CH516558A

CH516558A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

Info

Publication number: CH516558A
Application number: CH696769A
Authority: CH
Inventors: Anton Dr Ebnoether; Jean-Michel Dr Bastian; Erwin Dr Rissi
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-05-07
Filing date: 1969-05-07
Publication date: 1971-12-15
Also published as: SU517256A3; PL80561B1; CH520141A; CS164266B2; CH520142A; SU383293A3; AT313898B; CS164267B2; ZA703062B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate der Formel 1 (siehe Formelblatt) worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor, R die Cyanogruppe, eine COO-R5-Gruppe, worin R5 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, oder eirle
R5 CO-N# -gruppe,

worin R5 obige Bedeutung besitzt
R6 und Rc für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem mit insgesamt 5 bis 7 Ringgliedern bilden, Rs und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 0 bis 3 steht.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säureadditionssalzen der neuen Indenopyridinderivate der Formel I, indem man aus einer Verbindung der Formel II, worin R1, R2, Rs, R4 und n obige Bedeutung besitzen, oder deren Säureadditionssalz Wasser abspaltet und, wenn man von einer freien Base der Formel II ausgeht, das erhaltene Produkt gleichzeitig mit der Wasserabspaltung in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil. Liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbildung von der 4a,5- in die 4a,9b-Position.

Man verwendet daher zur Wasserabspaltung vorzugsweise starke Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze ergeben, oder Chloride, Bromide oder Jodide starker Säuren, deren während der Wasserabspaltung gebildete Reaktionsprodukte mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze ergeben.

Beispiele der zur Wasserabspaltung geeigneten starken Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, oder organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure. Als Halogenid einer starken Säure kann beispielsweise Thionylchlorid eingesetzt werden.

Zur Wasserabspaltung behandelt man die Hydroxyverbindungen der Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid während ungefähr 1 Minute bis 24 Stunden, vorteilhafterweise 15 Minuten bis 2 Stunden, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit starken Säuren oder Chloriden, Bromiden oder Jodiden starker Säuren. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.

Die Reaktionsbedingungen bei der Wasserabspaltung müssen selbstverständlich so gewählt werden, dass der Substituent am Stickstoffatom unverändert bleibt. Chloride, Bromide oder Jodide starker Säuren können z.B.

nur dann zur Wasserabspaltung eingesetzt werden, wenn Russ nicht für die COOH-Gruppe steht, da in diesem Falle die Carboxylgruppe zur entsprechenden Säurehalogenidgruppe umgesetzt wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. folgendermassen durchgeführt werden:
Man erhitzt eine Hydroxyverbindung der Formel II gemeinsam mit einer starken Säure oder dem Chlorid, Bromid oder Jodid einer starken Säure während etwa 15-30 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Das entstandene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel 1 fällt meist bereits während des Erhitzens oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches als kristalliner Niederschlag aus. Andernfalls wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. Trockne eingedampft.

Das abfiltrierte bzw. als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Die durch R1, R3 und R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R5 und Rs symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 3.

Die Ausgangsprodukte der Formel II können z.B.

erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R, R.2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel III mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten der Formel V, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

Das Verfahren a) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 1300, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei die Reaktion nach etwa 2 Stunden beendet ist. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallkarbonat wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder ein Äquivalent der Verbindung der Formel III im Überschuss verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt oder auch ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V nach Verfahren b) kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Die Reaktion dauert ungefähr zwischen 2 und 16 Stunden.

Das erhaltene Produkt kann nach bekannten Methoden isoliert und z.B. durch Kristallisation gereinigt oder direkt weiterverarbeitet werden.

Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel II benötigten Ausgangsprodukte sind zum Teil bekannt; sie können folgendermassen hergestellt werden:
Verbindungen der Formel III können erhalten werden. indem man in einer Verbindung der Formel X, worin Rl obige Bedeutung besitzt und R8 für die Methyloder Benzylgruppe steht, die OH-gruppe durch Überführung in einen leicht wieder spaltbaren Ester oder Äther schützt, darauffolgend die entstandene Verbindung durch Umsetzung mit einem Ester der Chlorameisensäure in das entsprechende Urethan überführt, aus diesem die Schutzgruppe wieder entfernt und die Urethangruppe gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe oder darauffolgend alkalisch hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel X lassen sich wie folgt herstellen:
Indem man Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VI, worin Rs obige Bedeutung besitzt, mit einer Magnesiumverbindung der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die entstandenen Produkte hydrolysiert, gelangt man zu den Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu freien Carbonsäuren, Herstellung des Säurechlorids z.B. mittels Thionylchlorid und Cyclisierung mittels Friedel-Crafts Katalysatoren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der Formel IX, worin R1 und R8 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe der Ketone der Formel IX zur CHOH-Gruppe kann man zu den Verbindungen der Formel X gelangen.

Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen antiphlogistische Wirkung, wie sich durch Tierversuche (traumatisches Oedem an der Ratte) zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 15 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Weiters besitzen sie ulcusprotektive Eigenschaften, wie die Ergebnisse des Phenylbutazon-Ulcus-Versuchs an der Ratte zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Ihre blutdrucksenkende Wirksamkeit manifestiert sich bei Kreislaufversuchen am narkotisierten Hund. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 3 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Sie besitzen auch anorexigene Wirkung, wie durch Futterkonsumversuche an der Ratte gezeigt werden kann. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, er folgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1
1 ,3,4,9h -Tetrahydro-2(2H)-indeno[1 2-elpyridin- propionsäuremethylester-hydrochlorid
10 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-inde- no [1,2 - c] pyrimidinpropionsäuremethylester werden in 100 ml Methanol unter Einleiten von Chlorwasserstoff 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zuerst aus Aceton/Äther, dann zweimal aus Methanol um. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 183-1850 unter Zersetzung.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Beispiel 2):
Beispiel 5
1 -Tetrahydro-2(2H)-indenojl ,2-c]pyridii- propionitril -hydrochlorid
10 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-inde- nol,2-clpyridin-propionitril werden mit 100 ml 2 N Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, verdampft mit Äthanol nach und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol um. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 297-300" unter Zersetzung.

Beispiel 6
1,3,4,9b-Tetrahydro-N-methyl-2(2H)-indeno[1,2-c]- pyridin-propionamid-hydrochlorid
12 g 1s3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-N-methyl-2- (2H)-indeno[l,2-c]pyridinpropionamid werden mit 120 ml Beispiel R, R1 R2 R; n phys. chem. Konstanten
2 H COO.C2H5 H H O Smp. des Hydrochlorids 176-1780 (Zers.)
Beispiel 3
I ,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[1 ,2-ejpyridin- propionamid-hydrochlorid
Zur Lösung von 17,9 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5- - hydroxy - 9. (2H) - indeno [1,2 - cj pyridinpropionamid in 350 ml Chloroform werden 10 ml Thionylchlorid getropft.

Man kocht 30 Minuten unter Rückfluss, wobei das zuerst ausgefallene Harz in Lösung geht, dampft dann im Vakuum ein und kocht den Rückstand mit 150 ml Isopropanol auf. Nach Erkalten wird die im Titel genannte Verbindung abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp. 224-2260 (Zers.).

Beispiel 4
1 3,4,9b-Tetrahydrn-2(2H)-indeno[1 ,2-c]pyndin- propionsäure-hydrochlorid
10 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-inde- no[1,2-cgpyridinpropionsäure werden mit 100 ml 2 N Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, filtriert die im Titel genannte Verbindung ab und kristallisiert sie aus Wasser um. Smp. 285-2870 (Zers.).

2 N Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man ab, stellt mit festem Natriumkarbonat alkalisch und schüttelt mehrmals mit Essigsäureäthylester aus. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff gerade sauer gestellt, worauf nach einiger Zeit die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 186-1880 unter Zersetzung.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 7
1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c] pyridinpropionsäuremethylester (für Beispiel 1)
40 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]py- ridinol, 36 g Acrylsäuremethylester und 400 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt dreimal mit Natriumkarbonatlösung aus.

Die Ätherphase wird nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Als Rückstand verbleibt roher 1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro - 5- hydroxy.2(2H).indeno[ 1 ,2-cjpyri- dinpropionsäuremethylester als braun gefärbtes Öl. Er ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.

Analog wie in Beispiel 7 können auch folgende Verbindung der Formel II erhalten werden (Beispiele 8-12): Beispiel Rl Ro R3 R4 n phys. chem. Konst. für Bsp.

8 H COOH H H O Smp. 218-2180 (Zers.) 4
9 H CO.NH.CH3 H H O Smp. 127-1290 (Zers.) 6
10 H CN H H O Smp. 84-860 (Zers.) 5
11 H COO.C2H5 H. H 0 ohne Reinigung weiter- 2 verarbeitet
12 H CO.NH2 H H O Smp. 146-1480 (Zers.) 3
EMI4.1

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Indenopyridinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor, R5 die Cyanogruppe, eine COO-R5-gruppe, worin R5 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, oder eine EMI5.1 worin R5 obige Bedeutung besitzt und R6 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht oder R5 und R;

; zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem mit insgesamt 5 bis 7 Gliedern bilden, Rs und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 0 bis 3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II, worin Rl, R5, Rs, R4 und n obige Bedeutung besitzen, oder deren Säureadditionssalz Wasser abspaltet und, wenn man von einer freien Base der Formel II ausgeht, das erhaltene Produkt gleichzeitig mit der Wasserstoffabspaltung in ein Säureadditionssalz überführt.

II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Säureadditionssalze der 1,3,4,9b-Tetrahydro -2(2H)-indeno[l ,2.c]pyridinpropionsäure.