルホルム
アミド５００ｍ中の炭酸水素カリウム１３２ｍ ｍｏ
の存在下に１１０℃において窒素下に攪拌する。ヘス
ペレチンの溶解後、ジメチルホルムアミド１００ｍに
溶解した１−（１−クロロアセチル）−４−〔（２，
３，４−トリメトキシフエニル）メチル〕ピペラジン１
２６ｍ ｍｏを加え、次いで攪拌を１１０℃において
２時間続ける。
冷却後、反応媒質を焼結ガラス上でろ過し、次に蒸発乾
固する。
乾燥残留物をジクロロメタン６００ｍに溶解し、次い
で室温において１時間放置後セライト上でろ過する。次
いでろ液を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物
（９７．５：2.5V/V）を溶離剤として用いて、シリカ
（アミコン（Amicon ）８４０６８〕のカラム上で精製
する。
収率：４９％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６２．７８ ６．０７ ４．５４ 計算値％ ６３．１５ ５．９６ ４．６０ 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着(NH3)、源温度１
７５℃、フイラメント加熱７mA/sにおいて50mA〜60mAに
よって生成した。
６０９m/z〔M+H〕+；３２５m/z；３０９m/z；３０３m/
z；２６７m/z；１８１m/z。
メタンスルホン酸の適当量を、前記塩基の水／アセトン
溶液に加えることによって、７−〔２−｛４−〔（２，
３，４−トリメトキシフエニル）メチル〕−１−ピペラ
ジニル｝−２−オキソエトキシ〕−５−，３′−ジヒド
ロキシ−４′−メトキシフラバノンメタンスルホン酸塩
を製造した。
水溶解度：1.4ｇ／。
例 ９ ７，３′−ビス〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−２−オキソエトキシ〕−５−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラボン 例７に記載の方法によるが、１−（１−クロロアセチ
ル）−４−ベンジルピペラジンを、１−（１−クロロア
セチル）−４−〔（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）メチル〕ピペラジンの代わりに用いて、この化合物
を製造した。
収率：（ジオスミンに関して）２５％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ ６８．６５ ５．９５ ７．２０ 計算値％ ６８．８４ ６．０５ ７．６５ プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）： 2.5ppm,m,８Ｈ；3.58ppm,s,２Ｈ；3.6ppm,s,２Ｈ；3.7p
pm,m,８Ｈ；4.0ppm,s,３Ｈ；4.8ppm,s,２Ｈ；4.87ppm,
s,２Ｈ；6.4ppm,d,１Ｈ；6.6ppm,t,２Ｈ；7.0ppm,d,１
Ｈ；7.32ppm,m,１０Ｈ；7.45ppm,d,１Ｈ；7.6ppm,d,１
Ｈ；12.8ppm,１Ｈ，交換可能。
例１０ ３′−〔２−｛４−〔（２−クロロフエニル）メチル〕
−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−
メトキシ−５−ヒドロキシ−７−（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）フラボン 例６に記載の方法により、３′−〔２−｛４−〔（２−
クロロフエニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−
オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５，７−ジヒドロ
キシフラボンからこの化合物を合成した。後者の化合物
は、１−（１−クロロアセチル）−４−〔（２−クロロ
フエニル）メチル〕ピペラジンによるジオスメチンのア
ルキル化によって得られた。
収率：（ジオスミンに関して）２７％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）； 1.2ppm,t,3H；2.5〜3.58ppm,m,8H；3.58ppm,s,2H；3.85
ppm,s,3H；4.2ppm,q,2H；4.62ppm,s,2H；4.76ppm,s,2
H；6.28ppm,d,1H；6.43ppm,1H；6.45ppm,s,1H；6.9ppm,
d,1H；7.15〜7.3ppm,m,4H；7.38ppm,d,1H；7.45ppm,d,1
H；12.7ppm,1H,交換可能。
例１１ ５−〔２−（ベンジル−１−ピペラジニル）−２−オキ
ソエトキシ〕−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−オ
キソエトキシ）−４′−メトキシフラボン ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボンと１−（１
−クロロアセチル）−４−ベンジルピペラジンとを縮合
させることによって、例２に記載の方法により、この化
合物を製造した。
収率：３７％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 64.68 5.62 3.85 計算値％ 64.53 5.85 4.07 プロン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）： 1.23ppm,t,6H；2.35ppm,m,4H；3.55〜3.70ppm,m,4H；3.
