BE768528A - - Google Patents

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BE768528A
BE768528A BE768528A BE768528A BE768528A BE 768528 A BE768528 A BE 768528A BE 768528 A BE768528 A BE 768528A BE 768528 A BE768528 A BE 768528A BE 768528 A BE768528 A BE 768528A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


  Antibiotiques et procédés pour leur

  
 <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
ques, de nouveaux produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces. antibiotiques et des procédés pour la préparation

  
 <EMI ID=3.1> 

  
tuant à la position 7 ainsi que de nouveaux produits intermédiaires et des procédés pour leur préparation..

  
La découverte de la pénicilline, qui s'est révélée être un antibiotique si important et efficace, a stimulé un grand intérêt dans ce domaine. Par la suite, on a trouvé divers autres

  
 <EMI ID=4.1> 

  
biocine, etc, qui ont développé beaucoup l'arsenal thérapeutique des médecins pour traiter des infections dues à divers agents pathogènes, Malheureusement, l'utilisation de ces antibiotiques donne naissance à des souches d'agents pathogènes résistant à 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
large spectre d'agents pathogènes. En conséquence, on a poursuivi les recherches en vue de trouver d'autres antibiotiques. 

  
La présente invention a pour but de fournir de nouvelles céphalosporines ayant une activité antibiotique. Un autre but est de fournir des procédés pour la préparation de ces nouveaux antibiotiques. Un autre but est de fournir de nouveaux  produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces nouvelles céphalosporines. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. 

  
Les nouvelles céphalosporines de la présente invention

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
losporines qui peuvent être représentées par la formule dévelop-

  
 <EMI ID=8.1> 
 <EMI ID=9.1> 
  <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 
 <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1>  

  
 <EMI ID=15.1>  méthyle. 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
représentatifs du substituant 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1>   <EMI ID=22.1> 

  
.En variante, le groupe acyle peut. être un radicale la .formula: 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
etc&#65533; Der exemples représentatifs du substituant 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
peut être un groupe

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Les substituants acyles de la formule générale

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
sentent un groupe préféré de substituants en raison de leur acti-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
un halogène ou un groupe amine, guanidino, phosphono, hydroxy,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
groupe phényle, phényle substitué, un noyau monocyclique hétérocyclique' pentagonal ou. hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, des hétérocycles

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1>   <EMI ID=43.1>  <EMI ID=44.1>  peut aussi être substitue par un ou plusieurs groupes tels 'que  halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro, sulfonyle, sulfamoyle, 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
substitué. 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
cyano ou un groupe de la formule générale -CX'R" dans laquelle

  
 <EMI ID=47.1> 

  
gène ou un groupe hydroxy, nercapto,. amino, acino substitué, un

  
 <EMI ID=48.1>  alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
azido, nitroso, isocyanato, isothiocyanato et hydroxyasino. Des exemples particuliers de groupes à liaison azote qui pourraient

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
ou l'hydrogène et n représente le nombre entier 1 ou 2.

  
 <EMI ID=55.1> 

  
phosphono ou un sel de métal ou d'aminé correspondant, ou un

  
groupe phosphono substitué de la formule

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 
  <EMI ID=59.1>  <EMI ID=60.1> 

  
représente l'oxygène eu: le soufre... 

  
 <EMI ID=61.1> 
 <EMI ID=62.1> 
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Ainsi,un composé de la formule 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
ce système de nomenclature.. 

  
Les dérivés de céphalosporine auxquels se rapporte la 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1>  
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
de nomenclature, la céphalosporine C ayant la formule développée

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
Selon la présente invention, on a maintenant trouve que les nouvelles céphalosporines de la présente invention peuvent être préparées par des procédés qui peuvent être représentés comme

  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 
 

  

 <EMI ID=77.1> 
 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
Dans la'séquence de réactions ci-dessus, le composé de

  
 <EMI ID=80.1> 

  
lé aussi ci-après 7-ACA, dans lequel le groupe carboxy est de préférence bloqué, par exemple par formation d'un ester approprié. Ainsi, le 7-ACA ou ses analogues ayant un substituant différent dans la position 3 peuvent être estérifiés selon des procédés bien connus dans cette technique pour donner, par exemple ,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  éthyle, un groupe alcényle tel que allyle, un groupe alcynyle 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
un groupe aryle tel que phénacyle, un groupe organométallique$

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
un pseudo-halogène, pour former un produit intermédiaire (IV)

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1>  

  
Le composé (V) est ensuite transformé en l'ester de céphalospori-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1>  <EMI ID=94.1>  être utilisés pour la mise en oeuvre de ces procédés*

  
La matière de départ.dans le procédé précédent peut

  
 <EMI ID=95.1>   <EMI ID=96.1> 

  
nique. Les solvants organiques utilisables, pour la conduite de cette réaction sont ceux qui ne contiennent; pas d'hydrogène actif.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
procédés suivants . ' 
 <EMI ID=103.1> 
 
 <EMI ID=104.1> 
 <EMI ID=105.1>  <EMI ID=106.1>  .d'aminé tertiaire, pour forcer, le produit intermédiaire ester <EMI ID=107.1>   <EMI ID=108.1>  conduits dans un solvant organique approprié qui est inerte en-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
La quantité du deuxième azothydrure n'est pas critique et il est généralement souhaitable d'en utiliser un excès afin d'obtenir

  
 <EMI ID=114.1> 

  
peut être purifié encore.. par exemple par chromatographie- selon:
des procédés bien connus de l'homme de l'art. 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
la réaction en utilisant un sel de l'acide approprié et en' con-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1>   <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
tcires bien connus de l'homme de l'art. En variante, on peut -

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
propriés en utilisant des modes opératoires bien connus de 1 'homme de l'art; pour donner les composés 7-acylamido désiras.

  
 <EMI ID=123.1>  <EMI ID=124.1>  <EMI ID=125.1>  <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
miné ci -dessus, les étapes de réduction et d'acylation peuvent être combinées pour donner le composé 7-acylamido sans séparation

  
 <EMI ID=128.1> 

  
pondant par traitement par un azothydrure de métal alcalin et ce. produit intermédiaire est ensuite soumis à une réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié comme par

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
obtenu est ensuite soumis à une réduction, puis transformé en l'acide libre par des techniques classiques pour donner le pro-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1>  
 <EMI ID=135.1> 
  <EMI ID=136.1> 

  
présente invention sont des produits intermédiaires qui réagi- 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1>  <EMI ID=139.1>  sporanique correspondant.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
rivés 7-amido-7-guanidinocéphalosporaniques en traitant simple-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
produit intermédiaire qui, par traitement à la guanidine, donne

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1>   <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1>   <EMI ID=148.1> 

  
suivant : 

  

 <EMI ID=149.1> 


  
 <EMI ID=150.1>  

  
 <EMI ID=151.1>  <EMI ID=152.1>  <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
substituant 7-carboxy ou carboxy substitué sont obtenues par les  .'procédés suivants,':  
 <EMI ID=155.1> 
 - Ainsi,- selon 1'un- des procédés précédents,- le produit intermédiaire obtenu comme décrit ci-dessus est mis à <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
pour former le composé 7-lithium qui est mis à réagir avec

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
dessus, ou le substituant carboxy peut être transformé en un

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
techniques connues de l'homme de l'art. En variante" quand on

  
 <EMI ID=165.1> 

  
lieu de l'anhydride carbonique, on obtient le composé 7-dithio-carboxy correspondant (-CSSH). 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
oxydant comme un .complexe pyridine-trioxyde de chrome pour pro-

  
 <EMI ID=168.1> 

  
est transformé en produit 7-carboxy correspondant par des agents oxydants modérés comme l'oxyde argentique.

  
 <EMI ID=169.1> 

  
sente invention en soumettant les produits intermédiaires 7-halogéno-7-azido de formule VII ci-dessus à une réduction pour donner

  
 <EMI ID=170.1> 

  
céphalosporine correspondant. L'ester résultant est ensuite clivé et transformé en son sel carboxylate correspondant par des tech- <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Dans un autre mode de sise en oeuvre de la présente in-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  

 <EMI ID=175.1> 


  
 <EMI ID=176.1> 

  
groupe hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio.

  
Selon la séquence ci-dessus de réactions, le composé.

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1>   <EMI ID=179.1>  <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
avec de l'hydrogène soit avec un agent réducteur inorganique pour former le produit intermédiaire 7-hydrocarbyloxy ou hydre*-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
être acylé pour produire l'ester de céphalosporine substituée. En variantes, la réduction du produit intermédiaire azido peut être effectuée en présence d'un agent d'acylation pour produire directement ces esters. Ces composés peuvent être transformés en la

  
 <EMI ID=184.1> 

  
opératoires décrits ci-dessus.- 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
Dans certains cas, quand on obtient un seul épimère, il peut être

  
 <EMI ID=188.1> 

  
niques connues de 1* homme de l'art. 

  
Selon un autre mode de mise en oeuvre de' la présente invention, on obtient aussi des produits -nouveaux par un procède

  
 <EMI ID=189.1>  
 <EMI ID=190.1> 
 <EMI ID=191.1> 

  
par élimination de tout groupe protecteur ou de.blocage. 

  
Dans le procédé décrit:: sur le schéma de- :principe ci-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1>   <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
tion du produit diacylé en mettant ..en contact intime le composé céphalosporine avec un agent d'acylation dans un milieu de solvant approprié en présence d'un dérivé silyle d'un amide substitué négativement. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas particulièrement critique et des

  
 <EMI ID=196.1> 

  
sont généralement satisfaisantes , mais on préfère conduire la

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
carbone et l'oxyde d'éthyle sont très utilisables comme milieux dans la réaction. 

  
Divers composés trihydrocarbylsilyle dans lesquels le substituant hydrocarbyle est un groupe alcoyle inférieur (1 à 6 atomes de carbone), un groupe aryle tel que phényle ou un groupe aralcoyle tel que benzyle peuvent être utilisés dans le procédé de la présente invention. On prépare facilement ces composés en

  
 <EMI ID=199.1> 

  
hydrocarbylsilyle avec un amide ou imide substitué négativement. Toutefois, on préfère généralement utiliser un dérivé de tri(al-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
silyle parce que ce composé est peu coûteux et facilement disponible. Des amides et imides substitués négativement qui pour-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
ples de dérivés de tri(alcoyle inférieur)silyle qui sont spécia-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1>  

  
 <EMI ID=204.1> 

  
déçues avec un composé céphalosporine dans. lequel le groupe car-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
De plus, on préfère généralement bloquer ou protéger tous groupes amino présents dans le composé céphalosporine de départ car les plus hauts rendements concernant les produits désirés sont obtenus avec de tels dérivés. A cet effet, les groupes sont de préférence bloqués avec des substituants qui sont facilement éliminés. De

  
 <EMI ID=210.1> 

  
le groupe amine est très commodément bloqué par un groupe tel que

  
 <EMI ID=211.1> 

  
etc. 

  
L'élimination du groupe acyle t'ai liai peut s'effectuer

  
 <EMI ID=212.1> 

  
tion, par l'addition d'un alcool comme un alcanol inférieur ou d'un alcoylthiol inférieur, ou par hydrolyse dans une solution aqueuse contenant une petite quantité d'un acide ou d'une base. Ainsi, dans certains cas, on effectue le clivage par l'addition

  
 <EMI ID=213.1> 

  
de 1 à 6 atomes de carbone, } d'un aralcanol comme l'alcool benzylique ou du thiol correspondant. Le clivage donne le composé céphalosporine manoacylée désiré ou peut aboutir aussi à la pro-

  
 <EMI ID=214.1> 

  
par des techniques de séparation comme la chromatographie qui

  
 <EMI ID=215.1> 

  
Le procédé de ce mode de mise en oeuvre de la présente invention convient particulièrement pour remplacer le groupe

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé, un composé  <EMI ID=219.1>  composé 7-acylamido dans des conditions optimales quand les subs-

  
 <EMI ID=220.1>  <EMI ID=221.1> 

  
vers groupes de blocage ou groupes protecteurs mentionnés ci-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
nées ci-dessus par un autre groupe acyle, selon ce mode de- mise en oeuvre préféré de la présente invention, le groupe carboxy

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
dérivé bloqué résultant est mis à réagir avec un agent d'acylation, de préférence un halogénure d'acyle comme le chlorure, en présence du dérivé silyle trisubstitué de l'amide ou imide subs-titué négativement pour produire le dérivé 7-diacylamido. Durant

  
 <EMI ID=225.1>  <EMI ID=226.1> 

  
élimination du groupe protecteur de la fonction amino entraîne apparemment une- clyclisation interne du groupe aminoadipoyle  provoquant un clivage du groupe sous la forme de l'ester a-  carboxylique de la formule
 <EMI ID=227.1> 
 Les informations actuellement disponibles indiquent que tel est le mécanisme de ce clivage, nais la demanderesse ne désire pas être limitée par cette explication de la manière dont le clivage se produit, car des études ultérieures, peuvent prouver que le produit est clivé et. chassé d'une autre manière- Cette  explication de la manière dont le clivage se produit est présentée pour permettre de mieux comprendre la présente invention.

  
L'élimination des groupes protecteurs sur les fonctions

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
Selon un autre aspect de la présente invention*- les  nouveaux composés 7-diacylamido obtenus par le présent procédé

  
 <EMI ID=230.1> 

  
des produits antinicrobiens utiles actifs contre divers microorganismes pathogènes ..... 

  
On pourra comprendre plus complètement les procédés de .la présente invention grâce aux modes de mise en oeuvre ci-après <EMI ID=231.1> 

  
correspondant selon les procédés de la séquence.suivante de réactions : 

  

 <EMI ID=232.1> 
 

  

 <EMI ID=233.1> 


  
Dans le procédé ci-dessus, le composé de départ est

  
 <EMI ID=234.1> 

  
ter de dibenzhydryle. La réaction du composé céphalosporine . résultant avec du triméthylsilyltrifluoroacétamide et du chlorure

  
 <EMI ID=235.1> 

  
que qui est ensuite débloqué pour élimination du groupe benzhydryle et formation de l'acide libre. Ce produit: peut être transformé en un sel selon des techniques connues de l'homme de l'art. 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
ci-dessus peuvent être utilisés à la place du chlorure de 2-thié-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
utilise ces agents d'acylation, il est nécessaire d'éviter l'utilisation d'agents d'acylation contenant des substituants qui se--

  
 <EMI ID=238.1> 

  
amino, carboxy ou hydroxy de l'agent d'acylation doivent être bloqués ou protégés par des groupes comme ceux mentionnes ci-

  
 <EMI ID=239.1> 

  
lation particuliers qui pourraient être mentionnés sont le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de furylacétyle, le chlorure de thiophénoxyacétyle,' le chlorure d'a-azidophénylacétyle, etc.

  
En variante, d'autres agents d'acylation comme les anhydrides ou des anhydrides mixtes peuvent être utilisés à la place dès  halogénures d'acides. Ce procédé de trans acylation constitue en fait un progrès technique intéressant car il fournit un moyen 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
sporines connues en l'acide 7-aminocéphalosporanique connu, et d'acyler ensuite ce produit. Outre l'utilisation de céphalosporines produites par fermentation comme matières de départ dans

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
d'autres céphalosporines substituées en 3 peuvent être préparées-,

  
 <EMI ID=244.1> 

  
Ainsi, des exemples d'autres céphalosporines ayant un .

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
nés dans le tableau suivant  
 <EMI ID=247.1> 
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1>   <EMI ID=250.1> 

  
tique pour former un produit d'addition imino.. le traitement 'de

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
tion de la portion amino. Ce procédé ne fait pas partie de la

  
 <EMI ID=253.1> 

  
de brevet déposée par la demanderesse.

  
Plus particulièrement, cet autre procédé peut être utilisé pour préparer des composés ayant la formule suivante : 

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1> 

  
est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
ci-dessus qu'on fait réagir avec un aldéhyde aromatique, de pré-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
carboxyle; des dérivés, etc. Le réactif préféré est le p-aitro-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
La matière de départ et l'aldéhyde aromatique sont Etélangés ensemble en quantités sensiblement équimolaires dans un

  
 <EMI ID=261.1>   <EMI ID=262.1> 

  
molaire si on le désire. La réaction s'effectue facilement de la

  
 <EMI ID=263.1> 

  
Gomme cette condensation est une réaction d'équilibre et comme l'eau est 'l'un des produits de la réaction, on élimine l'eau pour éviter sa participation active dans des réactions ultérieures par l'une quelconque d'un certain nombre de techniques 'usuelles, comprenant la distillation azéotropique. les tamis moléculaires ou des esters borates. La technique particulière dépend des paramètres exacts de la réaction. On arrête la réaction par évaporation du solvant. Le dérivé imino est ensuite recueilli et utilisé dans l'étape suivante.

  
 <EMI ID=264.1> 

  
sur l'atome de carbone adjacent à l'azote du groupe imino. Cette réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte, comme ceux

  
 <EMI ID=265.1> 

  
organique ou inorganique. On préfère utiliser des bases organiques, comme des aminés tertiaires ou la pyridine. Une aminé tertiaire particulière qui est préférée est la diisopropyléthylamine, mais n'importe quelle alcoylamine inférieure tertiaire

  
 <EMI ID=266.1> 

  
des sels carbonates ou bicarbonates, etc, peuvent être utilisées aussi. Par exemple, on peut conduire la réaction dans du "verre tendre" qui contient assez de base inorganique soluble pour ca- :
talyser la réaction. 

  
Le corps en réaction particulier qui est utilisé dans

  
 <EMI ID=267.1> 

  
Ce qui suit est intéressant en définissant chaque corps

  
 <EMI ID=268.1>  

  

 <EMI ID=269.1> 


  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 
 <EMI ID=272.1> 
 -dans laquelle R est l'hydrogène ou 'un groupe alcoyle ayant; de <EMI ID=273.1> 

  
utilisée pour désigner une cétone de la.formule--

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  
inférieur halogène, le carbone substitué par l'halogène étant

  
 <EMI ID=276.1> 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  
est un halogène, l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
 <EMI ID=282.1> 

  

 <EMI ID=283.1> 


  
 <EMI ID=284.1> 

  
tivé par la présence d'un ou plusieurs groupes attirant forte-  ment les électrons. Par exemple, les composés de la formule'

  
 <EMI ID=285.1> 

  

 <EMI ID=286.1> 


  
 <EMI ID=287.1> 

  
inclus.

  
 <EMI ID=288.1> 

  
désigner le groupe suivant 

  

 <EMI ID=289.1> 


  
dans lequel Y est tel que défini ci-dessus. 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
générée en amino.... 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
drazinolyse, en présence d'une quantité catalytique d'acide. De  préférence, on utilise du chlorhydrate d'aniline qui sert à la

  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
On peut utiliser les acides ou bases usuels. Par exemple, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'aniline. La seule limitation est qu'il ne se produise pas d'hydrolyse indésirable ou de dommage au noyau.

