BE799934R - Antibiotiques et procedes pour preparation - Google Patents

Description

  Antibiotiques et procédés pour leur préparation. 

  
Le brevet belge principal n[deg.] 768.528 est relatif à de nouveaux antibiotiques, de nouveaux produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces antibiotiques  et à des procédés pour la préparation de ces composés. Plus particulièrement, il concerne de nouveaux dérivés de l'acide 7-aminocéphalosporanique portant un substituant en position

  
7 et de nouveaux intermédiaires ainsi que des procédés pour leur préparation.

  
La découverte de la pénicilline, qui s'est révélée être un antibiotique si important et efficace, à stimuler un grand intérêt dans ce domaine. Par la suite,

  
on a trouvé divers autres antibiotiques comme la streptomycine, les tétracyclines, la novobiocine, et analogues, qui ont beaucoup développé l'arsenal thérapeutique des médecins pour traiter des infections dues à divers agents pathogènes. Malheureusement, l'utilisation de ces antibiotiques donne naissance à des souches d'agents pathogènes résistant à ces'àntibiotiques connus. De plus, les antibiotiques connus présentent l'inconvénient d'être efficaces contre certains types seulement de micro-organisme et d'être inefficaces contre un large spectre d'agents pathogènes. En conséquence, des recherches ont été poursuivies en vue de trouver d'autres antibiotiques.

  
Un objet de l'invention décrite dans le brevet principal est représenté par de nouvelles céphalosporines possédant une activité antibiotique. Un autre objet est représenté par des procédés peur la préparation de ces nouveaux antibiotiques. Un autre objet encore est représenté par de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de ces nouvelles céphalosporines. 

  
Les nouvelles céphalosporines suivant le

  
 <EMI ID=1.1> 

  
A -céphame, à savoir, un cycle déhydrothiazine avec un (3-lactame condensé, comporte un substituant en position 7. Ainsi, ces nouvelles céphalosporines peuvent être représentées par la formule développée

  

 <EMI ID=2.1> 


  
Le présent perfectionnement a pour objet des

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ou un atome d'hydrogène, R' représente un groupe acyle substitué et A représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyloxy ou acyloxy, et des procédés pour la préparation de ces substan- , ces.

  
Suivant un des aspects de l'invention, dans les

  
 <EMI ID=4.1> 

  
méthyle, hydroxyméthyle, trideutérométhyle, fluorométhyle, trifli' orométhyle ou acétyle, R' représente un groupe 2-thiénylacétyle,:
2-thiophèneacétyle ou 2-furylacétyle et A représente un groupe acétoxy.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Des composés préférés de cette sorte sont  <EMI ID=7.1> 

  
ranique

  
l'acide 7a-méthyl - 7p-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique

  
 <EMI ID=8.1> 

  
poranique

  
l'acide 7 - méthyl - 7 - (2-thiénylacétamido)céphalosporanique

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ranique

  
l'acide 7a-fluorométhyl-7P-(2-furylacétamido)céphalosporanique l'acide 7a - acétyl-7P-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique.

  
Sont également préférés les esters et les sels, plus particulièrement, les esters de benshydryle et les sels de sodium des composés précités.

  
Suivant un second aspect de l'invention, dans

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène; R' représente un groupe trifluoracétyle, 2-thiénylacétyle, phénylacétyle-2-thiénylacétyle, di-2-thiénylacétyle et A représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyloxy ou acétoxy.

  
Plus particulièrement, dans la seconde classe en question de composés, R' peut avoir la configuration 0.

  
Des composés préférés de cette sorte sont

  
 <EMI ID=11.1> 

  
carboxylique; 

  
l'acide 7-(phénylacétyl-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl3-céphem-4-carboxylique; ..  l'acide 7-(di-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique ;

  
l'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique;

  
Sont également préférés les esters et les sels plus particulièrement, les esters de benzhydryle et de méthoxyméthyle et les sels de dibenzyléthylènediamine des composés

  
en question.