42ppm,s,2H；3.9ppm,s,3H；4.22ppm,q,4H；4.62ppm,s,2
H；4.70ppm,s,2H；4.80ppm,s,2H；6.43ppm,s,1H；6.5pp
m,d,2H；6.92ppm,d,1H；7.2ppm,m,5H；7.25ppm,d,1H；
7.48ppm,d,1H。
例１２ ５−〔２−｛４−〔（４−クロロフエニル）メチル〕−
１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−７，３′
−ビス（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４′−
メトキシ−フラボン ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボンと１−（１
−クロロアセチル）−４−〔（４−クロロフエニル）メ
チル〕ピペラジンとを縮合させることによって例２に記
載の方法により、この化合物を製造した。
収率：３３％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 実測値％ 61.19 5.20 3.65 5.23 計算値％ 61.45 5.44 3.87 4.90 質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化吸着(NH3)、源温度１
５０℃、エネルギー７０eVによって得た。
723m/z(M+H〕+；637m/z；597m/z；513m/z；485m/z；473
m/z；269m/z；253m/z；239m/z；211m/z；142m/z；125m/
z。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）。
1.25ppm,t,6H；2.35〜3.55ppm,m,4H；2.30〜3.70ppm,m,
4H；3.45ppm,s,2H；3.9ppm,s,3H；4.22ppm,q,4H；4.60p
pm,s,2H；4.70ppm,s,2H；4.80ppm,s,2H；6.45ppm,s,2
H；6.5ppm,d,2H；6.92ppm,d,1H；7.3ppm,d,1H；7.3ppm,
m,4H；7.48ppm,d,1H。
例１３ ５−〔２−｛４−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−
１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−７，３′
−ビス（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−メ
トキシ−フラボン ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボンと１−（１
−クロロアセチル）−４−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕ピペラジンとを縮合させるることによって、例２
に記載の方法により、この化合物を製造した。
収率：２５％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 64.18 5.67 3.66 計算値％ 64.95 6.02 3.99 プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）。1.30ppm,t,6H；2.30ppm,s,3H；2.40〜3.60ppm,m,
4H；2.40〜3.75ppm,m,4H；3.45ppm,s,2H；3.95ppm,s,3
H；4.30ppm,q,4H；4.70ppm,s,2H；4.75ppm,s,2H；4.85p
pm,s,2H；6.50ppm,s,1H；6.60ppm,d,2H；7.00ppm,d,1
H；7.1ppm,m,4H；7.30ppm,d,1H；7.55ppm,d,1H。
例１４ ５−｛２−（４−フエニル−１−ピペラジニル−２−オ
キソエトキシ｝−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボン ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボンと１−（１
−クロロアセチル）−４−フエニルピペラジンとを縮合
させることによって例２に記載の方法により、この化合
物を製造した。
収率：３０％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 63.79 5.37 4.09 計算値％ 64.09 5.68 4.15 プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）。
1.3ppm,t,6H；3.15〜3.75ppm,m,4H；3.15〜3.95ppm,m,4
H；3.95ppm,s,3H；4.3ppm,q,4H；4.6ppm,s,2H；4.65pp
m,s,2H；4.90ppm,s,2H；6.50ppm,d,1H；6.55ppm,d,1H；
6.65ppm,d,1H；6.85〜7.20ppm,m,5H；7.0ppm,d,1H；7.3
ppm,d,1H；7.55ppm,d,1H。
例１５ ７−〔２−｛４−〔（４−クロロフエニル）メチル〕−
１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−５−ヒド
ロキシ−４′−メトキシ−３′−（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−フラボン ３′−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）ジオスメチン
と１−（１−クロロアセチル）−４−〔（４−クロロフ
エニル）メチル〕ピペラジンとを例１に記載の方法によ
って縮合させることにより、この化合物を製造した。