  
 <EMI ID=295.1> 

  
préparés de cette manière peuvent être transformé s'ensuite en ,  composés céphalosporines selon les modes opératoires décrits ci-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
On effectue l'étape d'acylation des composés 7-amino de formule IX ci-dessus en faisant réagir le composé amine avec l'acide comportant le groupe acyle en présence d'un agent activant

  
 <EMI ID=297.1> 

  
tion d'acylation par réduction des composés 7-azido de formule VIII ci-dessus, l'acylation par réduction est de préférence effectuée en présence de l'anhydride d'acyle.

  
Les exemples non limitatifs suivants montreront bien com-

  
 <EMI ID=298.1>  

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
d'eau glacée est secoué dans un entonnoir à décantation. On

  
 <EMI ID=301.1> 

  
trois portions en 20 minutes.. L'entonnoir à décantation est secoué .énergiquement pendant ce temps. La couche de chlorure de méthylène est séparée, sèches sur du sulfate de sodium et évaporée

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
A la solution de 7-diazocéphalosporanate de benzyle

  
 <EMI ID=304.1> 

  
méthane et la solution résultante est refroidie dans un bain de

  
 <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
ajoute ensuite du bicarbonate de sodium solide en petites -par- . 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
tation. Lacouche aqueuse est ensuite séparée, séchée à l'aide de sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour

  
 <EMI ID=311.1> 

  
brut sous la forme d'une huile brune. On purifie encore le produit par chromatographie sur 120 g de gel de silice en utilisant

  
 <EMI ID=312.1> 

  
le produit. Les fractions contenant du produit pur sont combinées

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
T1JS 

  
 <EMI ID=315.1>  

  
On prépare' la solution d'azothydrure de triéthylammo-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
et 50 cm de chlorure de méthylène, en refroidissant ce mélange réactionnel à 0[deg.]C et en ajoutant 6 car d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange de réaction résultant pendant 10 minutes, on sépare les couches et on lave la couche aqueuse à l'aide d'une petite quantité de chlorure de méthylène qui est ajoutée à la phase de chlorure de méthylène séparée précédemment. Après séchage à l'aide de chlorure de calcium, la solution au chlorure

  
de méthylène est neutralisée au pH 7 à l'aide de triéthylamine

  
et le volume final est réglé à 100 cm' à l'aide de chlorure de méthylène.

  
On prépare la solution d'azothydrure de brome en'refroidissant un mélange constitué de 26 g d'azothydrure de sodium,

  
 <EMI ID=317.1> 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
lange réactionnel dans un bain de glace pendant 3 heures, en <EMI ID=319.1> 

  
Une solution de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzyle dans du méthanol est traitée par 1 équivalent de fluoro-  borate d'argent sec. Un précipité de couleur chamois se forme rapidement. On agite le mélange à 22[deg.]C pendant 2 heures 3/4. La matière solide est éliminée par filtration et le filtrat est

  
 <EMI ID=320.1> 

  
produit désiré a une

  

 <EMI ID=321.1> 


  
 <EMI ID=322.1> 

  
 <EMI ID=323.1> 

  

 <EMI ID=324.1> 


  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1>  

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
dride acétique est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est chromatographié sur 12 g de gel de silice en utilisant du chloroforme et du chloroforme avec 1 à 5 % de

  
 <EMI ID=329.1> 

  
graphie sur couches minces : Rf de 0,40 sur gel de silice G avec 5 % de méthanol dans du chloroforme. 

  
 <EMI ID=330.1>  1:1 en utilisant 25 mg de catalyseur à 10 % de Pd/C sous 2,8 kg/

  
 <EMI ID=331.1> 

  
le pH du filtrat à 8 à l'aide de bicarbonate de potassium. La solution aqueuse est lyophilisée pour donner du 7-acétamido-7-

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
à la température ambiante, on ajoute, en agitant, 4,3 g (0,022 mole) de nonohydrate d'acide p-tolucnesulfonique. La solution claire est concentrée sous vide et lavée deux fois par passage de dioxanne. 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
température ambiante et une solution de 10 g (0,C5 noie) de di-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1>  

  
 <EMI ID=338.1> 

  
pour donner une huile.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
p-toluènesulfonique dans 5 car d'eau en quelques minutes. On 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
nique est séparée, lavée avec 1 x 10 cm d'eau glacée, séchée sur

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
La couche organique est séparée et traitée par extrac-

  
 <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
sente une tache principale à Rf 0,2. La chromatographie de 900 mg de produit brut sur'25 g de gel de silice'avec CHC13 donne 400 mg
(39 %) de matière à une seule tache sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
concentré. Le mélange est agité pendant 3 heures à 0[deg.]C.

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
organique de la pâte aqueuse et l'extrait aqueux est lavé à l'ai-

  
 <EMI ID=355.1> 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
A une solution de 400 mg (0,00072 mole)- de bromoazot- 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
 <EMI ID=360.1> 

  
et demie. 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1> 

  
deux fois par extraction par une solution saturée de NaHC039

  
 <EMI ID=363.1> 

  
vide pour donner 300 mg (8? %) de cristaux, point de fusion 145-
148[deg.]0. 

  
 <EMI ID=364.1>   <EMI ID=365.1> 

  
phényle)...

  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

Exemple 3 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
de benzhydryle dans <1>00 cm' de dioxanne&#65533; On ajoute 1,0 g d'oxyde de platine et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute une autre quantité de 1,0 g d'oxyde de platine et on place de nouveau le mélange réactionnel sous hydrogène et on l'agite pendant 3 heures jusqu'à ce que l'azothydrure ait complètement réagi, -comme déter-

  
 <EMI ID=369.1> 

  
sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 cm<3> de chloroforme et filtré à travers du gel de silice G dans du chloro-

  
 <EMI ID=370.1> 

  
éluée au chloroforme jusqu'à recueil de 200 cet de chloroforme. Le chloroforme est éliminé sous pression réduite, donnant 0,632 g de 7-méthoxy-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle, que l'on acyle directement sans purification supplémentaire. On prépare

  
la composé de départ en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1 à partir de l'ester de benzhydryle d'acide 7-

  
 <EMI ID=371.1> 

  
B. 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle

  
fractions. Le produit est enlevé de la colonne par élution avec

  
On reprend 0,632 g de 7-méthoxy-7-aminocéphalosporanate

  
 <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
rure de 2-thiényl-acétyle en 30 secondes, puis 0,6 ci de pyridine 60 secondes plus tard. Le mélange réactionnel est agité à 0[deg.]C pendant 15 minutes et versé sur de la glace pilée. On agite le mélange, on sépare la couche organique et on la lave une

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
d'eau. Le chlorure de méthylène est séché et évaporé à sec, don-nant 1,417 g de produit brut. Cette matière est placée sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la co-

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant 1/2 heure.

  
On sépare les couches et la couche organique est lavée à l'eau,  séchée et évaporée à sec, donnant 0,420 g de 7-méthoxy-7-(2-

  
 <EMI ID=382.1> 
 <EMI ID=383.1> 
 <EMI ID=384.1> 

  
6,11 tau (S,

  

 <EMI ID=385.1> 


  
); 6,52 tau (S, OCH,); 6,64 tau

  
 <EMI ID=386.1> 

  
température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoro- . acétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40[deg.]C, on reprend

  
 <EMI ID=387.1> 

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
 <EMI ID=391.1>   <EMI ID=392.1> 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
 <EMI ID=394.1> 

  

 <EMI ID=395.1> 


  
 <EMI ID=396.1> 

  
(singulet,

  

 <EMI ID=397.1> 


  
 <EMI ID=398.1> 

  
tau, (-S-CH2); 8,01 tau (

  

 <EMI ID=399.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=400.1> 

  
céphalosporanate de sodium dans 100 microlitres d'eau contenant

  
 <EMI ID=401.1> 

  
de thiocyanate de potassium. On agite le mélange réactionnel à

  
 <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
de la phase aqueuse par évaporation sous vide et la phase aqueuse

  
 <EMI ID=404.1> 

  
abandonné à lui-même à 0[deg.]C pendant 2 heures et la matière solide .

  
 <EMI ID=405.1> 

  
 <EMI ID=406.1> 

  
Rf 0,61 -(BAW 3:1:1, sur papier).

Exemple 5 

  
 <EMI ID=407.1> 

  
de benzhydryle

  
 <EMI ID=408.1> 

  
phène-2-acétyle en 1 portion à une solution de 330 mg (0,75 mm)

  
 <EMI ID=409.1> 

  
anhydre après 1 minute et le mélange réactionnel homogène est agité pendant 15 minutes à la température ambiante et versé sur  <EMI ID=410.1> 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
(diamètre extérieur) contenant 30 g de gel de silice sous chlorure de méthylène. Toutes les impuretés -moins polaires, y compris l'azothydrure provenant de l'étape précédente sont éluées

  
 <EMI ID=415.1> 

  
 <EMI ID=416.1> 

  
contenant le produit sont combinées et lavées avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'eau. La solution est sé-

  
 <EMI ID=417.1> 

  
 <EMI ID=418.1> 

  

 <EMI ID=419.1> 


  
0

  
 <EMI ID=420.1> 

  

 <EMI ID=421.1> 


  
0

  
 <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1> 

  

 <EMI ID=424.1> 


  
 <EMI ID=425.1> 

  

 <EMI ID=426.1> 


  
 <EMI ID=427.1> 

  
aromatiques). Chromatographie sur couches minces : gel de silice

  
 <EMI ID=428.1> 

  
sodium

  
 <EMI ID=429.1> 

  
 <EMI ID=430.1> 

  
naphtène-2-acétamido)céphalcsporanate de benzhydryle et on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à la température am-

  
 <EMI ID=431.1> 

  
éliminés sous vide et on élimine l'anisol et l'acice trifluoro-  acétique résiduels en plaçant le ballon directement sur une pompe à vide poussé pendant 15 minutes. L'huile foncée résiduelle est

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
l'eau. La couche organique est lavée à l'eau et les couches aqueuses combinées sont lyophilisées pour donner 185 mg de  <EMI ID=435.1> 

  
On ajoute 500 mg d'oxyde de platine à une solution de 500 mg (1,07 mm) de 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
gène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique

  
 <EMI ID=438.1> 

  
500 mg d'oxyde de platine frais et on continue la réaction dans les mêmes conditions pendant 3 heures supplémentaires. Le dioxanne est éliminé sous vide à la température ambiante et le ré-

  
 <EMI ID=439.1> 

  
seur en faisant passer le mélange à travers 15 g de gel de silice G tassé dans un entonnoir en verre fritté. On élue le pro-

  
 <EMI ID=440.1> 

  
huile jaune.

Exemple 7

  
 <EMI ID=441.1> 

  
A une solution de 250 mg d'ester de benshydryle d'a-

  
 <EMI ID=442.1> 

  
 <EMI ID=443.1> 

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1> 

  
chlorure de méthylène et traitée par extraction 3 fois avec

  
 <EMI ID=446.1> 

  
 <EMI ID=447.1>   <EMI ID=448.1> 

  
éthanol/chloroforme montre une seule tache avec un Rf de 0,6.

  
 <EMI ID=449.1> 

  
 <EMI ID=450.1> 

  
 <EMI ID=451.1> 

  
 <EMI ID=452.1> 

  
maintenue à la température ambiante pendant 10 minutes. La solution est évaporée sur une pompe à vide poussé pendant 5 minutes et le résidu est trituré avec de l'éther jusqu'à ce qu'il se solidifie. Après décantation de l'éther, la matière solide est agitée avec 50 car d'eau et filtrée. le filtrat clair est lyophilisé, 

  
 <EMI ID=453.1> 

  
céphalosporanique. La chromatographie sur papier circulaire en utilisant une combinaison butanol-acide acétique dans de l'eau
(3:1:1), présente 1 tache de Rf 0,25 qui donne un résultat positif

  
 <EMI ID=454.1> 

  
 <EMI ID=455.1> 

  
 <EMI ID=456.1>  <EMI ID=457.1> 

  
 <EMI ID=458.1> 

  
 <EMI ID=459.1> 

  
et filtré à travers un lit d'environ 2,54 cm de gel de silice

  
 <EMI ID=460.1> 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
environ. L'élimination du chloroforme sous vide donne du 7-sétho-

  
 <EMI ID=462.1> 

  
on ajoute de l'eau et on continue l'agitation pendant quelques

  
 <EMI ID=463.1> 

  
 <EMI ID=464.1> 

  
 <EMI ID=465.1> 

  
 <EMI ID=466.1> 

  
 <EMI ID=467.1>   <EMI ID=468.1> 

  
 <EMI ID=469.1> 

  
 <EMI ID=470.1> 

  
 <EMI ID=471.1>  <EMI ID=472.1> 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
 <EMI ID=474.1> 

  
 <EMI ID=475.1> 

  
 <EMI ID=476.1>  <EMI ID=477.1> 

  
 <EMI ID=478.1> 

  
 <EMI ID=479.1> 

  
de pyridine en agitant, et ensuite une solution refroidie de  <EMI ID=480.1> 

  
 <EMI ID=481.1> 

  
pH 2. La couche de chlorure de méthylène est séchée et évaporée.

  
 <EMI ID=482.1> 

  
gel de silice, en utilisant du chloroforme comme éluant.. Le produit désiré est élue avec 2 % de méthanol dans du chloroforme ,

  
 <EMI ID=483.1> 

  
 <EMI ID=484.1> 

  
2,6 tau (singulet'., aromatique), 1,1 tau (tétrazole H). Chromatographie sur couches minces sur gel de silice dans % de méthanol/

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
réduite et le résidu est lavé deux fois au tétrachlorure de carbone et ensuite trois fois à l'hexane. Le résidu solide est dis-

  
 <EMI ID=487.1> 

  
solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'eau et séché par

  
 <EMI ID=488.1> 

  
 <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
par 25 d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est réglée au

  
 <EMI ID=491.1> 

  
traitée par extraction à l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est éliminé sous pression réduite et le résidu est lavé trois

  
 <EMI ID=492.1>  

  
 <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1> 

  
bonate de sodium, traitée au charbon de bois et filtrée. L'étha-. nol est évaporé et la couche aqueuse est séchée par congélation 

  
 <EMI ID=495.1> 

  
 <EMI ID=496.1> 

  
0,74 tau (singulet, tétraazole H).

  
 <EMI ID=497.1> 

  
de 5 litres à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique

  
 <EMI ID=498.1> 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
 <EMI ID=502.1> 

  
bien pendant 4 heures et pendant ce temps la bouillie devient plus fluide. On filtre le mélange, et la matière solide est sé--

  
 <EMI ID=503.1> 

  
de matière de départ récupérée* - '

  
 <EMI ID=504.1> 

  
 <EMI ID=505.1> 

  
 <EMI ID=506.1> 

  
Les filtrats provenant des deux réactions sont évaporés sous pression réduite pour élimination de l'acétone. Les ré-

  
 <EMI ID=507.1> 

  
 <EMI ID=508.1> 

  
à l'aide de-sulfate de magnésium et l'évaporation donnent environ

  
 <EMI ID=509.1> 

  
de silice en utilisant du chloroforme et des mélanges chloroforme-

  
 <EMI ID=510.1> 

  
individuellement avec de l'éther. On obtient des cristaux à par-

  
 <EMI ID=511.1>   <EMI ID=512.1> 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
 <EMI ID=514.1> 

  
de l'éther. La fraction 9 est bien cristallisée pour donner une

  
 <EMI ID=515.1> 

  
 <EMI ID=516.1> 

  
 <EMI ID=517.1> 

  
départ à partir de la phase aqueuse par concentration sous vide

  
 <EMI ID=518.1> 

  
tière de départ en agitant. Après filtration, lavage du précipité

  
 <EMI ID=519.1> 

  
 <EMI ID=520.1> 

  
 <EMI ID=521.1> 

  
7-aminocéphalosporanique en utilisant un catalyseur palladium sur sulfate de baryum selon des modes opératoires connus de 

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
 <EMI ID=524.1> 

  
méthylène est agité pendant 1 heure dans un ballon bouché refroi-

  
 <EMI ID=525.1> 

  
aqueuse est lavée au chlorure de méthylène et les couches de

  
 <EMI ID=526.1> 

  
évaporées sous pression réduite à une température inférieure ou <EMI ID=527.1>  céphalosporanate de benzhydryle. 

  
Pendant l'agitation du mélange de réaction ci-cossus,

  
 <EMI ID=528.1> 

  
drure de brome. Un mélange de 11,7 g d'azothydrure de sodium, de

  
 <EMI ID=529.1> 

  
 <EMI ID=530.1> 

  
; 30 minutes dans un système fermé dans un bain de glace,-Les   <EMI ID=531.1> 

  
 <EMI ID=532.1> 

  
 <EMI ID=533.1>  <EMI ID=534.1> 

  
 <EMI ID=535.1>  <EMI ID=536.1> 

  
 <EMI ID=537.1> 

  
sont mélangés avec le mélange de .réaction et on sépare les cou-

  
 <EMI ID=538.1> 

  
 <EMI ID=539.1> 

  
 <EMI ID=540.1> 

  
quand la couleur jaune se rapproche du fond de la colonne 

  
 <EMI ID=541.1> 

  
 <EMI ID=542.1>  

  
 <EMI ID=543.1>  d'oxyde de platine est agité sous hydrogène pendant 1- heure. On

  
 <EMI ID=544.1> 

  
pendant une autre heure. Le mélange de réaction est évapore sous

  
 <EMI ID=545.1> 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
 <EMI ID=547.1> 

  
 <EMI ID=548.1> 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1> 

  
 <EMI ID=551.1> 

  
hydryle est repris dans 50 car de chlorure de .méthylène et agité

  
 <EMI ID=552.1> 

  
 <EMI ID=553.1> 

  
'La solution est agitée dans un.bain de glace pendant

  
 <EMI ID=554.1> 

  
 <EMI ID=555.1> 

  
 <EMI ID=556.1> 

  
d'eau et séchée -pendant toute une nuit dans un réfrigérateur avec du sulfate de magnésium. Le mélange est; filtré , évaporé et

  
 <EMI ID=557.1> 

  
 <EMI ID=558.1>   <EMI ID=559.1>  <EMI ID=560.1> 

  
autre-. La solution est évaporée sous pression réduite et lavée

  
 <EMI ID=561.1> 

  
 <EMI ID=562.1> 

  
 <EMI ID=563.1> 

  
bicarbonate de sodium. La. phase aqueuse combinée est lavée à

  
 <EMI ID=564.1> 

  
 <EMI ID=565.1> 

  
l'aide de sulfate de magnésium et évapores sous pression réduite

  
 <EMI ID=566.1> 

  
 <EMI ID=567.1> 

  
 <EMI ID=568.1> 

  
de zinc. Le mélange est agité-.dans un bais de glace pendant

  
 <EMI ID=569.1>  

  
 <EMI ID=570.1> 

  
trifluoroacétique. Le mélange de réaction résultant est évaporé

  
 <EMI ID=571.1> 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
 <EMI ID=573.1> 

  
 <EMI ID=574.1> 

  
de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse est lavée -une

  
 <EMI ID=575.1>   <EMI ID=576.1> 

  
 <EMI ID=577.1> 

  
 <EMI ID=578.1> 

  
 <EMI ID=579.1> 

  
pression réduite pour élimination de l'acétate d'éthyle dissous

  
 <EMI ID=580.1> 

  
d'une poudre blanche. Ce produit contient 1 équivalent d'acide

  
 <EMI ID=581.1>   <EMI ID=582.1> 

  
lange résultant est agité pendant 30 minutes et ensuite on

  
 <EMI ID=583.1> 

  
nutes et on sépare les couches. La portion chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=584.1> 

  
chloruré de sodium. La couche de solvant est ensuite séchée sur

  
 <EMI ID=585.1> 

  
 <EMI ID=586.1> 

  
est séparée, deux fois par extraction, à l*aide d'une--. . 