Les composés de la formule I dans lesquels

  
 <EMI ID=12.1> 

  
présente un groupe 2-thiénylacétamido, 2-thiophénéacétamido ou 2-furylacétamido et A représente un groupe acétoxy, et dans

  
 <EMI ID=13.1> 

  
De préférence, le composé de départ est un composé 7-NH2 de la formule qui suit : 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
xyméthyle, et analogues, un groupe halcalcoyle tel que trichloréthyle, un groupe alcényle tel qu'allyle, un groupe alcynyle

  
 <EMI ID=16.1> 

  
le, o-nitrobenzyle, 3,5-dinitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle, un groupe aryle tel que phénacyle, un groupe organo métallique,  par exemple, un groupe silyle tel que triméthylsilyle, ou  un groupe stannyle tel que tributylétain, phénacyle ou trichloroéthoxycarbonyle.. 

  
Ainsi, le composé de départ en question est

  
mis à réagir avec un aldéhyde aromatique, de préférence, un aldéhyde portant au moins un substituant électronégatif en ortho ou en para, choisi parmi des dérivés nitrés, méthyl  sulfonyliques, cyanés, carboxyliques, et analogues. Le réac- 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
La matière de départ et l'aldéhyde aromatique  sont mêlés en proportions approximativement équimolaires dans un solvant inerte. Des.solvants qui conviennent sont le dioxannc l'acétonitrile, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, le benzène, le toluène, et analogues. Si souhaité, l'aldéhyde  peut être employé en excès par rapport à la proportion molécu-  laire. La réaction se déroule aisément à des températures allant de la température ambiance à la température du reflux du sol-  vant. Comme cette condensation est une réaction d'équilibre et comme l'eau est un des produits de la réaction, cette eau est empêchée de particip.er- activement à d'autres réactions par n'importe lequel d'un certain nombre de procédés habituels comprenant la distillation azéotropique, les tamis moléculai-  res ou les esters du type borate.

   Le procédé particulier dépend des paramètres exacts de la réaction. La réaction est terminée par 1* évapora tien du clivant. Le dérivé imino est ensuite récupéré et utilisé dans l'étape qui suit. 

  
Cette dernière comporte la substitution du

  
 <EMI ID=18.1> 

  
imino. Cette réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte, comme ceux indiqués ci-dessus, et en la présence supplémentaire d'une base organique ou inorganique. On préfère utiliser des bases organiques, comme des amines tertiaires

  
 <EMI ID=19.1> 

  
férée est la diisopropyléthylamine, mais n'importe quelle alcoylamine tertiaire inférieure peut être utilisée. Des bases inorganiques, comme NaH, NaOH, KOH des carbonates ou bicarbonates, etc, peuvent aussi être utilisés. Par exemple, on peut conduire la réaction dans du "verre tendre" qui contient assez de base inorganique soluble pour catalyser la réaction.

  
Le corps en réaction particulier qui est utilisé dans la réaction avec le composé imino pour donner le groupe

  
 <EMI ID=20.1>  

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
"(a-hydroxy)alcoyle inférieur" est utilisé pour désigner un groupe de la formule

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.

  
L'expression "alcoylcétone inférieure réactive" est utilisée pour désigner une cétone de la formule

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle l'un des groupes R' ou R" est un groupe halogénoalcoyle inférieur, le carbone substitué par l'halogène étant adjacent à la fonction carbonyle; ou l'un des groupes R' ou R" est un groupe alcoylcarbonyle, le carbonyle étant adjacent au carbonyle de la cétone; l'autre substituant R' ou R" est un groupe alcoyle inférieur. Ainsi, à titre d'exemple, un type

  
d' "alcoylcétone inférieure réactive " est

  

 <EMI ID=25.1> 


  
où X est un halogène, X" est un halogène ou l'hydrogène et X' est un halogène, l'hydrogène ou un grpupe alcoyle inférieur; et R" est un groupe alcoyle inférieur.

  
L'autre type est

  

 <EMI ID=26.1> 


  
où R' est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R" est un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur ou halogéno-alcoxy inférieur.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ramifié" désigne un groupe de la formule

  

 <EMI ID=28.1> 


  
où X, X', X", R' et R" sont tels que définis ci-dessus.

  
L'expression "dérivé réactif d'éthylène" est utilisée pour désigner un composé éthyléniquement non saturé .qui est activé par la présence d'un ou plusieurs groupes captant fortement les électrons. Par exemple, des composés de la <EMI ID=29.1> 

  
pour désigner le groupe

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans lequel Y est tel que défini ci-dessus.

  
Après la réaction entre le composé imino et le réactif pour former les nouveaux composés 7-R', le reste imino est régénéré en amino. 