収率：８４％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 実測値％ 62.02 5.16 4.38 5.62 計算値％ 62.22 5.22 4.40 5.56 プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）。
1.23ppm,t,3H；2.45〜3.60ppm,m,4H；2.45〜3.65ppm,m,
4H；3.50ppm,s,2H；3.85ppm,s,3H；4.22ppm,q,2H；4.8p
pm,s,4H；6.35ppm,d,1H；6.55ppm,s,1H；6.55ppm,d,1
H；7.30ppm,m,4H；7.35ppm,d,1H；7.60ppm,d,1H；12.8p
pm,1H；，交換可能。
例１６ ７−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−
オキソエトキシ〕−５−ヒドロキシ−４′−メトキシ−
３′−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フラボン ３′−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）ジオスメチン
と１−（１−クロロアセチル）−４−ベンジルピペラジ
ンとを例１に記載の方法によって縮合させることによ
り、この化合物を製造した。
収率：８６％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 65.44 5.52 4.91 計算値％ 65.77 5.69 4.65 プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００MHz−溶媒CDC
l3）。
1.30ppm,t,3H；2.5〜3.55ppm,m,4H；2.5〜3.65ppm,m,4
H；3.55ppm,s,2H；4.0ppm,s,3H；4.3ppm,q,2H；4.8ppm,
s,4H；6.35ppm,d,1H；6.55ppm,d,1H；6.55ppm,s,1H；7.
0ppm,d,1H；7.3ppm,m,5H；7.35ppm,d,1H；7.6ppm,d,1
H；12.8ppm,1H,交換可能。
例１７ ３′−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２
−オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシ
フラボン ７−ラムノグルコシド 例３に記載の方法により、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−ベンジルピペラジンからこの化合物
を製造した。
収率：７０％。
融点：２１４℃〜２１７℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 59.63 5.98 3.38 計算値％ 59.70 5.87 3.40 質量スペクトル： スペクトルを、正および負モードでFAB源、入射ガスク
リプトン、エネルギー８keV、マトリックス グリセリ
ン／チオグリセリン（１：１）で生成した。
FAB+：825m/z〔M+H〕+；823m/z；733m/z；679m/z；661m
/z；517m/z；91m/z。
FAB-：824m/z〔Ｍ〕.-；823m/z；809m/z；663m/z；621m
/z；607m/z；515m/z；299m/z。
例１８ ３′−〔２−｛４−〔（２−クロロフエニル）メチル〕
−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−
メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７−ラムノグルコシ
ド 例３に記載の方法により、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−〔（２−クロロフエニル）メチル〕
ピペラジンからこの化合物を製造した。
収率：６４％。
融点：２００℃〜２２２℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 実測値％ 57.42 5.42 3.14 4.29 計算値％ 57.31 5.51 3.26 4.13 質量スペクトル： スペクトルを、正および負モードで、入射ガスクリプト
ン、エネルギー８keV、マトリックス グリセリン／チ
オグリセリン（１：１）によって生成した。
FAB+：859m/z〔M+H〕+；713m/z；551m/z；147m/z；125m
/z； FAB-：858m/z〔Ｍ〕.-；857m/z；607m/z；549m/z；299m
/z；163m/z。
例１９ ３′−〔２−｛４−〔（４−クロロフエニル）メチル〕
−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−
メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７−ラムノグルコシ
ド 例３に記載の方法により、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−〔（４−クロロフエニル）メチル〕
ピペラジンから出発して、この化合物を製造した。
収率：３０％。
質量スペクトル： スペクトルを、FAB源、正および負モードで、入射ガス
クリプトン、エネルギー８keV、マトリックス グリ
セリン／チオグリセリン（１：１）によって生成した。
FAB+：859m/z〔M+H〕+；857m/z；551m/z； FAB-：858m/z〔Ｍ〕.-；549m/z。
例２０ ３′−〔２−｛４−〔（４−メチルフエニル）メチル〕
−１−ピペラジニル｝−２−オキソエトキシ〕−４′−
メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７−ラムノグルコシ
ド 例３に記載の方法により、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−〔（４−メチルフエニル）メチル〕
ピペラジンから出発して、この化合物を製造した。
収率：５６％。