  
 <EMI ID=587.1>  <EMI ID=588.1>  <EMI ID=589.1> 

  
 <EMI ID=590.1> 

  
 <EMI ID=591.1> 

  
 <EMI ID=592.1> 

  
 <EMI ID=593.1> 

  
 <EMI ID=594.1> 

  
 <EMI ID=595.1> 

  
 <EMI ID=596.1> 

  
solution de bicarbonate de sodium de molarité 1, lavé 4 fois avec

  
 <EMI ID=597.1>  <EMI ID=598.1>  ..d'éthyle. Les extraits au solvant sont lavés deux fois avec une
-solution saturée de chlorure de sodium, séchés avec du sulfate
--de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite pour  <EMI ID=599.1>  essai et dissous' dans 10 cm d*eau. La solution résultante est

  
 <EMI ID=600.1> 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. L'alcool ben-

  
 <EMI ID=602.1> 

  
suite avec des proportions croissantes de chlorure de méthylène dans l'hexane et 1'évaporation des fractions contenant le produit donnent du 7-azido-7-benzyloxycéphalosporanate de benzbydryle. 

  
 <EMI ID=603.1> 

  
 <EMI ID=604.1> 

  
 <EMI ID=605.1> 

  
 <EMI ID=606.1> 

  
biante. Le mélange de réaction résultant est dilue à l'aide de

  
 <EMI ID=607.1> 

  
et on agite énergiquement le mélange pendant 1/2 heure. La couche

  
 <EMI ID=608.1> 

  
 <EMI ID=609.1> 

  
sont éliminés sous pression réduite à une température au-dessous

  
 <EMI ID=610.1> 

  
 <EMI ID=611.1> 

  
 <EMI ID=612.1> 

  
La phase aqueuse combinée est lavée deux fois avec du chlorure de méthylène et la couche aqueuse et les liquides de lavage

  
 <EMI ID=613.1>   <EMI ID=614.1> 

  
 <EMI ID=615.1>  deux fois au chlorure de méthylène et-ensuite lyophilisée pour

  
 <EMI ID=616.1>  <EMI ID=617.1> 

  
agite :Le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, à

  
 <EMI ID=618.1> 

  
jaune. On dissout cette matière dans du chlorure de méthylène .

  
 <EMI ID=619.1>  

  
 <EMI ID=620.1> 

  
 <EMI ID=621.1> 

  
du agite le résidu -avec de l'eau et du chlorure de méthylène 

  
 <EMI ID=622.1> 

  
nate de sodium. La couche aqueuse est évaporée et acidifiée au pH 2 et le précipite gommeux est séparé par filtration. On le

  
 <EMI ID=623.1> 

  
on agite le filtrat avec de. l'eau en ajoutant une solution de

  
 <EMI ID=624.1> 

  
par extraction deux. fois au chlorure de méthylène- Les couches

  
 <EMI ID=625.1> 

  
 <EMI ID=626.1>   <EMI ID=627.1> 

  
et on laisse progresser la réaction pendant 15 minutes. Le mélange est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène. Le pH du mé-

  
 <EMI ID=628.1> 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
 <EMI ID=630.1> 

  
de chlorure de trichloroéthoxycarbonyle en une période de 1/2

  
 <EMI ID=631.1> 

  
le pH à 8,7 au moyen d'un régulateur de pH. On agite le mélange

  
 <EMI ID=632.1> 

  
 <EMI ID=633.1> 

  
 <EMI ID=634.1> 

  
che d'acétate d'éthyle est lavée deux fois à 11 eau, séchée sur. du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite

  
 <EMI ID=635.1>  comme matière de départ dans cet exemple est produit par la ré-

  
 <EMI ID=636.1> 

  
 <EMI ID=637.1> 

  
 <EMI ID=638.1>  

  
 <EMI ID=639.1> 

  
on continue l'agitation pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. Le mélange de réaction entier est en-

  
 <EMI ID=640.1> 

  
 <EMI ID=641.1> 

  
 <EMI ID=642.1> 

  
de p-méthoxybenzyle (10 g) à une bouillie énergiquement agitée

  
 <EMI ID=643.1> 

  
 <EMI ID=644.1> 

  
 <EMI ID=645.1> 

  
 <EMI ID=646.1> 

  
 <EMI ID=647.1> 

  
 <EMI ID=648.1> 

  
d*eau. Les couches organiques sont lavées avec une solution

  
 <EMI ID=649.1>   <EMI ID=650.1> 

  
 <EMI ID=651.1> 

  
avec de l'eau glacée; séchée sur du sulfate de sodium anhydre,  .filtrée et concentrée sous pression réduite à la température <EMI ID=652.1> 

  
' de sodium 

  
Selon les modes opératoires décrits dans les Exemples

  
 <EMI ID=653.1> 

  
On élimine le groupe protecteur trichloroéthoxycarbonyle et on recueille le produit en utilisant les modes opéra-

  
 <EMI ID=654.1> 

  
La diazotation du produit de B ci-dessus et le recueil

  
du produit diazo sont effectués en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 19D.. 

  
 <EMI ID=655.1> 

  
ammonium et de l'azothydrure de brome, on recueille le produit de réaction résultant selon les modes opératoires décrits dans

  
 <EMI ID=656.1> 

  
On fait réagir le produit de D ci-dessus avec du métha-   <EMI ID=657.1> 

  
 <EMI ID=658.1> 

  
obtenir'du halo- 

  
 <EMI ID=659.1> 

  
l'agitation pendant encore une heure on le:mélange de..

  
 <EMI ID=660.1> 

  
 <EMI ID=661.1>   <EMI ID=662.1> 

  
 <EMI ID=663.1> 

  
tion pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. Le mélange de réaction entier est ensuite refroidi dans un bain de glace et le bromhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est traité par extraction en étant secoué avec un mélange

  
 <EMI ID=664.1> 

  
 <EMI ID=665.1> 

  
pendant 10 minutes. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, tandis qu'on maintient la température au-dessous de

  
 <EMI ID=666.1> 

  
bicarbonate de sodium solide. On ajoute du chloroforme et la

  
 <EMI ID=667.1> 

  
trait organique est concentré sous pression réduite pour donner

  
 <EMI ID=668.1> 

  
 <EMI ID=669.1>   <EMI ID=670.1> 

  
 <EMI ID=671.1> 

  
 <EMI ID=672.1>   <EMI ID=673.1> 

  
' que utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé des'manières.suivantes : .. 

  
 <EMI ID=674.1> 

  
phalosporanique est recueilli à partir du mélange de réaction résultant.. 

  
 <EMI ID=675.1> 

  
 <EMI ID=676.1> 

  
 <EMI ID=677.1> 

  
 <EMI ID=678.1> 

  
 <EMI ID=679.1>   <EMI ID=680.1> 

  
 <EMI ID=681.1> 

  
Selon les sicdes opératoires décrits dans l'Exemple 2A,  <EMI ID=682.1> 

  
 <EMI ID=683.1> 

  
 <EMI ID=684.1> 

  
durant l'addition de l'acide sulfonique. La couche de chlorure de méthylène est séparée,séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour donner la lactone désirée

  
 <EMI ID=685.1> 

  
décéphalosporanique par hydrolyse acide de la céphalosporine C selon des modes opératoires connus de l'homme de l'art.

  
 <EMI ID=686.1> 

  
 <EMI ID=687.1> 

  
l'acide étant ajouté par petites portions en une période de

  
 <EMI ID=688.1> 

  
20 minutes et la phase organique est ensuite séparée, lavée 

  
 <EMI ID=689.1> 

  
 <EMI ID=690.1>   <EMI ID=691.1> 

  
dioxanne est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. La solution est agitée pendant 30 minutes supplémentaires et ensuite on

  
 <EMI ID=692.1> 

  
en excès. Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est partagé entre 200 cm de chlorure de méthylène et 

  
 <EMI ID=693.1> 

  
 <EMI ID=694.1> 

  
 <EMI ID=695.1> 

  
 <EMI ID=696.1> 

  
20 minutes et la phase organique est séparée, lavée avec une petite quantité d'eau glacée, séchée sur du sulfate de sodium

  
 <EMI ID=697.1> 

  
 <EMI ID=698.1>   <EMI ID=699.1> 

  
résultant est réglé au pH 8 par l'addition de bicarbonate de' sodium solide. Le mélange est abandonné à et la couche organique est séparée, traitée par extraction par 2 x 20 ce d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée

  
 <EMI ID=700.1>   <EMI ID=701.1> 

  
 <EMI ID=702.1> 

  
 <EMI ID=703.1> 

  
du catalyseur par filtration, la solution est traitée pendant

  
 <EMI ID=704.1> 

  
excès, puis soumise à un strippage sous vide. Le produit brut  <EMI ID=705.1> 

  
 <EMI ID=706.1> 

  
brut par évaporation du benzène et on l'utilise directement pour 1* étape suivante, 

  
 <EMI ID=707.1> 

  
azote à -30[deg.]C dans 50 en! d'éther. Une quantité équivalente de phényllithium est ajoutée lentement en 30 minutes. On laisse

  
 <EMI ID=708.1> 

  
en 1/2 heure environ. On éteint le mélange de réaction avec 

  
 <EMI ID=709.1> 

  
 <EMI ID=710.1> 

  
l'éther la phase aqueuse. Les portions organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, évaporées et chromatographiées sur du gel de silice, avec élution à l'aide

  
 <EMI ID=711.1> 

  
 <EMI ID=712.1> 

  
 <EMI ID=713.1> 

  
 <EMI ID=714.1> 

  
 <EMI ID=715.1> 

  
 <EMI ID=716.1>  

  
 <EMI ID=717.1> 

  
 <EMI ID=718.1> 

  
 <EMI ID=719.1> 

  
 <EMI ID=720.1> 

  
 <EMI ID=721.1> 

  
lise. La poudre résultante est soigneusement lavée à l'éther et

  
 <EMI ID=722.1> 

  
te de sodium. 

  
Exemples 35 à 39 

  
Quand on opère comme dans l'Exemple 34, étape B ci-

  
 <EMI ID=723.1> 

  
de sodium.

  
 <EMI ID=724.1> 

  
 <EMI ID=725.1> 

  
successivement à l'eau, à l'acide phosphorique aqueux dilué

  
 <EMI ID=726.1> 

  
 <EMI ID=727.1>   <EMI ID=728.1> 

  
 <EMI ID=729.1> 

  
 <EMI ID=730.1> 

  
de sodium.

  
 <EMI ID=731.1>   <EMI ID=732.1>   <EMI ID=733.1> 

  
de réaction à la température ambiante. Le chlorure d'acide en excès est hydrolyse par agitation avec de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est ensuite lavée successivement à l'acide

  
 <EMI ID=734.1> 

  
 <EMI ID=735.1> 

  
diatement un vide de 0,1 mm et on laisse réchauffer le mélange

  
 <EMI ID=736.1> 

  
 <EMI ID=737.1> 

  
 <EMI ID=738.1> 

  
 <EMI ID=739.1> 

  
bonate de sodium et lyophilisé* La poudre résultante est lavée

  
 <EMI ID=740.1> 

Exemple 44 

  
 <EMI ID=741.1>   <EMI ID=742.1> 

  
 <EMI ID=743.1> 

  
 <EMI ID=744.1> 

  
 <EMI ID=745.1> 

  
 <EMI ID=746.1> 

  
 <EMI ID=747.1> 

  
lution à 2 % de phosphate acide de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu

  
 <EMI ID=748.1> 

  
 <EMI ID=749.1> 

  
de méthylène et de 80 % de benzène comme élisant , pour donner <EMI ID=750.1> 

  
par décantation de la pâte aqueuse et séchée sur du sulfate de

  
 <EMI ID=751.1> 

  
 <EMI ID=752.1> 

  
et la solution est utilisée immédiatement pour réaction avec des 7-diazocéphalosporanates.

  
 <EMI ID=753.1>   <EMI ID=754.1> 

  
 <EMI ID=755.1> 

  
par filtrat-ion. Le gâteau est lavé avec 500 car de chloroforme et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés

  
 <EMI ID=756.1> 

  
 <EMI ID=757.1> 

  
agitée à 2[deg.]C pendant 20 minutes, puis versée dans 20 cm d'eau.

  
 <EMI ID=758.1> 

  
 <EMI ID=759.1>   <EMI ID=760.1> 

  
 <EMI ID=761.1> 

  
 <EMI ID=762.1> 

  
 <EMI ID=763.1>   <EMI ID=764.1> 

  
té par 20 cm d'eau contenant 0,120 mg de bicarbonate de sodium..

  
 <EMI ID=765.1> 

  
biante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La

  
 <EMI ID=766.1> 

  
 <EMI ID=767.1> 

  
 <EMI ID=768.1> 

  
D'une manière similaire à celle décrite dans 3. 'Exemple -

  
 <EMI ID=769.1> 

  
 <EMI ID=770.1> 

  
Exeaple^i 

  
 <EMI ID=771.1> 

  
de dioxanne est agité à l'abri de l'humidité et de la lumière

  
 <EMI ID=772.1> 

  
 <EMI ID=773.1>   <EMI ID=774.1> 

  
 <EMI ID=775.1> 

  
 <EMI ID=776.1> 

  
 <EMI ID=777.1> 

  
 <EMI ID=778.1> 

  
La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée successi- 

  
 <EMI ID=779.1>   <EMI ID=780.1> 

  
sous vide poussé pendant 5 minutes. Le résidu est trituré avec de l'éther et la poudre résultante est séparée par filtration et lavée à l'éther. Le résidu est dissous dans 200 ce d'eau et la solution est filtrée à travers 50 mg de charbon de bois en couche sur de la terre d'infusoires. Le filtrat est lyophi-

  
 <EMI ID=781.1> 

  
 <EMI ID=782.1> 

  
On obtient le sel interne zwittérionique en neutrali-

  
 <EMI ID=783.1> 

  
à un petit volume et précipitation par un alcool*

Exemple 52 

  
 <EMI ID=784.1> 

  
 <EMI ID=785.1> 

  
 <EMI ID=786.1> 

  
 <EMI ID=787.1> 

  
benzhydryle. 

  
 <EMI ID=788.1> 

  
 <EMI ID=789.1> 

  
pendant 2 heures. Le dioxanne est -sous pression réduite

  
 <EMI ID=790.1> 

  
 <EMI ID=791.1> 

  
 <EMI ID=792.1>   <EMI ID=793.1> 

  
 <EMI ID=794.1> 

  
continue 1 *' hydrogénation pendant 13 heures. Le catalyseur est 

  
 <EMI ID=795.1> 

  
 <EMI ID=796.1> 

  
 <EMI ID=797.1> 

  
Exenpie 56

  
 <EMI ID=798.1> 

  
 <EMI ID=799.1> 

  
correspondantes. 

  
 <EMI ID=800.1> 

  
 <EMI ID=801.1> 

  
 <EMI ID=802.1> 

  
 <EMI ID=803.1> 

  
 <EMI ID=804.1> 

  
 <EMI ID=805.1> 

  
 <EMI ID=806.1> 

  
 <EMI ID=807.1> 

  
et on le filtre.. Le filtrat est lavé successivement avec du  <EMI ID=808.1> 

  
 <EMI ID=809.1> 

  
et sous la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 -heures. Le est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g 

  
 <EMI ID=810.1> 

  
gâteau est lavé à l'aide de chloroforme--et- les liqueurs de la-

  
 <EMI ID=811.1> 

  
 <EMI ID=812.1> 

  
 <EMI ID=813.1> 

  
 <EMI ID=814.1> 

  
 <EMI ID=815.1> 

  
ganique est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium,, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice.

  
 <EMI ID=816.1>   <EMI ID=817.1>  <EMI ID=818.1> 

  
carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée, lavée une fois

  
 <EMI ID=819.1> 

  
 <EMI ID=820.1> 

  
avec du chlorure de phénylacétyle, du chlorure de 2-thiénylacétyle ou du chlorure de furfuryle selon les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, on obtient les analogues

  
 <EMI ID=821.1> 

  
correspondants.- 

  
 <EMI ID=822.1> 

  
 <EMI ID=823.1> 

  
pyridine. On agite le mélange pendant 2 heures à la température

  
 <EMI ID=824.1> 

  
Le filtrat est lavé successivement avec de l'acide phosphorique aqueux à 2 %, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le rési-

  
 <EMI ID=825.1>  

  
 <EMI ID=826.1> 

  
 <EMI ID=827.1> 

  
 <EMI ID=828.1> 

  
 <EMI ID=829.1> 

  
 <EMI ID=830.1> 

  
 <EMI ID=831.1> 

  
 <EMI ID=832.1> 

  
filtrat et les liqueurs de lavage -combinés sont évaporés, lais-

  
 <EMI ID=833.1>  <EMI ID=834.1> 

  
méthylène est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution de bi-

  
 <EMI ID=835.1> 

  
 <EMI ID=836.1> 

  
évaporés rapidement sur une pompe à vide. Le résidu est repris

  
 <EMI ID=837.1>   <EMI ID=838.1> 

  
On prépare une solution de l'ester de benzhydryle d'acide glycolique par l'addition d'une solution de 2,5 g de

  
 <EMI ID=839.1>  <EMI ID=840.1>  <EMI ID=841.1> 

  
sèche. Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis dilué avec de l'éther et filtré. Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur du-sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est chroaatcgraphié sur 160 g de gel de silice, don-

  
 <EMI ID=842.1> 

  
phère d'hydrogène à la température ambiante pendant 1 heure. On

  
 <EMI ID=843.1> 

  
pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite

  
 <EMI ID=844.1> 

  
20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre frittes

  
 <EMI ID=845.1>   <EMI ID=846.1> 

  
 <EMI ID=847.1> 

  
phorique à 2 %, dé l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et finalement séchée sur du sulfate de sodium anhydre

  
 <EMI ID=848.1> 

  
et 11 acide trifluoroacétique en excès sont évaporés rapidement sur une pompe à vide. Le résidu est agité dans un mélange de

  
 <EMI ID=849.1> 

  
réglé à 6,5 (électrode en verre) à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et traitée par extraction

  
 <EMI ID=850.1> 

  
 <EMI ID=851.1> 

  
ranate.

Exemple 62 

  
 <EMI ID=852.1> 

  
nalonyle à la place du chlorure de thiényle et que le produit résultant est recueilli et ensuite débloqué suivant les sodés

  
 <EMI ID=853.1>   <EMI ID=854.1> 

  
cide acétique est agité à la température ambiante pendant 3 heu-

  
 <EMI ID=855.1> 

  
résidu est repris dans du chlorure de méthylène et filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=856.1> 

  
 <EMI ID=857.1> 

  
 <EMI ID=858.1> 

  
Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'éther

  
 <EMI ID=859.1> 

  
 <EMI ID=860.1> 

  
 <EMI ID=861.1> 

  
acétoxycéphalosporanate de benzhydryle. 

