BE749984A

BE749984A - Nouveaux derives de l'indenopyridine, leur preparation et medicaments abase de ces derives

Info

Publication number: BE749984A
Authority: BE
Inventors: A Ebnother; J M Bastian; E Rissi
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1969-05-07
Filing date: 1970-05-05
Publication date: 1970-11-05

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1>  .1  <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans lequel

  
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 
 <EMI ID=9.1> 
 <EMI ID=10.1> 
  <EMI ID=11.1> 

  
données, on déshydrate un cocposé de formule lift

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
groupe

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
déjà données, et, simultanéoent ou ultérieurement, on trans-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
ou <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1> 

  
drate un composé de formule IIb 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
ou un grcupe

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
estérifie les composés ainsi obtenus. 

  
Les composés de formule I sont stables lorsqu'ils sont 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
bases libres ils subissent une transposition avec migration de la

  
 <EMI ID=28.1>  pourquoi il est préférable d'utiliser, pour la déshydratation,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de formule I.

  
Les chlorures, bromures ou iodures d'acides forts ne peuvent être utilisés pour la déshydratation que dans le cas ou R2 signifie autre chose que le groupe COOH, étant donné que les halcsénures d'acides forts transforment le groupe carboxylique en halcgenures d'acides correspondants.

  
Coc=e exemples d'acides forts appropriés pour la déshy-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ou aqueuse, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, ou des acides organiques

  
 <EMI ID=31.1>  sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme de chlorhydrate, par un acioe fort ou un chlorure, un bromure ou

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, le cas échéant dans un solvant inerte. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité et, le cas échéant, on purifie selon les méthodes habituelles le sel d'addition d'acide du composé de formule I qui s'est formé.

  
Selon les conditions sous lesquelles on opère pour

  
 <EMI ID=34.1> 

  
intact ou être transformé. C'est ainsi par exemple que l'on peut obtenir les composés de formule la non seulement à partir des

  
 <EMI ID=35.1>  

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
déjà données. 

  
Si l'on désire obtenir, comme produits finals, les

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
d'acides forts, avantageusement en milieu anhydre, par exemple dans l'alcool anhydre correspondant. Dans ce cas, un groupe amide ou cyano éventuellement présent peut d'abord être transformé par hydrolyse en groupe carboxylique et être ensuite esterifié. Cependant, l'estérification du groupe amide, cyano ou

  
 <EMI ID=45.1> 

  
déshydratation. 

  
Le procédé de l'invention peut être réalisé par exemple de la manière suivante: 

  
On chauffe à l'ébullition au reflux pendant environ une demie heure un composé hydroxylique de formule II avec un

  
 <EMI ID=46.1>   <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
composés de formule IV

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
formule V 
 <EMI ID=52.1> 
  <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1> 

  
mentionnées.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
d'environ 2 heures, la réaction est terminée. Comme agent de condensation basique, on peut utiliser par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, cu un 

  
excès d'un équivalent du composé de formule III. Le produit de la réaction peut être purifié selon les méthodes connues ou également être utilisé directement, sans autre purification, pour la réaction suivante. 

  
La réaction du composé de formule III avec le composé de formule V, selon le procédé décrit sous b'), peut être effec-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
température d'ébullition du mélange réactionnel, le cas échéant dans un solvant: inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le méthane! ou l'éthanol. La réaction dure approximativement

  
 <EMI ID=60.1> 

  
méthodes confies et être purifié par exemple par cristallisation

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Les corps de départ nécessaires à la préparation des composés de formule II sont en partis connus; ils peuvent être préparés de la façon suivante:

  
 <EMI ID=62.1> 

  
réagir un ester de l'acide tétrahydroisonicotinique de formule VI 
 <EMI ID=63.1> 
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
le VIII

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
demande.

  
Les exemples suivants illustrent la présente Invention

  
 <EMI ID=75.1> 

  
décomposition).

  
En procédant de manière analogue, on obtient la composé de forçai* I suivant: 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
décomposition).

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
tion).

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
ensuite sous pression réduite, on évapore ensuite avec de l'étha-

  
 <EMI ID=82.1>  

  
 <EMI ID=83.1> 

  
décomposition..

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
d'éthyle. Len extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On dissout le résidu dans l'acétone et on  ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique jusqu'à- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
décomposition).

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1>  EXEMPLE_9:

  
 <EMI ID=89.1>  

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
décomposition).