質量スペクトル： スペクトルを、FAB源、正および負モードで、入射ガス
クリプトン、エネルギー８keV、マトリックス ジエ
タノールアミンによって生成した。
FAB+：838m/z〔M+H〕+；821m/z；421m/z；316m/z；211m
/z；105m/z； FAB-：838m/z〔Ｍ〕.-；837m/z；529m/z；209m/z。
例２１ ３′−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）−２
−オキソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシ
フラボン ７−ラムノグルコシド ジオスミンと１−（１−クロロアセチル）−４−フエニ
ルピペラジンとを縮合させることによって、この化合物
を製造した。
収率：５９％。
融点：２１８℃〜２２１℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 58.69 5.33 3.46 計算値％ 59.25 5.75 3.45 質量分析法： スペクトルを、FAB源、正および負モードで、入射ガス
クリプトン、エネルギー８keV、マトリックス グリ
セリン／チオグリセリン（１：１）によって生成した。
FAB+：811m/z〔M+H〕+、 FAB-：809m/z；795m/z。
薬理試験 例２２ マウス耳のはず油誘発浮腫 この試験は、マウスの耳にはず油をベースとする刺激溶
液で炎症を起こし、かつ経口投与された供試化合物の阻
止作用の試験にある。
試験は、平均体重１８ｇ〜２０ｇの少なくとも８匹のＣ
Ｄ、（チャールズ・リバー）雄マウスのバッチについて
行なった。本発明の化合物は、マウス１０ｇ当たり液体
０．１ｍをベースとして単一用量で経管食餌によって
投与した。マウスは、摂食前２時間かつ刺激後まで食物
を与えなかったが飲料は控えなかった。
摂食３０分後、各マウスをエーテルで軽度に麻酔した。
次いで刺激溶液１０μをエッペンドルフ(Eppendorf)
ピペットによって右耳の耳介の皮膚面上に載置し、左耳
は何ら処理に供さず、対照として働いた。次いで、動物
を、ケージに移し次いで６時間後屠殺した。耳を軟膏縁
に沿って切開し、直ちに秤量した。
生成物の活性を評価するために、処理されたバッチ(m)
の耳の平均重量増加を、スチュデンド検定によって未処
理対照バッチ(mc)のものと比較した。治癒活性の指数
は、式 により阻止百分率(I)を計算することによって評価す
る。
本発明の化合物は、浮腫の形成に関して、著しい阻止作
用を示した。試験の結果を第１表に示す。
例２３ 環状AMPのホスホジエステラーゼによる分解反応の阻害 この試験に必要な酵素抽出物をラットの脳から製造す
る。
断頭後、脳を除き、秤量し、次いで−７０℃において半
時間冷凍する。氷中に保ったこの標本を次に希釈し、次
いで脳１ｇ当たり５ｍの割合でトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン５０m molおよび硫酸マグネシウム
５０mmolを含有する５０％グリセリン中で均質化する。
次いで、この標本を遠心分離する。上澄みをアリコート
に分配して、４℃において貯蔵する。
試験中に、酵素抽出物を環状AMP〔ベーリンガー（Boehr
inger ）参照１０２３００〕、アルカリホスファター
ゼ〔ベーリンガー（Boehringer ）参照１０８１３
８〕、アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガー（Boehri
nger ）参照１０２０９１〕および本発明の化合物の増
大量の存在下に培養する。環状APMの分解の動力学は、
２５℃において分光光度法によって追跡する。アルカリ
ホスファターゼおよびアデノシンデアミナーゼの欠けた
混合物をブランクとして用いる。光学濃度の測定は２６
５nmにおいて行われる。酵素反応の５０％阻害(IC50)に
至る本発明の化合物の濃度を計算する。２種の参照物質
のジオスミンおよびテオフイリンは、同じ方法学によっ
て試験する。
第２表に見られる、この研究の結果から、本発明の生成
物は、環状AMPのホスホジエステラーゼによる分解反応
の非常に強力な阻害剤であることが分かり、しかも治療
においてその使用の重要性を確認する。事実、ヒスタミ
ン、ロイコトリエン、リゾソーム酵素および遊離基のよ
うな炎症の生化学的メデイエーターの放出は、環状AMP
の細胞内濃度の増加によって阻害されることは知られて
いる〔Kaliner M.、Austen K.F.、「バイオケミカル・フ
アーマコロジイ(Biochem.Pharmacol)」（１９７４）、
２３、７６３頁〜７７１頁およびLehmeyer J.E.、Johnst
on R.B.Jr.「クリニカル・イムノロジー・アンド・イム
ノパソロジー(Clin.Immunol.Immunopathol)」、（１９
７８）、９、４８２頁〜４９０頁〕。
本発明の生成物は、環状AMPの分解反応の阻害により、
その細胞内濃度を増大し、しかも炎症の生化学的メデイ
エーターの放出の減少に寄与する。本発明の生成物は参
照として通常使用される製品のテオフイリンおよびジオ
スミンと比較してはるかに大きい阻害活性を有すること
に留意されたい。
例２４ 多形核白血球によって生成した酵素含有遊離基に関する
薬力学活性の評価 多形核白血球による遊離の生成に関する本発明の化合物
の可能な薬力学的活性を生体外で調べた。使用した細胞
モデルはラットの多形核白血球であった。このモデルは
監視できる様に遊離基を生成できる。遊離基の生成は、
その量に比例する化学ルミネセンスの測定によって定量
化された。
ヘパリン化されたラットの血液から単離された２×１０
6個の多形核白血球細胞の量を、本発明の化合物の増大
する濃度（２×１０-4Ｍ〜２×１０-8Ｍ）の溶液と混合
する。次いでハンクス液、ザイモサン(Zymosan ）〔シ
グマ(Sigma ）２４２５０〕およびルミノール(Luminol
）〔メルク(Merck)８２００７〕の適当量を逐次添加
する。この溶液を、光から遮蔽して保ち、次いで迅速に
液体シンチレーションカウンターに移す。「ブランク」