  
 <EMI ID=862.1>   <EMI ID=863.1> 

  
 <EMI ID=864.1> 

  
extraction deux fois par une solution de bicarbonate de sodium.

  
 <EMI ID=865.1> 

  
 <EMI ID=866.1> 

  
 <EMI ID=867.1> 

  
 <EMI ID=868.1> 

  
 <EMI ID=869.1>   <EMI ID=870.1> 

  
 <EMI ID=871.1> 

  
combinée est portée au pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique et traitée deux fois par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium anhydre

  
 <EMI ID=872.1> 

  
 <EMI ID=873.1> 

  
Suivant les mêmes modes opératoires et en utilisant d'autres agents d'acylation à la place du chlorure de thiényl-

  
 <EMI ID=874.1> 

  
 <EMI ID=875.1> 

  
 <EMI ID=876.1> 

  
 <EMI ID=877.1> 

  
 <EMI ID=878.1> 

  
phénol, puis 0,82 g de fluorobcrate d'argent sec et 0,33 cas

  
 <EMI ID=879.1> 

  
puis on le filtre et on lave le résidu avec du benzène. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont lavés avec un tampon acide phosphorique au pH 2 et avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu est placé sur une pompe à vide poussé pendant toute une

  
 <EMI ID=880.1> 

  
 <EMI ID=881.1> 

  
gênée en présence de 3 g d'oxyde de platine à la température ambiante et sous'la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation

  
 <EMI ID=882.1>  et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers

  
 <EMI ID=883.1> 

  
 <EMI ID=884.1> 

  
un bain de glace et on y ajoute, en agitant magnétiquement,

  
 <EMI ID=885.1> 

  
 <EMI ID=886.1> 

  
 <EMI ID=887.1> 

  
 <EMI ID=888.1> 

  
au pH 2 et à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfatede sodium anhydre et évaporée;, Le résidu est chromatographie'

  
 <EMI ID=889.1> 

  
pendant 5 minutes, L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont élimines rapidement sous vide poussé et le résidu

  
 <EMI ID=890.1> 

  
extraction deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux est refroidi et recouvert d'une couche d'acé-

  
 <EMI ID=891.1> 

  
que dilué. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sul-

  
 <EMI ID=892.1>   <EMI ID=893.1> 

  
tion de 10 mmoles de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle

  
 <EMI ID=894.1> 

  
glace. On effectue l'addition en 15 minutes et à la fin on 

  
 <EMI ID=895.1> 

  
ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lavée à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous vide. Le produit brut est évalué par son spectre IR (perte du diaso 2100 cm,

  
 <EMI ID=896.1> 

  
carbonylthio)céphalosporanate de benzhydryle. On chauffe la solu-

  
 <EMI ID=897.1> 

  
 <EMI ID=898.1> 

  
 <EMI ID=899.1> 

  
 <EMI ID=900.1> 

  
 <EMI ID=901.1> 

  
donne le produit brut sous la forme -d'un mélange d'isomères qui peut être purifié encore par chromatographie classique sur

  
 <EMI ID=902.1> 

  
Le mélange d'isomères du composé 7-azido préparé cidessus (5 mmoles) est réduit avec 3 g de catalyseur de Bolhoffer
(10 % Pd/G) sous 2,8 kg/cm à la température ambiante dans

  
 <EMI ID=903.1> 

  
 <EMI ID=904.1>   <EMI ID=905.1> 

  
phase d'acétate d'éthyle est séchée sur 1;8.2$[deg.]4. et le solvant est

  
 <EMI ID=906.1> 

  
 <EMI ID=907.1> 

  
 <EMI ID=908.1> 

  
 <EMI ID=909.1> 

  
 <EMI ID=910.1> 

  
 <EMI ID=911.1> 

  
organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous vide pour donner une

  
 <EMI ID=912.1> 

  
 <EMI ID=913.1> 

  
 <EMI ID=914.1> 

  
 <EMI ID=915.1> 

  
 <EMI ID=916.1>   <EMI ID=917.1> 

  
tographie de préparation sur couches minces ou par chroma, sur colonne. 

  
 <EMI ID=918.1> 

  
 <EMI ID=919.1> 

  
 <EMI ID=920.1> 

  
 <EMI ID=921.1> 

  
 <EMI ID=922.1> 

  
et lavée à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé à la température ambiante sous vide. Le produit brut est évalué par le spectre IR (perte de diazo

  
 <EMI ID=923.1> 

  
à l'essai Beilstein concernant les halogènes. Le produit brut peut être encore purifie par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chromatographie sur colonne.. 

  
 <EMI ID=924.1> 

  
 <EMI ID=925.1> 

  
 <EMI ID=926.1>   <EMI ID=927.1> 

  
h- 4 C-1 

  
 <EMI ID=928.1> 

  
 <EMI ID=929.1> 

  
1 heure. Le -catalyseur est éliminé par filtra-

  
 <EMI ID=930.1> 

  
L'analyse infrarouge du produit brut montre qu'il ne reste pas

  
 <EMI ID=931.1> 

  
 <EMI ID=932.1>  <EMI ID=933.1> 

  
 <EMI ID=934.1> 

  
 <EMI ID=935.1> 

  
 <EMI ID=936.1> 

  
 <EMI ID=937.1> 

  
 <EMI ID=938.1> 

  
 <EMI ID=939.1> 

  
 <EMI ID=940.1> 

  
à l'éther et la couche aqueuse.est lyophilisée. Le produit brut  <EMI ID=941.1> 

  
la solution par 10 mmoles d'acide peracétique. La solution est

  
 <EMI ID=942.1> 

  
sulfate de sodium jusqu'à ce que l'essai au papier à l'iodure

  
 <EMI ID=943.1> 

  
solution saturée de chlorure de sodium et la couche organique est séparée et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est

  
 <EMI ID=944.1> 

  
 <EMI ID=945.1> 

  
 <EMI ID=946.1> 

  
 <EMI ID=947.1> 

  
connues de l'homme de l'art. 

Exemple 7..1

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

  
 <EMI ID=948.1> 

  
nate de sodium?  <EMI ID=949.1> 

  
le phosgène en excès en faisant .barboter de l'azote sec à travers la solution pendant 3 heures et la solution résultante est évaporée sous pression réduite..

  
 <EMI ID=950.1> 

  
 <EMI ID=951.1> 

  
 <EMI ID=952.1>  

  
 <EMI ID=953.1>  

  
 <EMI ID=954.1> 

  
 <EMI ID=955.1> 

  

 <EMI ID=956.1> 
 

  

 <EMI ID=957.1> 


  
 <EMI ID=958.1> 

  
dans 1! Exemple -?5- 

  
 <EMI ID=959.1> 

  
 <EMI ID=960.1> 

  
 <EMI ID=961.1> 

  
 <EMI ID=962.1> 

  
 <EMI ID=963.1> 

  
lange de réaction résultant est lyophilisé et le résidu'est dissous dans l'eau et passe à travers une résine échangeuse

  
 <EMI ID=964.1> 

  
L'absorbât de résine résultant est élue à l'aide d'eau et des fractions choisies sont lyophilisées pour donner de l'acide

  
 <EMI ID=965.1> 

  
 <EMI ID=966.1> 

  
Quand une quantité équivalente de triméthylamine ou de

  
 <EMI ID=967.1> 

  
éthylammoniumméthyle) correspondants...

  
D'une manière similaire, quand on substitue la 3-

  
 <EMI ID=968.1> 

  
3-sulfopyridine ou la 3-cyanopyridine à la pyridine dans le mode opératoire décrit, on obtient les composés pyridiniumméthyle  <EMI ID=969.1> 

  
 <EMI ID=970.1> 

  
 <EMI ID=971.1> 

  
 <EMI ID=972.1> 

  
est ensuite chauffé dans un tube en verre scellé pendant 100

  
 <EMI ID=973.1> 

  
duite. Le résidu est dissous dans l'eau et fractionné à travers

  
 <EMI ID=974.1>   <EMI ID=975.1> 

  
thiocarbamate de sodium dans le procédé précédent, mais en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient les

  
 <EMI ID=976.1>   <EMI ID=977.1> 

  
 <EMI ID=978.1> 

  
tuées en ? produites comme décrit dans les exemples précédents sont transformées en composés substitués en 3 correspondants com-

  
 <EMI ID=979.1> 

  
 <EMI ID=980.1> 

  
benzoïque dans le procédé précédent et en suivant par ailleurs le rode opératoire décrite on obtient les acides 3-(éthoxy-

  
 <EMI ID=981.1> 

  
D'une manière similaire, les autres céphalosporines substituées en 7 décrites dans les exemples précédents peuvent être transformées en composés substitués en -3 correspondants. 

  
 <EMI ID=982.1> 

  
 <EMI ID=983.1> 

  
Le mélange est concentré sous vide et cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'eau pour donner de l'acide 3-(toluène-

  
 <EMI ID=984.1> 

  
 <EMI ID=985.1> 

  
 <EMI ID=986.1> 

  
 <EMI ID=987.1> 

  
 <EMI ID=988.1>  dans un procédé par ailleurs analogue pour obtenir un produit identique. L'exemple suivant illustre ce procédé de préparation.

  
 <EMI ID=989.1>  <EMI ID=990.1> 

  
 <EMI ID=991.1> 

  
 <EMI ID=992.1>   <EMI ID=993.1> 

  
 <EMI ID=994.1> 

  
 <EMI ID=995.1> 

  
 <EMI ID=996.1> 

  
gène. Le catalyseur est; ensuite sépare par filtration. et mis de

  
 <EMI ID=997.1> 

  
 <EMI ID=998.1> 

  
Le catalyseur 'est séparé par filtration et lavé une

  
 <EMI ID=999.1> 

  
 <EMI ID=1000.1>   <EMI ID=1001.1> 

  
est purifié par absorption sur une résine échangeuse de cations

  
 <EMI ID=1002.1> 

  
 <EMI ID=1003.1> 

  
solution sous vide pour éliminer la pyridine résiduelle. La lyophilisation donne le composé désiré..

  
 <EMI ID=1004.1> 

  
dant 8 .&#65533;imites" Le mélange de réaction résultant contient le composé désiré.

  
 <EMI ID=1005.1> 

  
ailleurs le mode opératoire décrit dans l'Exemple 98 , on obtient le compose désiré.

  
 <EMI ID=1006.1> 

  
 <EMI ID=1007.1>  

  
 <EMI ID=1008.1> 

  
pendant 8 minutes. On obtient ainsi le compose désiré..
101  <EMI ID=1009.1> 

  
 <EMI ID=1010.1> 

  
 <EMI ID=1011.1> 

  
ajoute de la collidine (1 Emois), puis on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=1012.1> 

  
 <EMI ID=1013.1> 

  
 <EMI ID=1014.1> 

  
 <EMI ID=1015.1> 

  
 <EMI ID=1016.1> 

  
 <EMI ID=1017.1> 

  
 <EMI ID=1018.1>  levé par décantation. Le résidu solide est dans l'eau

  
 <EMI ID=1019.1> 

  
 <EMI ID=1020.1> 

  
 <EMI ID=1021.1> 

  
 <EMI ID=1022.1> 

  
On sépare les couches et la solution aqueuse est lavée avec EtOAc et ensuite séchée par congélation pendant toute une nuit.

  
 <EMI ID=1023.1> 

  
dans du méthanol et toute la matière insoluble est par filtration. On évapore le méthanol et on ajoute une petite quart-

  
 <EMI ID=1024.1> 

  
 <EMI ID=1025.1> 

  
 <EMI ID=1026.1> 

  
 <EMI ID=1027.1> 

  
 <EMI ID=1028.1> 

  
 <EMI ID=1029.1> 

  
tation et on lave le résidu solide vert avec de l'éther supplémentaire. Après nouvelle centrifugation, l'éther est élimine de nouveau par décantation. La matière solide restante est dissoute

  
 <EMI ID=1030.1> 

  
 <EMI ID=1031.1> 

  
dilué. La solution est séchée par congélation pendant toute une nuit pour donner 295 mg de matière brute qui est dissoute dans du MeOH chaud et filtrée pour élimination de la matière insoluble. On ajoute une petite quantité d'isopropanol et le premier précipité est séparé par filtration et mis au rebut. On ajoute

  
 <EMI ID=1032.1>  

  
 <EMI ID=1033.1> 

  
 <EMI ID=1034.1> 

  
 <EMI ID=1035.1> 

  
 <EMI ID=1036.1> 

  
 <EMI ID=1037.1> 

  
 <EMI ID=1038.1> 

  
 <EMI ID=1039.1> 

  
 <EMI ID=1040.1> 

  
2 heures. Le dioxanne est évaporé sous pression réduite et le

  
 <EMI ID=1041.1> 

  
de gel de silice tassés dans -un entonnoir en verre fritte. Le

  
 <EMI ID=1042.1> 

  
 <EMI ID=1043.1> 

  
 <EMI ID=1044.1>  

  
 <EMI ID=1045.1> 

  
 <EMI ID=1046.1> 

  
lène froid. On agite le mélange dans -un bain de glace pendant

  
 <EMI ID=1047.1> 

  
phosphorique au-DE 2, de l'eau et une solution de bicarbonate 

  
 <EMI ID=1048.1> 

  
sulfate de sodium anhydre et évaporée et le résidu est chroma.-.

  
 <EMI ID=1049.1> 

  
tique en excès sont ensuite éliminés rapidement par aspiration sur une pompe à vide. Le résidu est repris dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et agité rapidement tandis qu'on ajoute du bicarbonate de sodium pour porter le pH à 6,.5.. La

  
 <EMI ID=1050.1> 

  
 <EMI ID=1051.1> 

  
et le résidu est repris dans du chloroforme et lavé à l'eau* Le chloroforme est évaporé, laissant un mélange en équilibre conte-

  
 <EMI ID=1052.1>  

  
 <EMI ID=1053.1> 

  
de tampon phosphate au pH 6 et traité par extraction, par 3 x 10

  
 <EMI ID=1054.1> 

  
 <EMI ID=1055.1> 

  
à l'acide phosphorique dilué (tamponné au pH 2), à l'eau et au

  
 <EMI ID=1056.1> 

  
 <EMI ID=1057.1> 

  
 <EMI ID=1058.1> 

  
 <EMI ID=1059.1>  

  
 <EMI ID=1060.1> 

  
 <EMI ID=1061.1> 

  
 <EMI ID=1062.1> 

  
le résidu est recouvert d'éther pour cristallisation pendant.

  
1 heure. La matière solide est triturée avec de l'éther.,..filtrée et lavée plusieurs fois à l'éther. Elle est constituée du compo; se désiré et de chlorhydrate d'aniline mélangés ensemble et est utilisée immédiatement pour l'étape suivante.

  
L'autre épimère est transformé de la même manière pour

  
 <EMI ID=1063.1> 

  
Le mélange de produit et de chlorhydrate d'aniline obtenu comme décrit en B ci-dessus est agité énergiquement à -10[deg.]C <EMI ID=1064.1>  réaction à la température ambiante. On hydrolyse le chlorure d'acide en excès par agitation avec de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est ensuite lavée successivement à l'acide

  
 <EMI ID=1065.1> 

  
 <EMI ID=1066.1> 

  
thyle.

  
 <EMI ID=1067.1> 

  
 <EMI ID=1068.1> 

  
 <EMI ID=1069.1>   <EMI ID=1070.1> 

  
de la Même manière. . 

  
 <EMI ID=1071.1> 

  
 <EMI ID=1072.1> 

  
 <EMI ID=1073.1> 

  
 <EMI ID=1074.1> 

  
 <EMI ID=1075.1>   <EMI ID=1076.1> 

  
est rise au rebut. La phase organique est traitée par trois

  
 <EMI ID=1077.1> 

  
 <EMI ID=1078.1> 

  
de catalyseur à 10 % de Pd sur carbone et on agite le mélange

  
 <EMI ID=1079.1> 

  
filtration, le filtrat est évapora et- la résidu est-

  
 <EMI ID=1080.1> 

  
 <EMI ID=1081.1> 

  
lange et la phase organique est séparée et lavée une fois avec

  
 <EMI ID=1082.1> 

  
 <EMI ID=1083.1> 

  
du sulfate de sodium et évaporée pour donner le produit brut.

  
 <EMI ID=1084.1> 

  
 <EMI ID=1085.1>  

  
 <EMI ID=1086.1> 

  
phase organique est séparée et la .phase aqueuse est lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite lyophilisée. Le produit

  
 <EMI ID=1087.1>  heur-- la température ambiante, on verse le mélange sur de

  
 <EMI ID=1088.1> 

  
 <EMI ID=1089.1> 

  
 <EMI ID=1090.1>  

  
 <EMI ID=1091.1> 

  
du gel de silice G dans du chloroforme dans un entonnoir en

  
 <EMI ID=1092.1>  et une fois de nouveau avec 20 ce*<3> d'eau. Le chlorure de méthylène est séché et évaporé à sec,, donnant 1,417 g de produit brut. Cette matière est placée sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du benzène en recueil-

  
 <EMI ID=1093.1> 

  
 <EMI ID=1094.1> 

  
chlorure de méthylène en 5 fractions. On enlève le produit de 

  
 <EMI ID=1095.1> 

  
chlorure de-, méthylène et on agite la solution à la température ambiante avec 20 cm<3> de solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant une demi-heure.Les couches sont séparées et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évapo-

  
 <EMI ID=1096.1>   <EMI ID=1097.1> 

  
et la solution filtrée est soumise à une électrophorèse pour donner de l'acide

  
 <EMI ID=1098.1> 

  
 <EMI ID=1099.1> 

  
 <EMI ID=1100.1>  

  
 <EMI ID=1101.1> 

  
 <EMI ID=1102.1> 

  
correspondant. Ce produit est réduit pour donner le composé

  
 <EMI ID=1103.1> 

  
 <EMI ID=1104.1> 

  
modes opératoires décrits dans 1 'Exemple 109? ci-dessus.