  
Cette régénération est effectuée par aminolyse ou hydrazinolyse en présence d'une quantité catalytique d'acide. De préférence, on utilise du chlorhydrate d'aniline qui sert à la fois de source d'amine et d'acide. Quand on utilise de l'hydrazine ou des dérivés de l'hydrazine comme

  
la phénylhydrazine, la 2,4-dinitriphénylhydrazine, etc, on ajoute un acide. D'autres hydrazine&#65533; ou amines peuvent être utilisées. Des milieux préférés sont les alcanols inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, etc. On peut utiliser les acides ou bases usuels. Par exemple, on peut utiliser l'acide chlorliydrique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'aniline. La seule limitation est qu'il ne se produise pas d'hydrolyse non souhaitée ou d'endommagement du noyau.

  
De cette façon, on obtient des esters de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
suit :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
Les composés de la formule III peuvent ensuite être acylés, l'agent d'acylation étant indifféremment un anhydride d'acyle ou un halogénure d'acyle.

  
L'ester de l'acide 7-R&#65533;-7 acylamido céphalospcranique peut ensuite être transformé en sels correspondants par  <EMI ID=34.1> 

  
avec un agent formateur de sel. Par exemple, l'ester de l'acide 7-R..-7 acylamido céphalosporanique peut être scindé avec de l'acide trifluoracétique et le produit scindé être mis à réagir avec du bicarbonate de potassium ou de sodium.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
ranique peut ensuite être transformé en l'acide libre correspondant, par exemple, par traitement dans un milieu acide tel que l'acide phosphorique.

  
Les nouveaux acides céphalosporaniques et

  
 <EMI ID=36.1> 

  
plus particulièrement, un groupe méthyle, sont préparés par les réactions indiquées dans le schéma qui suit :

  

 <EMI ID=37.1> 
 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
plus haut.

  
Suivant le schéma qui précède, la diazocéphalosporine est mise à réagir avec un trihydrocarbylbore à de basses

  
 <EMI ID=40.1> 

  
durée suffisante pour obtenir le 7-dihydrocarbylbore-7-hydrocarbure (XVII) intermédiaire. En faisant réagir cette inter-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
à température ambiante, on obtient le composé 7-hydrocarbyl-7azido (XVIII). Ce dernier composé est ensuite réduit catalytiquement, acylé, et le groupe ester est scindé suivant les procédés décrits plus haut pour obtenir l'acide 7-hydrocarbyl-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
haité ou un de ses sels. 

  
Dans la mise en oeuvre de la première étape 

  
de ce processus, le groupe hydrocarbyle du composé de bore  peut être un groupe alcôve inférieur ayant de 1 à 6 atomes 

  
de carbone, un groupe alcényle inférieur ayant de 2 à 6 

  
atomes de carbone, un groupe alcynyle inférieur ayant de 2

  
à 6 atomes de carbone, un groupe aralcoyle tel que benzyle

  
ou un groupe aryle tel que phényle. Ainsi, en utilisant ces :
composés trisubstitués du bore, on obtient les acides 7-al-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
correspondants.

  
De cette façon, les composés qui suivent sont préparés via l'ester de benàydryle : le 7-méthyl-7-- 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
céphalosporanique. Par une modification de cette façon de procéder, par l'intermédiaire des 7-difluorométhylène, 7-tri-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Pour préparer ceux des composés de la formule

  
 <EMI ID=46.1> 

  
d'hydrogène , R' représente un groupe tri[pound]luoroacétyle, 2thiénylacétyle, phénylacétyl-2-thiényl acétyle, di-2-thiénylacétyle et A représente unetome d'hydrogène, un groupe carba-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
un substituant acyle différent et modifier le groupe acyle 

  
 <EMI ID=49.1>  

  
Suivant le procédé en question, on fait réagir la 7-acylami-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
7-diacylamidocéphalosporine intermédiaire contenant deux substituants acyle différents et le groupe acyle original

  
est ensuite scindé pour obtenir une nouvelle 7-acylamidocéphalosporine. Ce procédé est illustré dans le schéma qui suit:

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
ou sont reconvertibles en ces substituants par l'élimination d'un quelconque groupe protecteur ou de blocage.

  
Dans le procédé décrit dans le schéma qui précède, on peut procéder aux réactions avec l'acide libre, bien qu'en général on trouve préféréble de bloquer ou dé protéger le groupe carboxyle par la formation d'un ester

  
 <EMI ID=54.1> 

  
ment. 