試料においては、多形核白血球を、等容のハンクス液に
取り替え、しかも「対照」試料においては、「試験化合
物」の溶液をハンクス液に取り替える。同じ試験を参照
製品のジオスミンについて行った。
Ｃ対照：「対照」試料の最大化学スミネセンス Ｃ化合物：「試験化合物」試料の最大化学ルミネセン
ス Ｃブランク：「ブランク」試料の最大化学スミネセンス 化学ルミネセンス反応の５０％阻害(IC50)を生成する本
発明の化合物およびジオスミンの濃度を第３表に示す。
細胞外媒質における酸素含有遊離基の蓄積は、細胞およ
び組織統合性に対する脅威を表わすことが知られている
〔Bruce,A.ら、ラボラトリーインベステイゲーション(L
ab.Invest.)、（１９８２）、４７、(5)、４１２頁〜４
２６頁〕。事実、酸素代謝産物は、脈管レベルおよび攻
撃に関して組織および細胞レベルの両者において組織炎
症反応に関与する。
酸素含有遊離基の形成を阻害することによって本発明の
生成物は、静脈不全症の発現である浮腫の形成および保
持を阻止する〔フレボロジー(Phlebology)８５、D.Negu
sおよびG.Jantet編、１９８６、John Libley、ロンド
ン、パリ所在）。
例２５ ３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフエ
ニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキソ−エ
トキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボン７
−ラムノグルコシド（Ｔ．Ｍ．Ｐ．Ｍ．Ｐ．Ｆ．Ｒ．）
の用量４００mgを含有するコーチング錠 T.M.P.M.P.F.R. 400.000mgナトリウムカルボキシメチルデンプン 27.000mg 微結晶・セルロ-ス 62.000mg 白色みつろう ろう引に十分量ゼラチン 31.000mgグリセリン 0.426mgヒドロキシプロピルメチルセルロ -ス 7.078mgラウリル 硫酸ナトリウム 0.034mg 黄色酸化鉄 0.166mg 赤色酸化鉄 0.055mg 酸化チタン 1.362mgポリエチレングリコ -ル6000 0.453mgステアリン 酸マグネシウム 4.426mgタルク 6.000mg １錠当たり

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、 −Ａは単結合または二重結合を表わし、 −Ｒ１およびＲ３は同一または異なってもよく、各々、
    水素原子、式 −ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ （式中、Ｒ４は１個〜５個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わす）のアルコキシカルボニルメチレン基または
    式Ｗ （式中、ｎは０または１に等しく、かつ同一または異な
    ってもよいＲ５、Ｒ６およびＲ７は各々水素またはハロ
    ゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、１個〜５個
    の炭素原子を含有する低級アルキル基または１個〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす）の基を表
    わし、 −Ｒ２は水素原子、式−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４のアルコキシ
    カルボニルメチレン基、式Ｗの基またはグリコキシド結
    合によって結合している酸素に結合しているβ−グルコ
    ースあるいはルチノース分子を表わし、但し、Ｒ１また
    はＲ２あるいはＲ３の少なくとも何れかは常に式Ｗの基
    を表わし、更にＲ１もしくはＲ２が式Ｗの基のときは、
    ｎは０でない］の化合物またはその医薬的に許容し得る
    無機酸もしくは有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】３′−［２−｛４−［２，３，４，−トリ
    メトキシフエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−２
    −オキソエトキシ］−４′−メトキシ−５−ヒドロキシ
    フラボン７−ラムノグルコシド、またはその医薬的に許
    容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩。
  3. 【請求項３】３′−［２−｛４−［（２，３，４，−ト
    リメトキシフエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−
    ２−オキソエトキシ］−４′−メトキシ−５，７−ジヒ
    ドロキシフラボン、またはその医薬的に許容し得る無機
    酸もしくは有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に極性
    窒素含有有機溶媒中において温度８０℃〜１２０℃で式
    II の化合物ジオスミンと、一般式IIIａ ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ IIIａ （式中、Ｒ４およびＷは、特許請求の範囲第１項に記載
    の式Ｉについてと同じ意味を有する）の化合物を含む式
    IIIａの塩化アルキルとを反応させ、 一般式IV （式中、Ｒ４は特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉにつ
    いて記載の意味を有する）の化合物を得、この化合物を
    濃厚無機酸の存在下および温度３５℃〜５５℃において
    酸加水分解に供して、式Ｖ の化合物を形成し、次いでこの化合物を塩基性窒素含有
    有機溶媒中においてかつ室温で無水酢酸によるアセチル
    化に供して、式VI の化合物を形成し、この化合物と一般式VII （式中、ｎ、Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有する）のピ