Exemple 115 

  
 <EMI ID=1105.1> 

  
 <EMI ID=1106.1> 

  
 <EMI ID=1107.1> 

  
 <EMI ID=1108.1> 

  
cide phosphorique jusqu'à un pH de 2 à 3. La solution est traitée immédiatement par extraction à l'acétate d'éthyle en  trois portions. Les couches organiques combinées sont lavées successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure

  
 <EMI ID=1109.1> 

  
anhydre. La concentration de la solution sous pression réduite à 

  
 <EMI ID=1110.1>  d'une qui durcit en un verre. Une solution de -cette Sa-*

  
 <EMI ID=1111.1> 

  
 <EMI ID=1112.1> 

  
chlorure de méthylène, -Après 5 minutes d'agitation^, on dilue

  
 <EMI ID=1113.1> 

  
traite avec 4 cas' d'acide chlorhydrique à 2 %. On mélange bien les phases et on les filtre sous pression à travers de la terre

  
 <EMI ID=1114.1> 

  
 <EMI ID=1115.1> 

  
sous la forme d'une mousse non cristalline. On obtient le sel solide de sodium en dissolvant le produit dans 1 équivalent d'hydroxyde de sodium aqueux et en

  
 <EMI ID=1116.1> 

  
 <EMI ID=1117.1> 

  
d'hydroxyde de potassium à une solution aqueuse de quantités

  
 <EMI ID=1118.1> 

  
L'oxyde d'argent (II) qui précipite est recueilli par filtration et lavé à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de base et de per-

  
 <EMI ID=1119.1> 

  
 <EMI ID=1120.1> 

  
 <EMI ID=1121.1> 

  
myle a complètement réagi, On filtre le,- mélange de réaction et

  
 <EMI ID=1122.1> 

  
arriver à un pH de 2. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au filtrat acidifié et on les mélange. La couche organique séparée est lavée, séchée et concentrée - sous pression réduite  <EMI ID=1123.1> 

  
 <EMI ID=1124.1> 

  
 <EMI ID=1125.1> 

  
 <EMI ID=1126.1> 

  
 <EMI ID=1127.1> 

  
 <EMI ID=1128.1> 

  
 <EMI ID=1129.1> 

  
On continue à agiter le mélange de réaction résultant pendant

  
 <EMI ID=1130.1> 

  
portion de cette solution à ce moment ne présente pas de bande diazo. On laisse réchauffer à la température ambiante le mélange

  
 <EMI ID=1131.1> 

  
 <EMI ID=1132.1> 

  
tat solide,  <EMI ID=1133.1>  <EMI ID=1134.1> 

  
 <EMI ID=1135.1> 

  
lures équipé d'un entonnoir à robinet, d'un agitateur magnétique

  
 <EMI ID=1136.1> 

  
 <EMI ID=1137.1> 

  
 <EMI ID=1138.1> 

  
place les deux ballons sous une atmosphère d'azote; l'azote ga-

  
 <EMI ID=1139.1> 

  
 <EMI ID=1140.1> 

  
 <EMI ID=1141.1> 

  
de solution de triaéthylbore . 

  
 <EMI ID=1142.1> 

  
 <EMI ID=1143.1> 

  
 <EMI ID=1144.1> 

  
 <EMI ID=1145.1> 

  
 <EMI ID=1146.1> 

  
mélange de réaction sous hydrogène ,- et on l'agite pendant 3 heu-

  
 <EMI ID=1147.1>   <EMI ID=1148.1> 

  
 <EMI ID=1149.1> 

  
 <EMI ID=1150.1> 

  
 <EMI ID=1151.1> 

  
 <EMI ID=1152.1> 

  
sur de la glace pilée. On agite le .mélange et la couche orga-

  
 <EMI ID=1153.1> 

  
 <EMI ID=1154.1> 

  
benzène et on élue la colonne avec du benzène en recueillant des

  
 <EMI ID=1155.1> 

  
 <EMI ID=1156.1> 

  
 <EMI ID=1157.1> 

  
solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant 1/2 heure. On sépare les couches et la couche organique est la-

  
 <EMI ID=1158.1> 

  
acétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40[deg.]C et le résida

  
 <EMI ID=1159.1> 

  
 <EMI ID=1160.1>   <EMI ID=1161.1> 

  
 <EMI ID=1162.1> 

  
 <EMI ID=1163.1> 

  
à l'aida d'acide acétique dilué* Le mélange de réaction résul-

  
 <EMI ID=1164.1> 

  
 <EMI ID=1165.1> 

  
 <EMI ID=1166.1> 

  
Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant .4-5 minutes

  
 <EMI ID=1167.1> 

  
duit sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme 

  
 <EMI ID=1168.1>  

  
 <EMI ID=1169.1> 

  
fluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes* L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous près- . sion réduite tandis qu'on . maintient la température au-dessous

  
 <EMI ID=1170.1> 

  
 <EMI ID=1171.1> 

  
 <EMI ID=1172.1> 

  
ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois avec du chlorure

  
 <EMI ID=1173.1> 

  
 <EMI ID=1174.1>   <EMI ID=1175.1> 

  
réaction, qui est une matière solide 'blanche en suspension dans un liquide clair, est transfère rapidement dans une. enceinte

  
 <EMI ID=1176.1>  de réaction pendant 15 minutes à la. température ambiants et ensuite on le refroidit brusquement par addition d'actes acé-

  
 <EMI ID=1177.1> 

  
Les extraits combinés sont lavés avec un tampon phosphate au

  
 <EMI ID=1178.1> 

  
 <EMI ID=1179.1> 

  
hydry3_e&#65533; 

  
 <EMI ID=1180.1> 

  
de méthylène est traitée par 0,25 cm de chlorure de 2-thiénylacétyle pendant une période de 30 secondes., et ensuite 1 minute

  
 <EMI ID=1181.1> 

  
 <EMI ID=1182.1> 

  
 <EMI ID=1183.1> 

  
sous pression réduite donne une huile qui est reprise dans 10

  
 <EMI ID=1184.1> 

  
une solution de 0,C50 g de bicarbonate de sodium dans 5 CET d'eau. La phase de chlorure de méthylène est séparée-, lavée

  
 <EMI ID=1185.1> 

  
 <EMI ID=1186.1> 

  
après maintien à la température aabiante pendant 10 minutes, la solution est évaporée sous vide pour élimination des corps  <EMI ID=1187.1> 

  
 <EMI ID=1188.1> 

  
 <EMI ID=1189.1> 

  
 <EMI ID=1190.1> 

  
 <EMI ID=1191.1> 

  
aqueuses combinées sont lavées avec 3 x 4 cm de chlorure de méthylène et lyophilisées pour donner une poudre.. Le produit brut est partiellement dissous dans du méthanol anhydre et on

  
 <EMI ID=1192.1> 

  
sporines substituées en 3 comme décrit dans les exemples précé-

  
 <EMI ID=1193.1> 

  
 <EMI ID=1194.1> 

  
suite pour produire des composés nouveaux. On peut aussi prépa-

  
 <EMI ID=1195.1> 

  
modes opératoires décrits dans d'autres exemples...

Exemple 120

  
 <EMI ID=1196.1> 

  
 <EMI ID=1197.1> 

  
 <EMI ID=1198.1> 

  
et est traitée goutte à goutte en une période de 20 minutes avec une solution de 0,727 g de triphénylbore dans 20 cet' d'éther. On agite le mélange pendant 10 minutes supplémentaires à

  
 <EMI ID=1199.1> 

  
 <EMI ID=1200.1> 

  
 <EMI ID=1201.1>   <EMI ID=1202.1> 

  
 <EMI ID=1203.1> 

  
le mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante.

  
On verse le mélange de réaction dans une solution de

  
 <EMI ID=1204.1> 

  
 <EMI ID=1205.1> 

  
à l'eau et à la saumure saturée, séchée sur du sulfate de.magnésium anhydre et évaporée. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour

  
 <EMI ID=1206.1> 

  
 <EMI ID=1207.1> 

  
 <EMI ID=1208.1> 

  
pendant une heure. Après balayage -du système à l'azote, on ajoute encore Ci,450 g d'oxyde de platine et le mélange de réaction est

  
 <EMI ID=1209.1> 

  
est-

  
 <EMI ID=1210.1> 

  
 <EMI ID=1211.1> 

  
de terre d'infusoires dans un entonnoir en verre fritte de

  
60 CET. On élue le produit avec du chloroforme jusqu'à recueil

  
 <EMI ID=1212.1> 

  
 <EMI ID=1213.1> 

  
 <EMI ID=1214.1> 

  
dicyclohexylurée est éliminé par filtration et le filera': est

  
 <EMI ID=1215.1>  

  
 <EMI ID=1216.1>   <EMI ID=1217.1> 

  
 <EMI ID=1218.1> 

  
crits dans les autres exemples ci-dessus.

  
121 

  
 <EMI ID=1219.1> 

  
 <EMI ID=1220.1> 

  
agitée tandis qu'une quantité de 0,295 g de triéthylbore dans

  
 <EMI ID=1221.1> 

  
 <EMI ID=1222.1>  <EMI ID=1223.1> 

  
 <EMI ID=1224.1> 

  
ment et on agite le mélange pendant 2 . heures supplémentaires à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans

  
 <EMI ID=1225.1> 

  
 <EMI ID=1226.1> 

  
 <EMI ID=1227.1> 

  
séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée.. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant du

  
 <EMI ID=1228.1> 

  
par 0,520 g d'oxyde de sodium et le mélange est agité sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant une heure* Après  passage d'azote sur le mélange, on ajoute une quantité supplé-

  
 <EMI ID=1229.1> 

  
de nouveau sous hydrogène et on l'agite pendant 2 heures, et à  <EMI ID=1230.1> 

  
 <EMI ID=1231.1> 

  
 <EMI ID=1232.1> 

  
 <EMI ID=1233.1> 

  
 <EMI ID=1234.1> 

  
 <EMI ID=1235.1> 

  
 <EMI ID=1236.1> 

  
 <EMI ID=1237.1> 

  
à la saumure saturée. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de méthylène est éliminé sous pression ré-

  
 <EMI ID=1238.1> 

  
tière sur 40 g de gel de silice en utilisant un gradient de

  
 <EMI ID=1239.1> 

  
 <EMI ID=1240.1> 

  
l'acide trifluoroacêtique en excès" Le résidu est repris dans

  
 <EMI ID=1241.1> 

  
 <EMI ID=1242.1> 

  
 <EMI ID=1243.1>   <EMI ID=1244.1> 

  
 <EMI ID=1245.1> 

  
 <EMI ID=1246.1> 

  
 <EMI ID=1247.1> 

  
anhydre. L'évaporation du solvant sous pression-réduite laisse

  
 <EMI ID=1248.1> 

  
 <EMI ID=1249.1> 

  
on l'agite et on la traite par 1,550 g de poudre de zinc. On

  
 <EMI ID=1250.1>  matière exempte d'acide acétique par dissolution répétée dans l'eau et lyophilisation.

  
 <EMI ID=1251.1> 

  
 <EMI ID=1252.1> 

  
laire, en utilisant d'autres agents d'acylation dans C cidessus, on obtient des composés 7-acylamido similaires.

  
Le groupe acêtoxyméthyle de ces composés peut être transformé en d'autres substituants à la position 3 de la manière usuelle. Le groupe acétoxy peut être déplacé par des bases azotées et d'autres composés d'une- plus forte nucléophilie que . 

  
le nucléophile oxygène,D'autres composés substitués à la position ; 

  
 <EMI ID=1253.1> 

  
et ensuite 60 secondes plus tard 0,400 g de pyridine. On agite le mélange de réaction, on sépare la phase organique et on la

  
 <EMI ID=1254.1> 

  
de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de

  
 <EMI ID=1255.1> 

  
 <EMI ID=1256.1> 

  
tique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont évaporés sous pression réduite

  
 <EMI ID=1257.1> 

  
 <EMI ID=1258.1> 

  
l'eau. La phase aqueuse combinée est, lavée deux fois à l'acétate

  
 <EMI ID=1259.1> 

  
La réaction du 7P-benzyl-7-azidocéphalosporanate de

  
 <EMI ID=1260.1> 

  
de 2-furylacêtyle sont utilisés dans l'Etape C du présent 

  
 <EMI ID=1261.1> 

  
selon les modes opératoires ci-dessus* Les céphalosporines 

  
 <EMI ID=1262.1> 

  
 <EMI ID=1263.1> 

  
de l'art et décrites dans les exemples précédents.

  
 <EMI ID=1264.1> 

  
 <EMI ID=1265.1> 

  
on refroidit la solution à -78[deg.]C sous azote et on la. traite  <EMI ID=1266.1> 

  
 <EMI ID=1267.1> 

  
 <EMI ID=1268.1> 

  
la température ambiante. 

  
On verse le mélange de réaction dans une solution à

  
 <EMI ID=1269.1> 

  
 <EMI ID=1270.1> 

  
(30 en: ) et ensuite à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est

  
 <EMI ID=1271.1> 

  
 <EMI ID=1272.1>  <EMI ID=1273.1> 

  
extraction au chlorure de méthylène, on le lave une fois à

  
 <EMI ID=1274.1> 

  
de la glace pilée. On agite le mélange, en sépare la phase orga-

  
 <EMI ID=1275.1> 

  
l'eau..La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est

  
 <EMI ID=1276.1>   <EMI ID=1277.1> 

  
 <EMI ID=1278.1> 

  
 <EMI ID=1279.1> 

  
 <EMI ID=1280.1> 

  
l'eau. La phase aqueuse combinée est amenée au pH 2 et traitée

  
 <EMI ID=1281.1> 

  
thyle est séché et évaporés pour donner le produit brut qui est purifié par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/éther.

  
 <EMI ID=1282.1>  carbonylphénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle (pré-

  
 <EMI ID=1283.1> 

  
 <EMI ID=1284.1> 

  
 <EMI ID=1285.1> 

  
 <EMI ID=1286.1> 

  
 <EMI ID=1287.1> 

  
phate au pH 7 et on le traite par extraction au chlorure de

  
 <EMI ID=1288.1> 

  
 <EMI ID=1289.1> 

  
graphie sur gel de silice.

  
 <EMI ID=1290.1> 

  
 <EMI ID=1291.1>   <EMI ID=1292.1> 

  
barboter le courant d'azote à travers la solution d'un brun ver-

  
 <EMI ID=1293.1>   <EMI ID=1294.1> 

  
d'azote. La couleur disparaît et la -solution résultante est

  
 <EMI ID=1295.1> 

  
 <EMI ID=1296.1> 

  
en évaporant de nouveau sous vide poussé pour laisser une gomme* Le produit présente un spectre IR (net) avec une absorption

  
 <EMI ID=1297.1>  <EMI ID=1298.1> 

  
pendant; 30 minutes, on le filtre et'. après avoir soigneusement

  
 <EMI ID=1299.1> 

  
sous pression réduite à la température ambiante ou au-dessous. La matière solide résultante est lavée plusieurs fois à l'éther et

  
 <EMI ID=1300.1> 

  
produit sont en accord avec la structure attribuée.

  
 <EMI ID=1301.1> 

  
 <EMI ID=1302.1> 

  
d'acétate d'éthyle, de 2 cm d'eau et de 22 mg de phosphate

  
 <EMI ID=1303.1> 

  
 <EMI ID=1304.1> 

  
et on secoue énergiquement le mélange pendant plusieurs Minutes. Après séparation des phases, la phase aqueuse est traitée de  nouveau par extraction à l'éther, les phases organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite pour laisser une gomme. On lave plusieurs fois le produit en le dissolvant dans un petit volume de chloroforme et en-évaporant de nouveau la solution sous vide poussé pour laisser une gomme. Le produit ainsi obtenu présente

  
 <EMI ID=1305.1>  

  
 <EMI ID=1306.1> 

  
 <EMI ID=1307.1> 

  
0,5 ml de chlorure de méthylène sec contenant 100 mg de pyridi-

  
 <EMI ID=1308.1> 

  
pendant 10 minutes, on y ajoute une solution refroidie de 25 mg

  
 <EMI ID=1309.1> 

  
dans 3 ml d'eau, la phase organique est prélevée, séchée sur du

  
 <EMI ID=1310.1> 

  
 <EMI ID=1311.1>  <EMI ID=1312.1> 

  
nutes, on filtre le mélange et on lave soigneusement le gâteau

  
 <EMI ID=1313.1> 

  
 <EMI ID=1314.1> 

  
 <EMI ID=1315.1>  acide dipotassique, 2 cm d'eau et 4 cm d'ether, les phases sont séparées et la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther. Les phases organiques combinées sont sé-

  
 <EMI ID=1316.1> 

  
vide poussé pour laisser une gomme. Le produit est purifié par .chromatographie de préparation. :sur couches minces sur des plaques de silice de 1000 microns avec indicateur fluorescent en utilisant 30 % d'acétate d'éthyle dans du 'benzène comme éluant.

  
 <EMI ID=1317.1> 

  
violets de longueurs d'ondes tant courte que longue, on l'enlève et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. Le produit présente les

  
 <EMI ID=1318.1>  <EMI ID=1319.1> 

  
Quand la migration s'est produite dans une mesure satisfaisante  comme on s'en rend compte par chromatographie sur couches minces,

  
 <EMI ID=1320.1> 

  
lé par chromatographie de préparation sur couches minces ou par  chromatographie sur silice.Il présente toutes les caractéris-

  
 <EMI ID=1321.1> 

  
lement homogène par chromatographie sur couches minces. II - Par acylation directe avec un anhydride 

  
Un mélange de 100 mg de sel tosylate de 7-hydroxy-

  
 <EMI ID=1322.1> 

  
hydride 2-thiénylacétique est secoué énergiquement avec un mé-

  
 <EMI ID=1323.1> 

  
d'éthyle et de 30 mg de phosphate acide dipotassique. On sépare  les phases et la phase aqueuse est traitée de nouveau par ex- -

  
 <EMI ID=1324.1> 

  
 <EMI ID=1325.1> 

  
 <EMI ID=1326.1> 

  
réaction est abandonné à lui-même pendant 18 heures à la température ambiante et évaporé sous vide poussé pour laisser une  <EMI ID=1327.1> 

  
huile. L'huile est reprise dans 5 en d'éther et secouée avec un

  
 <EMI ID=1328.1> 

  
d'eau. Après séparation des phases et nouvelle extraction de la phase- aqueuse par 3 cet d'éther, les phases, organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide poussé pour laisser une huile. On lave.deux fois le produit brut en le dissolvant dans-un.petit volume de chloroforme et en évaporant de nouveau la solution sous vide poussé,

  
 <EMI ID=1336.1> 

  
 <EMI ID=1329.1> 

  
couches minces. La matière ainsi obtenue est identique à tous
-points de.vue à celle obtenue par le procédé de transposition.

  
 <EMI ID=1330.1> 

  
 <EMI ID=1331.1> 

  
sur tamis en 30 secondes, après quoi on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=1332.1> 

  
 <EMI ID=1333.1> 

  
puis évaporé sous un courant d'azote sec pour laisser une gomme.

  
 <EMI ID=1334.1> 

  
 <EMI ID=1335.1> 

  
phases, la couche aqueuse est traitée de nouveau par extraction

  
 <EMI ID=1337.1> 

  
l'aide de--sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous. pression réduite. La gomme résultante est purifiée par chronatographie de préparation sur couches minces sur des plaques de silice de 1000 microns avec indicateur fluorescente La ¯ bande désirée est localisée à l'aide de rayons ultra-violets de courte longueur d'onde et éluée à l'aide d'acétate d'éthyle. Le produit présente toutes les propriétés physiques et spectrales prévues pour le compose désiré. 

  
 <EMI ID=1338.1>   <EMI ID=1339.1> 

  
 <EMI ID=1340.1> 

  
lange est concentré sous pression réduite pour laisser une huile.

  
 <EMI ID=1341.1> 

  
 <EMI ID=1342.1> 

  
vées à l'aide de chlorure de méthylène et ensuite lyophilisées pour donner 42 mg de matière solide, présentant des caractéristiques spectrales IR et EMET compatibles avec le produit désiré.