  
En procédant de manière analogue, on obtient le composé de formule I salvant:

  
 <EMI ID=95.1>   <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1>  

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
ultérieure. 

  
En procédant de manière analogue, on obtient les

  
 <EMI ID=106.1> 

  
avec décomposition (utilisé comme produit de départ

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1>  

  
 <EMI ID=109.1> 

  
décomposition (utilisé comme produit de départ aux exemples 3 et 24 sans autre purification)

  
 <EMI ID=110.1> 

  
corme produit de départ à l'exemple 11 sans autre purification)

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
tion)  <EMI ID=113.1>   <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
évapore ensuite la solution sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et on l'extrait à 3 reprises avec du

  
 <EMI ID=116.1> 

  
pesant 3 heures, on filtre une faible quantité de précipité qui s'est formé, on agite le filtrat d'abord avec de l'eau

  
puis avec de l'acide chlorhydrique 1 8 et ensuite avec une solu-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
au bout d'un certain temps.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
de sodium, on extrait à 3 reprises avec du chloroforme, on

  
 <EMI ID=121.1> 

  
l'évaporé. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans  <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
pyridine-5-ol fondant à 168-170[deg.] (utilisé comme produit de départ à l'exemple 32)

  
 <EMI ID=124.1> 

  
l'exemple 33.

  
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique

  
 <EMI ID=125.1> 

  
dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés

  
 <EMI ID=126.1> 

  
composés de l'invention exercent une action antiphlogistique. Ils peuvent, par conséquent, être utilisés en thérapeutique pour le traitement des inflammations d'origines diverses ainsi que pour le traitement des oedèmes consécutifs à des contusions, des

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
ministrée en 2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard.

  
Les sels d'addition d'acides des composés de formule 1 exercent, chez le rat, une action protectrice contre les ulcères. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-ulcéreux pour le traitement des ulcères gastriques. Ils seront administrés à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 50 mg, dose quipeut être administrée en 2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard.

  
Sur le système circulatoire du chien narcotisé à l'aprobarbital, les composés de formule I provoquent une baisse de la pression sanguine et ils peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs pour le traitassent de l'hypertension d'origines diverses. Ils seront administrés dans ce cas à des doses quotidiennes comprises

  
 <EMI ID=129.1> 

  
fractions ou sous forme d'une préparation retard.

  
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I

  
 <EMI ID=130.1> 

  
anoreifants. Ils seront alors prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 50 mg, dose qui peut être administrée en

  
2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. 

  
Les sels acceptables du point de vue que

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  

 <EMI ID=134.1> 


  
 <EMI ID=135.1>   <EMI ID=136.1> 

  
soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on le brise et on en fait des comprimes.

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
libre).

Claims

REVENDICATIONS

1.- Les sels d'addition d'acides des nouveaux <EMI ID=140.1>

<EMI ID=141.1>

<EMI ID=142.1>

<EMI ID=143.1>

<EMI ID=144.1>

2.- Les sels d'addition d'acides des nouveaux dérivés

<EMI ID=145.1>

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

<EMI ID=148.1>

l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie 0, 1, 2 ou 3.

3.- Les sels d'addition d'acides des dérivés de

<EMI ID=149.1> <EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1> <EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

<EMI ID=156.1>

<EMI ID=157.1>

<EMI ID=158.1>

<EMI ID=159.1>

lique.

8.- Un procédé de préparation des sels d'addition

<EMI ID=160.1> <EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>

<EMI ID=163.1>

<EMI ID=164.1>

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1>

cyclique contenant au total de 5 à 7 chatnons, et, simultanément

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1>

tions 6 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent do déshydratation, des acides forts ou des chlorures, des bromures ou des iodures d'acides forts.

10.- Un médicament exerçant en particulier une action antiphlogistique, une action anti-ulcère, une action hypotensive et une action anorexigène, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un nouveau dérivé de l'indénopyridine répondant à la formule I

<EMI ID=169.1>

<EMI ID=170.1>

le chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente le groupe cyano, un groupe COO-R- dans lequel R- représente l'hydrogène ou

<EMI ID=171.1>

<EMI ID=172.1>

forment ensemble, avec l'atome d'azote, un système hétérocyclique

<EMI ID=173.1>

l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie 0, 1, 2 <EMI ID=174.1>

<EMI ID=175.1>

<EMI ID=176.1>

<EMI ID=177.1>

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1>

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1>

<EMI ID=183.1>