    ペラジン誘導体とを、低分子量第３アミンおよびクロロ
    ギ酸エチルの存在下温度０℃〜２０℃において反応させ
    て、一般式VIII （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有する）の化
    合物を形成し、次いでこの化合物を、ジメチルホルムア
    ミド中の溶液において、アルカリ金属の酸性無機塩の存
    在下に温度８０℃〜１２０℃において脱アセチルに供し
    て、一般式ＩＡ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有する）の化
    合物を形成し、この化合物を一般式IIIの化合物と縮合
    させて、一般式ＩＢ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有し、かつＲ
    ２は特許請求の範囲第１項に記載の式−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ
    ４のアルコキシカルボメチレン基または式Ｗの基を表わ
    す）の特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を形成
    する方法。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第４項で得られた一般式IV
    の化合物を無水媒質中で温度８０℃〜１１０℃において
    かつｐ−トルエンスルホン酸の存在下に１個〜５個の炭
    素原子を含有する第１または第２アルコールでエステル
    化して、一般式IX （式中、Ｒ４は式IVについてと同じ意味を有する）の化
    合物を形成し、この化合物を一般式IIIｂの塩化アルキ
    ルと反応させて、 ＣＩＷ IIIｂ 一般式Ｉｃ （式中、Ｒ２は特許請求の範囲第１項に記載の式Ｗの基
    を表わす）の特許請求の範囲第１項記載の式Ｘの化合物
    を形成する方法。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第５項で得られた一般式IX
    の化合物を式IIIａの塩化アルキルと反応させて、一般
    式Ｘ （式中、Ｒ４は特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉと同
    じ意味を有する）の化合物を形成し、この化合物を一般
    式IIIｂの化合物と縮合させて、一般式ＩＤ （式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求
    の範囲第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有す
    る）の特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を形成
    する方法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第４項で得られた一般式II
    の化合物を式IIIｂの化合物と反応させ、一般式ＩＥ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有する）の化
    合物を得、次いで、この化合物をナリンギナーゼによる
    酵素加水分解に供して、一般式ＩＦ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の範囲
    第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有する）の化
    合物を形成し、次いでこの化合物をβ−グルコシダーゼ
    による酵素加水分解に供して、一般式ＩＡの化合物を形
    成し、次いでこの化合物を一般式IIIの化合物と縮合さ
    せて、一般式ＩＢの化合物を形成する特許請求の範囲第
    １項記載の式Ｉの化合物を形成する方法。
  8. 【請求項８】一般式XI （式中、Ａは、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉにつ
    いてと同じ意味を有する）の化合物を一般式IIIｂの化
    合物の適当量と反応させて、一般式ＩＧ （式中、ｎ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特許請求の
    範囲第１項に記載の式Ｉについてと同じ意味を有し、か
    つＲ３は一般式IIIｂの化合物の使用量がほぼ等モルの
    場合、水素原子を表わすか、またはアルキル化を一般式
    IIIｂの塩化アルキルの量の少なくとも２倍で行った場
    合は式Ｗの基を表わす）の化合物を形成する特許請求の
    範囲第１項記載の式Ｉの化合物を形成する方法。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項の式Ｉの化合物を形
    成する式ＩＡ〜ＩＧの化合物を、医薬的に許容し得る有
    機酸または無機酸で塩とする事を特徴とする、特許請求
    の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を形成する方法。
  10. 【請求項１０】有効成分として、特許請求の範囲第１項
    〜第３項の何れか１項に記載の化合物を、医薬的に許容
    し得る非毒性不活性試薬または付形剤と組み合わせてま
    たは混合して含有する慢性静脈不全症、下肢の浮腫およ
    び痔疾から選ばれる脈管状態の治療用医薬組成物。
  11. 【請求項１１】有効成分を用量５０mg〜５００mgで含有
    する特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