  
 <EMI ID=1343.1> 

  
 <EMI ID=1344.1>  <EMI ID=1345.1> 

  
 <EMI ID=1346.1> 

  
l'aide d'une solution aqueuse diluée de phosphate acide dipotassique, à l'eau et à la saumure saturéeét séchée sur du sulfate-

  
de magnésium anhydre. L'évaporation du chlorure de méthylène 

  
sous pression réduite donne une gomme qui est purifiée par chro- '  matographie de préparation sur couches minces sur des plaques 

  
 <EMI ID=1347.1> 

  
de la bande désirée à l'aide de rayons ultra-violets de courte longueur d'onde, on l'enlève et on relue avec de l'acétate d'é-

  
 <EMI ID=1348.1>   <EMI ID=1349.1> 

  
ensuite lentement une solution de diazoaéthane dans du chlorure de méthylène à la même température. Une réaction violente se 

  
 <EMI ID=1350.1> 

  
lène) et on arrête l'addition quand une faible couleur jaune persiste dans la solution pendant un court laps de temps.. Après

  
 <EMI ID=1351.1> 

  
et le filtrat est dilué à l'aide de 10 car de chlorure de mé-

  
 <EMI ID=1352.1> 

  
dium et à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre^ L'évaporation du solvant sous pression réduite donne une huile que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant pour obtenir du 7-méthoxyméthyl-7-

  
 <EMI ID=1353.1> 

  
Les réactifs en excès sont éliminés sous pression réduite à la :
température ambiante. On dissout le résidu dans 20 cm de chlorure de méthylène et on agite.la solution-avec une solution de

  
 <EMI ID=1354.1> 

  
ration des phases, la couche de chlorure de méthylène est trai-  tée par extraction par 5 cm<3> d'eau. Les solutions aqueuses combinées sont lavées avec trois portions de 5 cm<3> de chlorure de méthylène et lyophilisées pour donner du 7-méthoxyméthyl-

  
 <EMI ID=1355.1> 

  
furyl)-acétamidojcéphalosporanate peut être transformé en d'autres céphalosporines substituées dans la position 3. Le groupe acétoxy peut être déplacé par réaction avec des bases azotées

  
 <EMI ID=1356.1> 

  
 <EMI ID=1357.1>  

  
céphalosporine.. D'autres composés substitués à la position 3,

  
 <EMI ID=1358.1> 

  
p-nitrobenzaldéhyde. On chauffe le mélange au reflux avec élimination azéotropique de l'eau formée. Après 1 heure, la solution benzénique est évaporée sous pression réduite pour donner une

  
 <EMI ID=1359.1> 

  
agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et, après

  
 <EMI ID=1360.1> 

  
thanol, on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage' sous pression réduite pour obtenir une matière solide.

  
 <EMI ID=1361.1> 

  
 <EMI ID=1362.1> 

  
 <EMI ID=1363.1> 

  
réduite pour laisser une gomme qui est le produit. 

  
 <EMI ID=1364.1> 

  
 <EMI ID=1365.1> 

  
 <EMI ID=1366.1>  .sur de la glace pilée. Après agitation, la phase organique est <EMI ID=1367.1> 

  
 <EMI ID=1368.1> 

  
né pour donner le produit crût, qui est purifié par chrosatographie sur gel de silice. :

  
 <EMI ID=1369.1> 

  
et ensuite 0,080 g de pyridine* Le mélange dé-réaction est agi-

  
 <EMI ID=1370.1> 

  
 <EMI ID=1371.1> 

  
minces sur des plaques de gel de silice. 

  
 <EMI ID=1372.1> 

  
céphalosporanate dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,100 g d'acétate de sodium et 1,100 g de catalyseur à 5 % de Pd sur car-- - 

  
 <EMI ID=1373.1> 

  
pendant 2 heures. On élimine le catalyseur par filtration. Le  filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner le;produit..

  
 <EMI ID=1374.1> 

  
digue 

  
 <EMI ID=1375.1>  verse le mélange de réaction avec précaution dans-dû tampon  phosphate au pH 2 glacé et on le traite par extraction à l'acé-  tate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé une fois  à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est repris dans 10 car

  
de méthylisobutylcétone et traité par extraction par 15 cm de 

  
 <EMI ID=1376.1> 

  
et lavée une fois à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée  deux fois au chlorure de méthylène et ensuite séchée par congé-  lation pour donner le produit brut. La cristallisation à partir  de MeOH/iPrOH donne le produit pur. : 

  
 <EMI ID=1377.1> 

  
saturé d'azothydrure de triéthylammonium est irradiée par des

  
 <EMI ID=1378.1> 

  
 <EMI ID=1379.1> 

  
 <EMI ID=1380.1> 

  
thylcéphalosporanate de benzhydryle*   <EMI ID=1381.1> 

  
formé durant l'hydrogénation et acylé in situ: Après filtration  du catalyseur, la solution est traitée pendant 15 minutes avec 

  
 <EMI ID=1382.1> 

  
soumise à un strippage sous vide. Le produit brut est repris dans 25 cm d'acétate d'éthyle, lavé au bicarbonate de sodium 

  
 <EMI ID=1383.1> 

  
sur gel de silice, en utilisant un mélange 4-:1 chloroforme racé-  <EMI ID=1384.1> 

  
 <EMI ID=1385.1> 

  
 <EMI ID=1386.1> 

  
 <EMI ID=1387.1> 

  
 <EMI ID=1388.1> 

  
 <EMI ID=1389.1> 

  
 <EMI ID=1390.1> 

  
est lavée soigneusement à l'éther et séchée, donnant le sel de

  
 <EMI ID=1391.1>  

  
 <EMI ID=1392.1> 

  
 <EMI ID=1393.1> 

  
late de potassium sous la forme d'une bouillie dans DUE en 

  
 <EMI ID=1394.1> 

  
Après agitation pendant 1 heure supplémentaire, on

  
 <EMI ID=1395.1> 

  
 <EMI ID=1396.1> 

  
être purifié, si on le désire, par chromatographie sur gel de milice et élution avec 2 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme.

  
 <EMI ID=1397.1> 

  
On dissout du 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benz&#65533; hydryle (10 mm) dans une solution 0,5 M d'azothydrure de li- 

  
 <EMI ID=1398.1> 

  
 <EMI ID=1399.1> 

  
 <EMI ID=1400.1> 

  
chloroforme (20 cm ). La couche de chloroforme est lavée avec deux portions de 60 cm&#65533; d'eau et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide donne du 7)7-diazido-

  
 <EMI ID=1401.1> 

  
Etape B : 7-amino-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle .

  
 <EMI ID=1402.1> 

  
 <EMI ID=1403.1> 

  
de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. le mélange est  <EMI ID=1404.1> 

  
 <EMI ID=1405.1> 

  
(5 croies) obtenu dans l'Etape B est dissous dans du chlorure de

  
 <EMI ID=1406.1> 

  
 <EMI ID=1407.1>  <EMI ID=1408.1> 

  
 <EMI ID=1409.1>  <EMI ID=1410.1>  palladium sur charbon de bois. L'hydrogénation est effectuée à 

  
 <EMI ID=1411.1> 

  
catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé

  
 <EMI ID=1412.1>  <EMI ID=1413.1> 

  
 <EMI ID=1414.1> 

  
en excès sont éliminés par évaporation-et le résidu est lave deux fois avec du chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut

  
 <EMI ID=1415.1>  

  
 <EMI ID=1416.1> 

  
 <EMI ID=1417.1> 

  
 <EMI ID=1418.1> 

  
 <EMI ID=1419.1> 

  
cès sont éliminés par évaporation et le'résidu est lavé deux fois au chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut ainsi ob-

  
 <EMI ID=1420.1>  <EMI ID=1421.1> 

  
 <EMI ID=1422.1> 

  
 <EMI ID=1423.1> 

  
 <EMI ID=1424.1> 

  
 <EMI ID=1425.1> 

  
 <EMI ID=1426.1> 

  
 <EMI ID=1427.1> 

  
 <EMI ID=1428.1> 

  
 <EMI ID=1429.1> 

  
on le verse dans une solution saturée froide de bicarbonate de sodium (100 cm ). La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther pour élimination de la pyridine et la couche aqueuse est lyophilisée. Le gâteau de sel est mis en bouillie avec du méthanol et filtré et la solution méthanolique est évaporée à

  
 <EMI ID=1430.1> 

  
losporanique brut. 

  
 <EMI ID=1431.1> 

  
 <EMI ID=1432.1> 

  
La solution résultante contenant de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(chloroformamido)céphalosporanique est refroidie à 0[deg.]C et

  
 <EMI ID=1433.1> 

  
 <EMI ID=1434.1> 

  
solution saturée de bicarbonate-de sodium. Le mélange est traité par extraction à l'éther pour élimination de la pyridine et  l'eau est éliminée par évaporation sous vide et le gâteau de 

  
sel est traité par extraction au méthanol anhydre. L'évaporation

  
 <EMI ID=1435.1> 

  
 <EMI ID=1436.1> 

  
 <EMI ID=1437.1> 

  
complexe pyridine-anhydride sulfurique (10 mmoles). On laisse

  
 <EMI ID=1438.1> 

  
 <EMI ID=1439.1>  

  
 <EMI ID=1440.1> 

  
 <EMI ID=1441.1> 

  
 <EMI ID=1442.1> 

  
 <EMI ID=1443.1> 

  
dant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué (1 mmole). Le produit précipité est séparé par filtration,

  
 <EMI ID=1444.1> 

  
 <EMI ID=1445.1> 

  
 <EMI ID=1446.1> 

  
 <EMI ID=1447.1> 

  
 <EMI ID=1448.1> 

  
 <EMI ID=1449.1> 

  
 <EMI ID=1450.1> 

  
 <EMI ID=1451.1> 

  
 <EMI ID=1452.1> 

  
d'eau. La couche organique est séchée à l'aide de .sulfate de

  
 <EMI ID=1453.1> 

  
 <EMI ID=1454.1>   <EMI ID=1455.1> 

  
pérature ambiante pendant une heure. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le résidu est évaporé sous vide pour 

  
 <EMI ID=1456.1>   <EMI ID=1457.1> 

  
ajoute lentement à cette solution du borohydrure de sodium (5 mm)

  
 <EMI ID=1458.1> 

  
 <EMI ID=1459.1> 

  
l'eau glacée. La solution est traitée par extraction par trois portions de 50 car de chlorure de méthylène et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium. A la solution au

  
 <EMI ID=1460.1> 

  
 <EMI ID=1461.1> 

  
lène est traitée par extraction par deux portions de 50 cm d'acide chlorhydrique 0,1 N et deux portions de 50 car de bicarbo- 

  
 <EMI ID=1462.1> 

  
La solution au chlorure de méthylène est ensuite séchée sur du <EMI ID=1463.1> 

  
 <EMI ID=1464.1> 

  
 <EMI ID=1465.1> 

  
 <EMI ID=1466.1> 

  
 <EMI ID=1467.1>  température ambiante avec une pression d'hydrogène de 2 atmos-

  
 <EMI ID=1468.1> 

  
sporanique. 

Exemple 14-1 

  
 <EMI ID=1469.1> 

  
en substituant une quantité équivalente d'un anhydride aralca-

  
 <EMI ID=1470.1> 
 <EMI ID=1471.1> 
 
 <EMI ID=1472.1> 
  <EMI ID=1473.1> 
 <EMI ID=1474.1> 
  <EMI ID=1475.1> 

  
 <EMI ID=1476.1> 

  
 <EMI ID=1477.1> 

  
un catalyseur oxyde de platine (0,2 g) et on conduit l'hydrogéna-

  
 <EMI ID=1478.1> 

  
Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant est éliminé par évaporation sous vide pour donner de l'acide

  
 <EMI ID=1479.1> 

  
brut.

  
 <EMI ID=1480.1> 

  
 <EMI ID=1481.1> 

  
Le mélange -est hydrogéné à la- température ambiante pendant- -une-  heure. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le

  
 <EMI ID=1482.1>   <EMI ID=1483.1> 

  
tien suivante et le Tableau II illustrent ce procédé et les produits ainsi obtenus

  

 <EMI ID=1484.1> 
 

  
 <EMI ID=1485.1> 

  

 <EMI ID=1486.1> 


  
 <EMI ID=1487.1>   <EMI ID=1488.1> 

  
 <EMI ID=1489.1> 

  
sous pression Le résidu-résultant' est trituré trois fois avec une petite quantité d'eau et ensuite dissous dans du

  
 <EMI ID=1490.1> 

  
ajoute de l'oxyde de platine (1,0 g) et on agite le mélange de

  
 <EMI ID=1491.1> 

  
 <EMI ID=1492.1> 

  
et le mélange de réaction est placé de nouveau sous hydrogène

  
 <EMI ID=1493.1>   <EMI ID=1494.1> 

  
ensuite séché et évaporé à sec pour donner 1,42 g de 7-éthoxy- '.- -

  
 <EMI ID=1495.1> 

  
hydryle brut. Cette matière est placée sur une -colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du.

  
 <EMI ID=1496.1> 

  
 <EMI ID=1497.1> 

  
fractions et avec 500 cm' de chlorure de méthylène en cinq fractions. On enlève le produit de la colonne par êlution avec du

  
 <EMI ID=1498.1> 

  
de benzhydryle. Cette matière est reprise dans du chlorure de

  
 <EMI ID=1499.1> 

  
 <EMI ID=1500.1> 

  
 <EMI ID=1501.1> 

  
 <EMI ID=1502.1> 

  
 <EMI ID=1503.1> 

  
 <EMI ID=1504.1> 

  
et on reprend le résidu dans du chloroforme (25 en ) et on le

  
 <EMI ID=1505.1> 

  
dium. On agite le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.

  
La phase aqueuse combinée est ensuite lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner 0,32 g de 7-éthoxycarbo-

  
 <EMI ID=1506.1>   <EMI ID=1507.1> 

  
solution tampon préparée en dissolvant de l'iodure de potassium

  
 <EMI ID=1508.1> 

  
en. réglant le pH à 6,5 à l'aide d'acide' acétique dilué.. Le mé-

  
 <EMI ID=1509.1> 

  
et ensuite refroidi à la température ambiante.. La solution est ensuite séchée par congélation, dissoute dans de l'acide acé-

  
 <EMI ID=1510.1> 

  
 <EMI ID=1511.1> 

  
 <EMI ID=1512.1> 

  
nique. 

  
 <EMI ID=1513.1> 

  
 <EMI ID=1514.1> 

  
 <EMI ID=1515.1> 

  
en sel de sodium correspondant.

  
 <EMI ID=1516.1> 

  
céphalosporanate de benzhydryle avec une quantité équivalente de chlorure de phénylthioacétyle à la place du chlorure de

  
 <EMI ID=1517.1> 

  
 <EMI ID=1518.1> 

  
sporanate de benzhydryle. En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 145 ci-dessus, on transforme l'ester en sel de sodium correspondant. 

  
 <EMI ID=1519.1>  

  
 <EMI ID=1520.1>  <EMI ID=1521.1>  on filtre la bouillie résultante à travers de la terre d'infusoires pour éliminer le bromure d'argent. La solution éthérée

  
 <EMI ID=1522.1> 

  
 <EMI ID=1523.1> 

  
portions de 100 cm d'eau. -La couche éthérée est ensuite séchée-sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite.. Le résidu résultant est trituré deux fois avec une petite quantité

  
 <EMI ID=1524.1> 

  
chage de la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, elle est évaporée sous pression réduite pour donner 2,4 g de 7-

  
 <EMI ID=1525.1>  

  
 <EMI ID=1526.1> 

  
 <EMI ID=1527.1> 

  
 <EMI ID=1528.1> 

  
 <EMI ID=1529.1>   <EMI ID=1530.1> 

  
 <EMI ID=1531.1> 

  
Résonance magnétique nucléiare dans du_chloroforme deutériê 

  
 <EMI ID=1532.1>  <EMI ID=1533.1>  <EMI ID=1534.1> 

  
 <EMI ID=1535.1> 

  
 <EMI ID=1536.1> 

  
concentrée sous vide à la température ambiante pour donner 900 mg

  
 <EMI ID=1537.1> 

  
Résonance magnétique nucléaire dans du chloroforme deutérié: 

  
q

  
 <EMI ID=1538.1> 

  
une bouillie d'azothydrure de sodium (1,5 g) dans

  
 <EMI ID=1539.1> 

  
 <EMI ID=1540.1> 

  
à goutte en une période de 5 minutes. On agite le mélange pendant cinq minutes supplémentaires et on sépare par écoulement la phase- organique de la pâte aqueuse et l'extrait aqueux est  <EMI ID=1541.1> 

  
 <EMI ID=1542.1> 

  
 <EMI ID=1543.1> 

  
 <EMI ID=1544.1> 

  
 <EMI ID=1545.1> 

  
 <EMI ID=1546.1> 

  
 <EMI ID=1547.1> 

  
quantité suffisante de bicarbonate de sodium pour porter le pH de la solution à 8. La couche organique est séparée et traitée par extraction par deux portions de 20 car d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner 900 mg

  
 <EMI ID=1548.1> 

  
La chromatographie sur couches minces sur gel de silice avec du chloroforme présente une tache principale pour ce produit à Rf 0,2. La chromatographie des 900 mg de produit sur

  
 <EMI ID=1549.1> 

  
de matière à une seule tache sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=1550.1> 

  
 <EMI ID=1551.1> 

  
Résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutérié) :

  
 <EMI ID=1552.1>   <EMI ID=1553.1>  ,,,lange résultant pendant toute une nuit sous azote. On verse en-

  
 <EMI ID=1554.1> 

  
 <EMI ID=1555.1>  <EMI ID=1556.1> 

  
tant est agité pendant 0,5 heure et ensuite versé dans de l'eau

  
 <EMI ID=1557.1> 

  
 <EMI ID=1558.1> 

  
 <EMI ID=1559.1> 

  
 <EMI ID=1560.1> 

  
 <EMI ID=1561.1> 

  
 <EMI ID=1562.1> 

  
 <EMI ID=1563.1> 

  
 <EMI ID=1564.1>  .contenant du bicarbonate de sodium (0,120 g). Le-mélange résul- <EMI ID=1565.1> 

  
 <EMI ID=1566.1> 

  
 <EMI ID=1567.1> 

  
 <EMI ID=1568.1>  

  
 <EMI ID=1569.1> 

  
 <EMI ID=1570.1> 

  
 <EMI ID=1571.1> 

  
L'addition de l'acide acétique est effectuée en une période de 

  
 <EMI ID=1572.1>  <EMI ID=1573.1> 

  
 <EMI ID=1574.1> 

  
d&#65533; &#65533;:&#65533;. 

  
 <EMI ID=1575.1>  résultant est agité pendant toute une nuit à la -température ambiante et ensuite versé dans de l'eau et extrait dans du chlo-

  
 <EMI ID=1576.1> 

  
de sodium correspondant selon le mode opératoire décrit dans

  
 <EMI ID=1577.1> 

  
 <EMI ID=1578.1> 

  
 <EMI ID=1579.1> 

  
vide et on ajoute deux fois du dioxanne qu'on évapore sous vide.