  
La première étape de ce procédé consiste

  
à faire réagir la céphalosporine ou un de ses dérivés dans lequel le groupe carboxyle est bloqué avec un agent acylant, de préférence., un halogénure d'acide, en présence d'un groupe silyle pour obtenir le dérivé 7-diacylatuido. Ce produit est ensuite mis à réagir pour séparer le substituant acyle original et obtenir la céphalosporine portant le nouveau substituant

  
 <EMI ID=55.1> 

  
La première étape de la préparation du dérivé

  
 <EMI ID=56.1> 

  
tact la céphalosporine avec un agent acylant dans un milieu solvant approprié en présence d'un dérivé silylique trisub- , stitué qui peut être dérivé d'un amide négativement substitué.  La température à laquelle on procède à la réaction n'est pas  particulièrement critique et des températures allant d'envi- 

  
i

  
 <EMI ID=57.1> 

  
bien qu'on préfère procéder à la réaction à des températures 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
drogène actif , comme le chloroforme, l'acétonitnle, le chlo-  rure de méthylène, le dioxanne, le benzène, un-benzène halogé-  né, le tétrachlorure de carbone et l'éther diéthylique con-  viennent au mieux comme milieux de réaction. 

  
Divers dérivés trihydrocarbylsilyliques dans  lesquels le substituant hydrocarbyle est un groupe alcoyle 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
phényle ou un groupe aralcoyle tel que benzyle peuvent être  utilisés dans le procédé de l'invention. Ces dérivés sont  aisément préparés en faisant réagir des quantités équimolai-  res d'un halogénure de trihydrocarbylsilyle avec un amide  ou un imide négativement substitué. Cependant, on préfère généralement utiliser un dérivé trialcoyl inférieur silyli-  que et, en particulier, le dérivé triméthylsilylique parce que ce produit n'est pas coûteux et est aisément accessible. Des amides et des imides négativement substitués qui peuvent être mentionnés sont le succinamide, le phtalimide, le cyanoacétamide, le trifluoracétamide, le benzamide, le p-nitrobenzamide, le trichloracétamide, un sulfonamide, et. analogues.

  
Des exemples de dérivés trialcoyl inférieur bilyliques qui sont spécialement utiles et qui peuvent être mentionnés sont le N-triméthylsilyltrifluoracétamide, le N-triméthylsilylphtalamide et le N-triméthylsilyl benzènesulfonamide.

  
D'autres dérivés trihydrocarbyl.silyliques qui ne sont pas des dérivés d'amides ou d'imides négativement substitués peuvent également être utilisés. Un composé préféré

  
de cette sorte est le triméthylsilylcarbamate d'éthyle.

Généralement, on préfère procéder aux réac-

  
-tions précitées avec une céphalosporine dans laquelle le groupe carboxyle est bloqué ou protégé parce qu'avec de tels dérivés on obtient des rendements maximaux en'produit souhaité. A cette fin, le substituant carboxyle est bloqué par formation . d'un ester approprié tel qu'un ester benzylique, benzhydrylique, p-nitrophénylique, triméthylsilylique, trichloréthoxylique,.p-méthoxybenzylique, phtalimido méthylique, ou succinimidométhylique qui est aisément chassé,par des procédés bien connus dans la technique. De plus, on préfère généralement bloquer ou protéger n'importe quels groupes amino présents dans la céphalosporine de départ parce qu'avec: de tels dérivés on obtient des rendements maximaux en produits souhaités. A cette fin, les groupes sont de préférence-bloqués au moyen de substituants qui sont aisément éliminés.

   De tels groupes sont bien connus dans la'technique. Par exemple, le  groupe amino est des plus commodément bloqué par un groupe tel qu'un groupe trichloréthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle,  benzoylméthoxycarbonyle, triméthylsilyle, p-méthoxybenzyloxy, o-nitrophénylthio, et analogues.