JP63303880A 1987-12-01 1988-11-30 ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH064616B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8716619A FR2623808B1 (fr) 1987-12-01 1987-12-01 Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR8716619 1987-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01294670A JPH01294670A (ja) 1989-11-28
JPH064616B2 true JPH064616B2 (ja) 1994-01-19

Family

ID=9357328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63303880A Expired - Lifetime JPH064616B2 (ja) 1987-12-01 1988-11-30 ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4970301A (ja)
EP (1) EP0319412B1 (ja)
JP (1) JPH064616B2 (ja)
AT (1) ATE73449T1 (ja)
AU (1) AU610665B2 (ja)
DE (1) DE3869075D1 (ja)
DK (1) DK671688A (ja)
ES (1) ES2032335T3 (ja)
FR (1) FR2623808B1 (ja)
GR (1) GR3004855T3 (ja)
IE (1) IE61455B1 (ja)
NZ (1) NZ227149A (ja)
OA (1) OA09022A (ja)
PT (1) PT89120B (ja)
ZA (1) ZA889023B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4221879C2 (de) * 1992-07-03 1994-12-01 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitung mit der Wirkung des Gingko biloba-Extrakts
FR2693196B1 (fr) * 1992-07-03 1994-12-23 Lipha Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
DE4221834C2 (de) * 1992-07-03 1997-07-10 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden
FR2726273B1 (fr) 1994-10-26 1996-12-06 Adir Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738150B1 (fr) * 1995-09-01 1997-10-31 Synthelabo Utilisation de la sulphasalazine et de ses metabolites pour la fabrication d'un medicament utile dans le traitement de l'insuffisance veineuse et des ulceres veineux
FR2748025B1 (fr) * 1996-04-25 1998-10-30 Adir Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2753969B1 (fr) * 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
KR20050024121A (ko) * 2003-09-04 2005-03-10 동아제약주식회사 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시 플라본.일수화물, 이의 제조방법 및 용도
CN1938029A (zh) * 2004-02-06 2007-03-28 舍林股份公司 具有趋化因子抑制作用的哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN109280067B (zh) * 2017-07-21 2022-07-05 南京正大天晴制药有限公司 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810896A (en) 1971-05-14 1974-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Flavonyloxyalkyl-piperazine compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3002979A (en) * 1960-03-10 1961-10-03 Delmar Chem Flavone-7-oxy-acetamides
JPS548752B1 (ja) * 1971-02-19 1979-04-18
US3976790A (en) * 1974-06-10 1976-08-24 Dynapol Ionic dihydrochalcone sweeteners and food product containing the same
JPS54134736A (en) * 1978-04-12 1979-10-19 Shiraimatsu Shinyaku Co Preparing anthocyan
US4238483A (en) * 1979-07-19 1980-12-09 Frazier Stephen E Antimicrobial compositions of matter and a process for preparing antimicrobial compositions of matter from naturally occurring flavanoid glycosides