  
 <EMI ID=1580.1> 

  
méthane (290 mg). Une fois le dégagement d'azote terminé, le solvant est chassé par distillation sous vide et le résidu est

  
 <EMI ID=1581.1> 

  
contenant assez de phosphate dibasique de potassium pour porter le pH du mélange à 8.--On sépare les couches et la portion aqueuse est traitée par extraction deux fois encore au chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=1582.1> 

  
 <EMI ID=1583.1> 

  
matière cristalline huileuse. Un lavage à l'éther donne 150 mg   <EMI ID=1584.1> 

  
hY\Î ryl e

  
On chauffe au reflux du 7-aminocéphalosporanate de .

  
 <EMI ID=1585.1> 

  
 <EMI ID=1586.1> 

  
peut être purifié par recristallisation à partir d'un mélange de 1 partie de benzène et de 2 parties de cyclohexane.,

  
 <EMI ID=1587.1> 

  
 <EMI ID=1588.1> 

  
Le solvant est évaporé sous vide et le résidu huileux

  
 <EMI ID=1589.1> 

  
 <EMI ID=1590.1> 

  
 <EMI ID=1591.1> 

  
ainsi obtenue peut être utilisée directement dans l'étape suivante ou, si on le désire elle peut être purifiée par chromato-

  
 <EMI ID=1592.1> 

  
tate d'éthyle dans du chloroforme" -

  
 <EMI ID=1593.1> 

  
 <EMI ID=1594.1> 

  
 <EMI ID=1595.1> 

  
 <EMI ID=1596.1> 

  
 <EMI ID=1597.1> 

  
pendant une heure pour cristallisation. La matière solide est

  
 <EMI ID=1598.1>   <EMI ID=1599.1> 

  
céphalosporanate'de benzhydryle. Cette matière contient un peu  de chlorhydrate d'aniline n'ayant pas réagir mais est d'une pure -

  
 <EMI ID=1600.1> 

  
 <EMI ID=1601.1>  <EMI ID=1602.1>  <EMI ID=1603.1>  sporanate de benzhydryle. On ajoute ensuite du chlorure de 2.thiénylacétyle (0,5 g) et on laisse réchauffer le mélange de <EMI ID=1604.1>  tion diluée d'acide phosphorique tamponnée au pH 2, de l'eau et

  
 <EMI ID=1605.1> 

  
avec du sulfate de magnésium, la solution est filtrée et évapo-

  
 <EMI ID=1606.1> 

  
benzhydryle pur par chromatographie sur gel de silice en éluant le mélange avec 4 parties de chloroforme et 1 partie d'acétate de vinyle.. 

  
 <EMI ID=1607.1> 

  
 <EMI ID=1608.1> 

  
 <EMI ID=1609.1> 

  
ser la réaction pendant 2 minutes à 0[deg.]C. On applique immédiate-

  
 <EMI ID=1610.1> 

  
mélange de réaction à la température ambiante sans chauffage ex-

  
 <EMI ID=1611.1> 

  
 <EMI ID=1612.1> 

  
30[deg.]C sous 0,1 mm de mercure pour assurer l'élimination totale de l'acide trifluoroacétique. On traite le produit avec de l'eau

  
 <EMI ID=1613.1> 

  
 <EMI ID=1614.1> 

  
 <EMI ID=1615.1> 

  
 <EMI ID=1616.1> 

  
 <EMI ID=1617.1> 

  
 <EMI ID=1618.1> 

  
 <EMI ID=1619.1> 

  
laisse réchauffer à la température ambiante sans chauffage extérieur. Le mélange est ensuite soumis aune distillation sous

  
 <EMI ID=1620.1> 

  
 <EMI ID=1621.1> 

  
contenant du bicarbonate de sodium (84 Eg) et lyophilisé pour  <EMI ID=1622.1> 

  
 <EMI ID=1623.1> 

  
benzhydryle spécifié dans l'Exemple 158 et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient le 7-(2-thiényl-

  
 <EMI ID=1624.1> 

  
de phosphite de diméthyle et d'oxyde d'argent dans l'eau et

  
en séparant par filtration la matière solide qui se forme lentement). On agite le mélange pendant toute une nuit à l'abri de la . lumière, de l'air et de l'humidité. La matière inorganique est séparée par filtration et le filtrat est concentré à une basse température et une basse pression.. Cn dissout le résidu dans du chlorure' de méthylène et on lave la solution avec une solution aqueuse diluée froide de bicarbonate de sodium. Cette solution est séchée et concentrée sous pression réduite.. Le résidu est redissous dans une petite quantité de chloroforme et le mélange -

  
 <EMI ID=1625.1> 

  
une petite quantité de salière de repart récupérée. La deuxième

  
 <EMI ID=1626.1> 

  
hydrogène la solution à la température ambiante et sous la pres-

  
 <EMI ID=1627.1> 

  
tine (200 mg) comme catalyseur. On ajoute une portion fraîche

  
de 200 mg de catalyseur et on continue l'hydrogénation pendant deux heures supplémentaires. Le solvant est éliminé à basse température et basse pression. Le résidu sec est dissous dans du,

  
 <EMI ID=1628.1> 

  
sporanate de benzhydryle (273 mg) dans du chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=1629.1> 

  
 <EMI ID=1630.1> 

  
 <EMI ID=1631.1> 

  
pendant 15 minutes et ensuite on le verse sur de la glace pilée contenant un léger excès d'acide chlorhydrique. On sépare les couches et la phase organique est lavée avec un excès de solution aqueuse diluée froide de bicarbonate de sodium. Elle est

  
 <EMI ID=1632.1>   <EMI ID=1633.1> 

  
 <EMI ID=1634.1> 

  
' agitée dans un bain de glace. Une solution .froide d'acide tri-

  
 <EMI ID=1635.1> 

  
est ajoutée par portions en une période de cinq minutes. Après
30 minutes supplémentaires, le mélange est concentré à l'aide d'une pompe à vide poussë. Le résidu est repris dans du benzène
(5 cm ) et on ajoute 3 cm d'une solution aqu&use de bicarbonate

  
 <EMI ID=1636.1> 

  
 <EMI ID=1637.1> 

  
 <EMI ID=1638.1> 

  
 <EMI ID=1639.1> 

  
 <EMI ID=1640.1>  

  
 <EMI ID=1641.1>  <EMI ID=1642.1> 

  
deux portions égales avec un intervalle de 1 heure. On continue

  
 <EMI ID=1643.1> 

  
 <EMI ID=1644.1> 

  
basse température et: basse pression. On dissout le résidu dans du chloroforme et le catalyseur usé est par filtration

  
 <EMI ID=1645.1> 

  
pare les' couches et on lave la phase .organique avec un excès

  
 <EMI ID=1646.1>  

  
 <EMI ID=1647.1> 

  
 <EMI ID=1648.1> 

  
 <EMI ID=1649.1> 

  
 <EMI ID=1650.1> 

  
biante pendant 15 minutes environ et on sépare les couches.

  
La phase organique est traitée par extraction une fois l'eau 

  
 <EMI ID=1651.1> 

  
filtre le mélange de réaction et le filtrat est concentré à

  
 <EMI ID=1652.1> 

  
rure de méthylène et la solution est lavée avec une solution diluée froide de bicarbonate de sodium et ensuite séchée et concentrée. Le résidu est dissous dans une petite quantité de chloroforme et chargé sur une colonne de gel de silice de laquelle le produit est élue par du chloroforme.. L'êluat est con-

  
 <EMI ID=1653.1>  

  
 <EMI ID=1654.1> 

  
 <EMI ID=1655.1> 

  
nation pendant 2 à 3 heures supplémentaires ou jusqu'à ce que

  
 <EMI ID=1656.1>  sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré par aspiration à travers une couche de gel de silice pour élimination du catalyseur usé. Le gel de .silice est ensuite.

  
 <EMI ID=1657.1> 

  
pyridine (1 Après 15 minutes, on arrête la réaction en versant le.mélange sur de la glace pilée et la phase organique du mélange est lavée successivement avec de l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=1658.1> 

  
 <EMI ID=1659.1> 

  
 <EMI ID=1660.1>   <EMI ID=1661.1> 

  
est ajoutée en une période de 5 minutes environ et est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un

  
 <EMI ID=1662.1> 

  
 <EMI ID=1663.1> 

  
 <EMI ID=1664.1> 

  
couches sont séparées et la phase organique est agitée de nouveau

  
 <EMI ID=1665.1> 

  
 <EMI ID=1666.1> 

  
 <EMI ID=1667.1> 

  
biante à l'abri de l'air, de la lumière et de l'humidité.. Le mélange est ensuite filtré pour élimination de la matière insoluble et concentré à sec à basse température et basse pression. Le résidu est redissous dans du chlorure de méthylène .et la solution est lavée avec une petite quantité d'eau glacée et ensuite

  
 <EMI ID=1668.1> 

  
 <EMI ID=1669.1> 

  
 <EMI ID=1670.1> 

  
thanol comme solvant d'êlution. L'éluat est concentré sous -ores--

  
 <EMI ID=1671.1>  

  
 <EMI ID=1672.1>  <EMI ID=1673.1> 

  
 <EMI ID=1674.1> 

  
 <EMI ID=1675.1> 

  
 <EMI ID=1676.1> 

  
 <EMI ID=1677.1> 

  
forme est éliminée par filtration et-le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une petite quantité de chloroforme et la solution est chargée sur une co-

  
 <EMI ID=1678.1> 

  
de méthanol dans du chloroforme.. Le produit est recueilli par 

  
 <EMI ID=1679.1>   <EMI ID=1680.1> 

  
 <EMI ID=1681.1> 

  
le résidu est mis an suspension dans un mélange de benzène (3-

  
 <EMI ID=1682.1> 

  
 <EMI ID=1683.1> 

  
lange et on sépare les couches. On lave la phase organique avec

  
 <EMI ID=1684.1> 

  
 <EMI ID=1685.1> 

  
 <EMI ID=1686.1> 

  
 <EMI ID=1687.1> 

  
céphalosporaniques. L'équation suivante et le Tableau IV qui  l'accompagne illustrent ce procédé de préparation : 

  

 <EMI ID=1688.1> 
 

Exemple 165. ' 

  
 <EMI ID=1689.1> 

  
tandis qu'on agite sous azote.. Là solution initialement verte .

  
 <EMI ID=1690.1> 

  
est ensuite concentrée sous pression réduite pour donner 620 mg d'un résidu gommeux jaune. Ce résidu est chromatographié sur-un

  
 <EMI ID=1691.1> 

  
terre d'infusoires pulvérisée. L'élution est effectuée avec 21 % d'éther dans du benzène. Le produit d'addition cyanoéthyle -non cristallin désiré est élué après passage de 2 litres d'éluant à travers la colonne. Le produit est identifié comme étant l'ester

  
 <EMI ID=1692.1> 

  
En' utilisant les- modems aires exemples précédents, le produit ci-dessus est transformé- en 

  
 <EMI ID=1693.1> 

  
d'acétonitrile est ajoutée en une période de 5 heures-. On agite  le mélange ' de réaction pendant toute une nuit et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est repris dans du benzène et lavé

  
 <EMI ID=1694.1> 

  
 <EMI ID=1695.1> 

  
pour réaction ultérieure sans purification supplémentaire. Il

  
 <EMI ID=1696.1> 

  
Ce, produit est transformé pour donner le composé du  <EMI ID=1697.1> 

  
 <EMI ID=1698.1> 

  
 <EMI ID=1699.1> 

  
 <EMI ID=1700.1> 

  
séchage, filtration et élimination du solvant, le résidu est un composé brut pour réaction ultérieure sans purification supplémentaire. Il peut être purifie si on le désire par

  
 <EMI ID=1701.1> 

  
 <EMI ID=1702.1> 

  
 <EMI ID=1703.1> 

  
 <EMI ID=1704.1> 

  
 <EMI ID=1705.1> 

  
 <EMI ID=1706.1> 

  
 <EMI ID=1707.1> 

  
 <EMI ID=1708.1>  par extraction à l'acétate d'éthyle, on se débarrasse de la couche d'acétate d'éthyle et on acidifie la couche aqueuse au

  
 <EMI ID=1709.1> 

  
 <EMI ID=1710.1> 

  
du sulfate de sodium et élimination du solvant sous vide, le  composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=1711.1> 

  
le traite par extraction successivement avec des solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. Le solvant est

  
 <EMI ID=1712.1> 

  
est purifié par chromatographie sur gel de silice. Un mélange

  
 <EMI ID=1713.1>   <EMI ID=1714.1> 

  
et le mélange est abandonné à lui-même à la température' ambiante pendant 65 heures. Ensuite, la solution est évaporée et le résidu

  
 <EMI ID=1715.1> 

  
 <EMI ID=1716.1> 

  
le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium. La couche

  
 <EMI ID=1717.1> 

  
chée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (95:5) comme éluant. Le composé du titre obtenu se révèle homogène, par

  
 <EMI ID=1718.1> 

  
 <EMI ID=1719.1> 

  
 <EMI ID=1720.1> 

  
5 heures. Ensuite, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est traitée par extraction avec des solutions de bicarbonate de 

  
 <EMI ID=1721.1> 

  
 <EMI ID=1722.1>  

  
 <EMI ID=1723.1> 

  
Calculé : C 51,29 H 4,54 

  
 <EMI ID=1724.1> 

  
 <EMI ID=1725.1> 

  
une goutte de méthanol et on traite cette solution par une solu-

  
 <EMI ID=1726.1> 

  
sé du titre précipite après abandon sous la forme de cristaux

  
 <EMI ID=1727.1> 

  
 <EMI ID=1728.1> 

  
Etape 1 : Cultures inclinées 

  
 <EMI ID=1729.1>   <EMI ID=1730.1> 

  
 <EMI ID=1731.1> 

  
 <EMI ID=1732.1> 

  
n'est pas prolongée au-delà de !.la heures.

  
 <EMI ID=1733.1> 

  
Le milieu de production contient par litre d'eau dis-

  
 <EMI ID=1734.1> 

  
 <EMI ID=1735.1> 

  
quantité de solution concentrée d'hydroxyde de sodium, réparti

  
 <EMI ID=1736.1> 

  
 <EMI ID=1737.1> 

  
 <EMI ID=1738.1> 

  
l'incubation peur varier de 50 heures à 100 heures environ, 

  
 <EMI ID=1739.1> 

  
 <EMI ID=1740.1> 

  
 <EMI ID=1741.1>   <EMI ID=1742.1> 

  
Quand la fermentation :est terminée, on sépare les  cellules par centrifugation et on dilue le 'bouillon il l'aide

  
 <EMI ID=1743.1> 

  
846<1>). Des disques en papier-filtre sont;-plongés dans les bouilions dilués et placés sur la surface de boites de Pétri conte-

  
 <EMI ID=1744.1> 

  
 <EMI ID=1745.1> 

  
des disques qui ont été plongés au préalable dans des solutions normalisées contenant des concentrations connues d'acide 7P-(D-.

  
 <EMI ID=1746.1> 

  
représente la relation entre les diamètres des zones et les-concentrations connues de solutions normales du produit. De cette

  
 <EMI ID=1747.1> 

  
dans le procédé modifié'de fermentation.

  
 <EMI ID=1748.1> 

  
Le bouillon filtré est réglé au pH 7,0 à l'aide d'a-

  
 <EMI ID=1749.1> 

  
une colonne contenant une résine échangeuse d'anions fortement 

  
 <EMI ID=1750.1> 

  
 <EMI ID=1751.1> 

  
 <EMI ID=1752.1> 

  
 <EMI ID=1753.1> 

  
 <EMI ID=1754.1> 

  
fractions de 100 cm . On combine les fractions usées, on règle

  
 <EMI ID=1755.1>  

  
 <EMI ID=1756.1> 

  
 <EMI ID=1757.1> 

  
 <EMI ID=1758.1> 

  
chlorhydrique dilué et il est adsorbé sur 25 cm<3> d'une résine 

  
 <EMI ID=1759.1> 

  
hydrogène) à raison de 2,5 cm' par minute. La colonne est lavée

  
 <EMI ID=1760.1> 

  
 <EMI ID=1761.1> 

  
luat ainsi obtenu est réglé au pH 8,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué et il est concentré sous vide pour élimination de

  
 <EMI ID=1762.1> 

  
 <EMI ID=1763.1> 

  
période, le mélange est refroidi à la température ambiante et

  
 <EMI ID=1764.1> 

  
xane. Le résidu insoluble, contenant l'ester de dibenzhydryle

  
 <EMI ID=1765.1>   <EMI ID=1766.1> 

  
4- carboxylique est utilisé sans purification dans l'étape sui.-

  
 <EMI ID=1767.1> 

  
 <EMI ID=1768.1> 

  
Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie

  
 <EMI ID=1769.1> 

  
 <EMI ID=1770.1> 

  
 <EMI ID=1771.1> 

  
tiques physiques eue le produit de l'Exemple'168. 

  
 <EMI ID=1772.1> 

  
 <EMI ID=1773.1> 

  
Après élimination du solvant par évaporation, le mélange de réac-

  
 <EMI ID=1774.1>  

  
 <EMI ID=1775.1> 

  
demie à la température -ambiante" Après du- zinc par

  
 <EMI ID=1776.1> 

  
 <EMI ID=1777.1> 

  
Les' matières volatiles sont éliminées. sous vide poussé et le produit est recristallisé à partir d'acétate d'ethyle. Point de 

  
 <EMI ID=1778.1>  

  
 <EMI ID=1779.1> 

  
Une fois qu'on obtient une solution et que le pH est pratiquement neutre (6-7), on filtre dans une bouteille de lyophilisation. Le

  
 <EMI ID=1780.1>  

  
 <EMI ID=1781.1> 

  
 <EMI ID=1782.1> 

  
évaporation, le mélange de réaction brut est traité par extraction à l'hexane et le résidu est utilise sans purification

  
 <EMI ID=1783.1> 

  
 <EMI ID=1784.1> 

  
 <EMI ID=1785.1> 

  
 <EMI ID=1786.1> 

  
 <EMI ID=1787.1> 

  
Après cristallisation à partir de.chloroforme-hexane, le produit pur a les caractéristiques physiques suivantes 

  
 <EMI ID=1788.1>   <EMI ID=1789.1> 

  
En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans

  
 <EMI ID=1790.1> 

  
 <EMI ID=1791.1> 

  
En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans

  
 <EMI ID=1792.1> 

  
 <EMI ID=1793.1>   <EMI ID=1794.1> 

  
 <EMI ID=1795.1> 

  
 <EMI ID=1796.1> 

  
rasse de la couche d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est

  
 <EMI ID=1797.1> 

  
 <EMI ID=1798.1>  fate de sodium et concentrée sous vide et la matière solide ainsi

  
 <EMI ID=1799.1> 

  
 <EMI ID=1800.1> 

  
1,38 (t-Bu, s).

  
 <EMI ID=1801.1> 

  
 <EMI ID=1802.1> 

  
30 minutes on le traite avec une quantité supplémentaire de

  
 <EMI ID=1803.1> 

  
parée.sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide pour donner le composé du titre qui est utilisé sans purification dans l'étape suivante.

  
 <EMI ID=1804.1> 

  
à 45[deg.]C pendant 16 heures. Le mélange est dilué à l'aide de chloro-

  
 <EMI ID=1805.1>  bicarbonate et d'une solution aqueuse raturée de chlorure de

  
 <EMI ID=1806.1> 

  
? lide jaune légère est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.

  
 <EMI ID=1807.1> 

  
lieue

  
Une solution de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7p-

  
 <EMI ID=1808.1> 

  
combine la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle frais et

  
 <EMI ID=1809.1> 

  
phosphorique aqueux à 60 %. La couche d'acétate d'éthyle est recueillie, lavée à l'aide de chlorure de sodium aqueux sature et ensuite séchée sur du sulfate de sodium. Les matières volatiles sont éliminées sous vide pour donner le composé du titre,

  
 <EMI ID=1810.1> 

  
(10-H, s), 5,15 (13-H, s).

Exemple 17^

  
 <EMI ID=1811.1>   <EMI ID=1812.1> 

  
nutes et filtrée. On injecte de l'hydrogène sulfuré dans le filtrat et il est ensuite filtré et séché par congélation pour don-  ner une matière solide blanche qui est lavée à l'éther et séchée  sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.. -

  
 <EMI ID=1813.1> 

  
3,90 (2-H2' partiellement visible).

  
 <EMI ID=1814.1> 

  
 <EMI ID=1815.1> 

  
 <EMI ID=1816.1> 

  
Après 30 minutes, le mélange est lavé à l'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est acidifiée au pH 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est extrait dans de l'acétate d'éthyle., la solution est séchée sur du sulfate de sodium^

  
 <EMI ID=1817.1> 

  
 <EMI ID=1818.1> 

  
nir 4,0 g de produit brut. Le produit brut est purifie par  <EMI ID=1819.1> 

  
1* acétate est séchée sur du sulfate de sodius, filtrée

  
 <EMI ID=1820.1> 

  
 <EMI ID=1821.1>  

  
 <EMI ID=1822.1> 

  
 <EMI ID=1823.1> 

  
 <EMI ID=1824.1> 

  
centré à sec. Le résidu est trituré avec de l'hexane. L'hexane est éliminé par décantation et ce résidu, est dissous dans de l'a- <EMI ID=1825.1> 

  
Le point de fusion en mélange avec un échantillon authentique

  
 <EMI ID=1826.1> 

  
igue 

  
Un catalyseur à .10%de palladium sur charbon de bois

  
 <EMI ID=1827.1> 

  
 <EMI ID=1828.1> 

  
 <EMI ID=1829.1> 

  
 <EMI ID=1830.1> 

  
pendant 24 heures à la température ambiante. Le catalyseur est 

  
 <EMI ID=1831.1> 

  
 <EMI ID=1832.1> 

  
 <EMI ID=1833.1>   <EMI ID=1834.1> 

  
tandis qu'on ajoute de l'hydroxyde de sodium supplémentaire pour main tenir le pH à 9-9,1. Le se lange de réaction est traité par

  
 <EMI ID=1835.1> 

  
de la couche organique. On précipite le produit en abaissant le <EMI ID=1836.1>   <EMI ID=1837.1> 

  
 <EMI ID=1838.1> 

  
denseur équipé d'un tube desséchant. Les matières volatiles sent .

  
 <EMI ID=1839.1> 

  
cétate d'éthyle et lavé trois fois à l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium., filtrée et la solution est évaporée sous vide peur laisser un résidu. Le résidu est trituré avec du chloroforme, toutes matières insolubles sont éliminées par filtration et le produit est précipité du filtrat

  
 <EMI ID=1840.1> 

  
vant par séchage par congélation à partir d'une solution dans la benzène. 

  

 <EMI ID=1841.1> 
 

  
 <EMI ID=1842.1> 

  
-sous une forme exempte de solvant par séchage par congélation à partir d'une solution dans le benzène.

  
 <EMI ID=1843.1> 

  
 <EMI ID=1844.1> 

  
 <EMI ID=1845.1> 

  
 <EMI ID=1846.1> 

  
solution est réglé à 9 et le mélange est abandonné à lui-même  pendant une heure. Ensuite, la solution est traitée par extraction à l'acétate d'cthyle et les extraits sont lavés avec une solution de phosphate acide disodique, Après séchage., le solvant

  
 <EMI ID=1847.1>  matière de départ. Le produit est. séparé de la matière de .départ

  
 <EMI ID=1848.1> 

  
En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 170, Etape A, et en substituant au chlorure de thiényl-

  
 <EMI ID=1849.1> 

  
 <EMI ID=1850.1> 

  
 <EMI ID=1851.1> 

  
 <EMI ID=1852.1>  . L'équation suivante, prise en même temps que le Tableau <EMI ID=1853.1>  <EMI ID=1854.1> 

  
 <EMI ID=1855.1> 

  
hydro à la place du substituant 7-méthoxy.

  

 <EMI ID=1856.1> 
 

  

 <EMI ID=1857.1> 
 

  
 <EMI ID=1858.1> 
 <EMI ID=1859.1> 
  <EMI ID=1860.1> 
 <EMI ID=1861.1> 
  <EMI ID=1862.1> 

  

 <EMI ID=1863.1> 


  
 <EMI ID=1864.1> 

  
céphalosporanate de benzhydryle en utilisant du chlorhydrate

  
 <EMI ID=1865.1>  

  
 <EMI ID=1866.1> 

  
On régénère la portion amino en utilisant du chlorhy-

  
 <EMI ID=1867.1> 

  
 <EMI ID=1868.1> 

  
nier a la formule : 

  

 <EMI ID=1869.1> 


  
En agitant énergiquement sous azote, une solution de diisopropyl-

  
 <EMI ID=1870.1> 

  
 <EMI ID=1871.1>   <EMI ID=1872.1>  sulfonyle ou oxychlorure de phosphore, respectivement.

  
Les dérivés imino ci-dessus peuvent tous être régénérés

  
 <EMI ID=1873.1> 

  
1 heure, tandis qu'on permet au mélange de réaction de revenir à la température ambiante. 

  
 <EMI ID=1874.1>  <EMI ID=1875.1> 

  
 <EMI ID=1876.1>  <EMI ID=1877.1>  stanneux et 1/2 équivalent de chlorure d'acétyle sont ajoutes à

  
 <EMI ID=1878.1> 

  
 <EMI ID=1879.1> 

  
vide et on ajoute de l'eau. Le mélange est, traité par extraction. à l'acétate d'éthyle et l'extrait est lave à l'aide de HC1 0,1 N,

  
 <EMI ID=1880.1> 

  
séchage, le solvant est éliminé sous vide pour donner du 3-métho-

  
 <EMI ID=1881.1> 

  
ces nouvelles céphalosporines possèdent des propriétés nouvelles et inattendues. Ainsi, en gênerai, elles .sont actives contre de nombreux microorganismes qui sont résistants aux céphalosporines  <EMI ID=1882.1> 

  
 <EMI ID=1883.1> 

  
qui sont résistantes aux céphalosporines non substituées. Elles

  
 <EMI ID=1884.1> 

  
et dentaire et comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple dans des peintures à base d'eau et dans  l'eau blanche des'papeteries pour empêcher le développement de

  
 <EMI ID=1885.1>   <EMI ID=1886.1> 

  
Les produits de la présente invention peuvent être utilisés isolément ou en combinaison comme ingrédient actif dans l'une quelconque de diverses préparations pharmaceutiques..

  
Ces antibiotiques et leurs sels correspondants peuvent être uti-

  
 <EMI ID=1887.1> 

  
 <EMI ID=1888.1> 

  
xirs. Ils peuvent être administrés par voie craie, intraveineuse ou intramusculaire. Des véhicules appropriés qui peuvent être utilisés dans les compositions comprennent, par exemple, le

  
 <EMI ID=1889.1> 

  
l'eau, un soluté physiologique, des glycols et des huiles de pétrole ou d'origine animale, végétale ou synthétique cosse par

  
 <EMI ID=1890.1> 

  
vation, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des agents de viscosité ou des parfums, etc. De plus, d'autres in-  grédients actifs peuvent aussi être inclus dans la composition

  
 <EMI ID=1891.1> 

  
 <EMI ID=1892.1> 

  
sure de l'état du sujet que l'on traite et du poids de l'hôtel, la voie parentérale étant préférée pour des infections générali-

  
 <EMI ID=1893.1> 

  
ral, une dose journalière est constituée de 15 mg environ à
600 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps du sujet en une seule ou plusieurs applications par jour. Une dose

  
 <EMI ID=1894.1> 

  
d'ingrédient acrif par kg de poids du corps. La dose journalière 

  
 <EMI ID=1895.1> 

  
 <EMI ID=1896.1> 

  
Les présentes compositions peuvent être administrées  <EMI ID=1897.1> 

  
'en poids d'ingrédient actif par rapport au poids total de la

  
composition; toutefois, en générale il est préférable d'utiliser des doses unitaires comprises entre 250 et 1000 mg environ. -Pour 'administration parentérale, la présentation en dose unitaire est généralement le composé pur dans une solution aqueuse stérile légèrement acidifiée ou sous la formé d'une poudre soluble destinée à être dissoute. Des formules typiques de produits particuliers

  
 <EMI ID=1898.1> 

  
On obtient une telle présentation en doses unitaires

  
 <EMI ID=1899.1> 

  
 <EMI ID=1900.1> 

  
plaçant le mélange de 145 mg dans une capsule en gélatine n[deg.] 3.

  
 <EMI ID=1901.1>  <EMI ID=1902.1>  dients ensemble, on peut aussi préparer des capsules plus grosses telles que des comprimés et des pilules. Les exemples suivants sont illustratifs 

  
 <EMI ID=1903.1> 

  

 <EMI ID=1904.1> 


  
 <EMI ID=1905.1> 

  
cique, le lactose et environ la moitié de l'amiaoB de mata, 

  
 <EMI ID=1906.1> 

  
 <EMI ID=1907.1>  

  
 <EMI ID=1908.1> 

  

 <EMI ID=1909.1> 


  
 <EMI ID=1910.1> 
 <EMI ID=1911.1> 
 <EMI ID=1912.1> 

  

 <EMI ID=1913.1> 


  
 <EMI ID=1914.1> 

  

 <EMI ID=1915.1> 


  
 <EMI ID=1916.1>   <EMI ID=1917.1> 

  
bre, sous la forme de sels comme des sels de métaux alcalins,

  
 <EMI ID=1918.1> 

  
 <EMI ID=1919.1> 

  
donc pas compris dans la présente invention. 

  
 <EMI ID=1920.1> 

  
dants ainsi que leurs sels et esters"

Claims (1)

  1. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé <EMI ID=1921.1>
    <EMI ID=1922.1>
    <EMI ID=1923.1>
    <EMI ID=1924.1>
    ou. mercapto substitué. :: .
    <EMI ID=1925.1>
    <EMI ID=1926.1>
    <EMI ID=1927.1>
    <EMI ID=1928.1> <EMI ID=1929.1>
    <EMI ID=1930.1>
    'en ce que 3.^ est un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué..
    *16 - Un produit selon la revendication 15; caractérise
    <EMI ID=1931.1>
    <EMI ID=1932.1>
    <EMI ID=1933.1> <EMI ID=1934.1>
    <EMI ID=1935.1>
    <EMI ID=1936.1>
    <EMI ID=1937.1> <EMI ID=1938.1>
    <EMI ID=1939.1>
    <EMI ID=1940.1>
    <EMI ID=1941.1>
    <EMI ID=1942.1>
    <EMI ID=1943.1>
    <EMI ID=1944.1>
    <EMI ID=1945.1>
    4-carboxylique ou un sel de cet acide.
    <EMI ID=1946.1>
    térisée en ce que le sel est le sel de sodium*
    36 - Un composé de la formule <EMI ID=1947.1> <EMI ID=1948.1>
    <EMI ID=1949.1>
    <EMI ID=1950.1>
    38 - Un composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'un des est un groupe a-aaino-adipyle; l'autre R
    <EMI ID=1951.1>
    39 - Un composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que l'ester est un ester facilement clivable.
    40 - Un procédé pour remplacer le substituant 7--acyle d'un dérivé de céphalosporine, selon lequel on fait réagir cette céphalosporine substituée avec un agent d'acylation en présence d'un composé silyle pour produire le composé 7-diacylaminocéphalosporine correspondant et on élimine le groupe acyle initial de ce produit diacylé. : <EMI ID=1952.1>
    diacylé.
    46 - Un procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que le clivage est effectué par hydrolyse en présence d'un acide ou d'une base, par chauffage du produit diacylé ou par réaction . avec un alcool ou un thioalcool.
    47 _ Un procédé pour préparer un composé de la formule
    <EMI ID=1953.1>
    <EMI ID=1954.1>
    <EMI ID=1955.1> <EMI ID=1956.1>
    <EMI ID=1957.1> <EMI ID=1958.1>
    <EMI ID=1959.1>
    <EMI ID=1960.1>
    <EMI ID=1961.1>
    <EMI ID=1962.1>
    silyle d'un aride substitué- négativement.
    52 -- Un procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que l'ester obtenu est clivé pour donner l'acide libre ou un sel de cet acide.. <EMI ID=1963.1>
    on élimine le groupe benzhydryle pour obtenir l'acide désiré ou un sel de cet acide...
    <EMI ID=1964.1>
    S-oxyde correspondant; où A est l'hydrogène, un groupe hydroxy;
    halogéno, azido, cyano, nercapto., alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoyl-
    <EMI ID=1965.1>
    <EMI ID=1966.1>
    groupe hydroxy, mercapto. hydroxy substituée mercap to 'Substitué,
    <EMI ID=1967.1>
    <EMI ID=1968.1>
    carbonyle et lié par ce radical carbonyle-ou thiocarbonyle, <EMI ID=1969.1>
    l'acide libre ou un sel de cet acide.
    61 - Un procédé pour produire un ester diacide
    <EMI ID=1970.1>
    <EMI ID=1971.1>
    substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié parce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogéno, phosphono ou phosphono substitué, selon lequel on acyle un ester
    <EMI ID=1972.1>
    correspondant, de préférence en utilisant comme agent d'acyla-
    <EMI ID=1973.1> <EMI ID=1974.1>
    <EMI ID=1975.1>
    64 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé
    <EMI ID=1976.1>
    <EMI ID=1977.1>
    <EMI ID=1978.1>
    <EMI ID=1979.1>
    <EMI ID=1980.1>
    un groupe phosphono ou phosphono substitué ou un halogène.
    <EMI ID=1981.1>
    <EMI ID=1982.1>
    et R" est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, mercapto,
    <EMI ID=1983.1>
    <EMI ID=1984.1>
    respondant, où A représente l'hydrogène, un halogène, un groupe cyano, alcoxy, aryloxy, aralcoyloyy, hétérocycleoxy, arylthio,
    <EMI ID=1985.1> <EMI ID=1986.1>
    72 - Un procédé selon la revendication 71, caractérisé
    <EMI ID=1987.1>
    73 - Un procédé selon la revendication 7<1>-, caractérisé
    <EMI ID=1988.1> <EMI ID=1989.1>
    <EMI ID=1990.1>
    <EMI ID=1991.1>
    <EMI ID=1992.1>
    ou un halogène..
    <EMI ID=1993.1>
    <EMI ID=1994.1>
    <EMI ID=1995.1>
    agent d'acylation-
    <EMI ID=1996.1>
    en ce que l'agent d'acylation est le chlorure de thiénylacétyle .
    <EMI ID=1997.1>
    <EMI ID=1998.1>
    hydroxy, nercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un groupe carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce groupe car-
    <EMI ID=1999.1>
    phono substitué-. .
    79 - Un composé selon la revendication 78, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle,
    <EMI ID=2000.1>
    <EMI ID=2001.1> <EMI ID=2002.1>
    <EMI ID=2003.1>
    l'oxygène. _
    <EMI ID=2004.1>
    84 - Un produit selon la revendication 82, caractérisé
    <EMI ID=2005.1>
    où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, -.
    <EMI ID=2006.1>
    <EMI ID=2007.1>
    <EMI ID=2008.1>
    hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogène, phosphono ou phosphono
    <EMI ID=2009.1>
    <EMI ID=2010.1>
    <EMI ID=2011.1>
    teur, et de préférence avec de l'hydrogène en présence d'un ca-
    <EMI ID=2012.1> <EMI ID=2013.1>
    <EMI ID=2014.1>
    <EMI ID=2015.1>
    <EMI ID=2016.1>
    90 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ou pyridinium........
    .91 -Un procédé selon la revendication 87, caractérisé ;
    <EMI ID=2017.1>
    96 - Un procédé selon la revendication 8?, caractérisé
    <EMI ID=2018.1> <EMI ID=2019.1>
    <EMI ID=2020.1>
    <EMI ID=2021.1> <EMI ID=2022.1>
    et la réaction est conduite en présence d'un azotbydrure de métal
    <EMI ID=2023.1>
    <EMI ID=2024.1>
    sé en ce que l'asothydrure d'ammonium tertiaire est un azothy-
    <EMI ID=2025.1>
    107 - Un procédé selon la revendication 105, caractérisé en ce que le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio
    <EMI ID=2026.1>
    108 - Un procédé selon la revendication/!05, caracté-
    <EMI ID=2027.1>
    <EMI ID=2028.1>
    aster est un groupe benzhydryle et le groupe acyloxy est un acétoxy. <EMI ID=2029.1>
    <EMI ID=2030.1>
    <EMI ID=2031.1>
    <EMI ID=2032.1>
    <EMI ID=2033.1>
    <EMI ID=2034.1>
    <EMI ID=2035.1>
    <EMI ID=2036.1>
    4-carboxylate de benzhydryle. - .
    114- - Un produit selon la revendication 109, caractérisé en ce que 1 f ester est un ester de méthyle, de trichloro-
    <EMI ID=2037.1>
    est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium.
    <EMI ID=2038.1>
    <EMI ID=2039.1> <EMI ID=2040.1>
    119 - Un procédé selon la revendication 116, caractéri-
    <EMI ID=2041.1>
    <EMI ID=2042.1>
    120 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle., de trichloro-
    <EMI ID=2043.1>
    <EMI ID=2044.1>
    <EMI ID=2045.1>
    <EMI ID=2046.1>
    risé en ce que le réactif capable de déplacer le groupe halogène est un alcanol inférieur, un alcool aralcoylique ou un phénol, de préférence le méthanol. <EMI ID=2047.1> <EMI ID=2048.1>
    une aminé tertiaire hétérocyclique, avec un composé trihydrocarbylbore pour produire le composé intermédiaire 7-dihydrocarbylbore-7-hydrocarbure correspondant et on fait réagir ce
    <EMI ID=2049.1> <EMI ID=2050.1>
    risé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium.
    <EMI ID=2051.1>
    <EMI ID=2052.1> <EMI ID=2053.1>
    <EMI ID=2054.1>
    l'halogène est le brome, le chlore ou l'iode, avec un azothy-
    <EMI ID=2055.1> <EMI ID=2056.1>
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