DE3206725A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-02 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4753929A (en) * 1986-03-12 1988-06-28 Daicel Chemical Industries, Ltd. Flavone glycoside

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810896A (en) 1971-05-14 1974-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Flavonyloxyalkyl-piperazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK671688D0 (da) 1988-12-01
ZA889023B (en) 1989-08-30
FR2623808B1 (fr) 1990-03-09
GR3004855T3 (ja) 1993-04-28
PT89120A (pt) 1988-12-01
EP0319412A1 (fr) 1989-06-07
ES2032335T3 (es) 1993-02-01
US4970301A (en) 1990-11-13
AU2636988A (en) 1989-06-01
ATE73449T1 (de) 1992-03-15
OA09022A (fr) 1991-03-31
AU610665B2 (en) 1991-05-23
DE3869075D1 (de) 1992-04-16
JPH01294670A (ja) 1989-11-28
PT89120B (pt) 1993-04-30
EP0319412B1 (fr) 1992-03-11
IE61455B1 (en) 1994-11-02
DK671688A (da) 1989-06-02
IE883573L (en) 1989-06-01
FR2623808A1 (fr) 1989-06-02
NZ227149A (en) 1990-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH064616B2 (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
JPS6044308B2 (ja) クロマン誘導体の製法
EP0235796A2 (en) Dibenz [b,e] oxepin derivative and antiallergic and antiinflammatory agent
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPS6052157B2 (ja) スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体
EP0565557A1 (en) 1-(4-acylaminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzo-diazepine derivatives and acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4818772A (en) Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines
US4011328A (en) Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof
US4304913A (en) Trans-2-substituted-amido-hexahydrobenzo [A]quinolizines
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
FR2502622A1 (fr) Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1944448B (zh) 葛根素衍生物及其药物用途
AP339A (en) Indenoindoles compounds.
DE69104719T2 (de) Alkoxy-substituierte dihydrobenzopyran-2-carbonsäure und deren derivate.
HU196069B (en) Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions
JPH08269064A (ja) ピリピロペン誘導体
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions
EP0564648A1 (en) Novel aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent
JPS58103377A (ja) ２−フエニル−モルホリン誘導体およびこの化合物を含有する抗うつ剤
EP1129097B1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
JPH0353314B2 (ja)
CH627171A5 (en) Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
EP0739882B1 (en) Novel aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same
US3377248A (en) Methods and compositions of ferrocene cyclic ethers in the treatment of iron deficiency anemia
JPS631305B2 (ja)