  
L'étape de scission du groupe acyle original peut être réalisée de plusieurs façon, à savoir, par une durée de réaction prolongée, par l'addition d'un alcool tel

  
 <EMI ID=60.1> 

  
hydrolyse dans une solution aqueuse contenant une petite quantité d'un acide ou d'une base. Ainsi, dans certains cas, on procède à la scission par l'addition d'un alcanol infé-. rieur ou d'un alcoylthiol inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, d'un aralcanol tel que l'alcool benzylique ou

  
du thiol correspondant. La scission donne la céphalosporine monoacylée souhaitée ou elle peut également avoir pour résultat la production d'un mélange des composés monoacylés. Dans es dernier cas, la céphalosporine monoacylée souhaitée est récupérée par des procédés de séparation tels que la chromatographie, qui sont bien connus dans cette technique.

  
Le procédé de cette forme de réalisation de l'invention convient particulièrement pour remplacer le groupe aminoadipoyle ou la chaîne latéiale 7-(aminoadipoylamido) de céphalosporines telles que celles qu'on obtient par fermentation et des dérivés de celles-ci portant d'autres substituants

  
 <EMI ID=61.1> 

  
culière de ce procédé, un dérivé de céphalosporine tel que

  
la céphalosporine C ou l'acide 7-(D-5'-amino-5'-carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique ou leurs dérivés est mis à réagir avec un agent acylant en présence d'un radical silyle tri-substitué pour obtenir

  
 <EMI ID=62.1> 

  
rine différente recherchée. Bien que le dérivé de céphalosporine puisse lui-même être transestérifié par le procédé

  
de l'invention, on a trouvé que le procédé est facilité et que des rendements maximaux en nouveau dérivé 7-acylamido sont obtenus dans des conditions optimales lorsque les substituants amino et carboxyle du dérivé de céphalosporine sont bloqués ou protégés lorsque le procédé de l'invention est mis en oeuvre. Les divers groupes de blocage ou de protection mentionnés plus haut conviennent à cette fin. Ainsi, par exemple, en remplaçant la chaîne latérale a-aminoadipoyle des céphalosporines mentionnées plus haut par un autre groupe acyle, suivant cette forme de réalisation préférée de l'invention, les deux groupes carboxyle en position 4 et le groupe carboxyle du substituant aminoadipoyle sont bloqués et le groupe amino est protégé de façon similaire. Le dérivé bloqué

  
 <EMI ID=63.1> 

  
un halogénure d'acide tel que le chlorure, en présence du dérivé silylique tri-substitué de l'amide ou de l'imide négativement substitué pour donner le dérivé 7-diacylamido. Durant cette réaction d'acylation, une certaine scission du groupe a-aminoadipoyle a lieu mais la plus grande partie du produit est obtenue sous la forme du dérivé diacylé. 

  
Lorsque le groupe protecteur du substituant  amino du reste aminoadipoyle tel qu'un groupe trichloréthoxy-  carbonyle ou t-butoxycarbonyle est éliminé par un moyen approprié, une scission sélective du groupe aminoadipoyle a lieu.

  
Cette élimination du groupe protecteur de la fonction amino

  
a apparemment pour résultat une cyclisation interne du groupe aminoadipoyle, ce qui a pour résultat une scission du groupe , comme l'ester a-carboxylique de la formule :

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Cette constatation faite par la demanderesse indique que 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
la demanderesse ne souhaite pas être liée par cette explica-  tion quant à la façon dont la scission a lieu parce que des 
-études subséquentes peuvent établir que le produit est scindé  et obtenu d'une certaine autre façon. Cette explication quant  à la façon dont la scission a lieu est présentée pour permettre, de mieux comprendre l'invention. 

  
La scission des groupes protégeant les fonc-  tions amino et carboxyle est réalisée suivant des procédés  bien connus de la technique. Ainsi, par exemple, le groupe i trichloréthoxycarbonyle est éliminé par réaction avec du

  
zinc et de l'acide acétique et les groupes t-butoxycarbonylee et benzhydryle sent éliminés par réaction avec de l'acide trif luoracétique. 

  
Suivant un autre aspect de l'invention,

  
les nouveaux dérivés 7-diacylamido obtenus par le procédé

  
de l'invention ne sont pas seulement utiles comme intermédiaires dans la préparation-!de céphalosporines mono-acylées mais ce sont également des produits anti-microbiens utiles actifs contre divers micro-organismes pathogènes.

  
On comprendra mieux les procédés de l'invention grâce aux formes de réalisation illustràtives qui suivent.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
successives qui suivent :

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Dans le procédé qui précède, le composé de départ est

  
acylé par réaction avec du chlorure de trichloréthoxycarbonyle pour donner le dérivé N-trichloréthoxycarbonylique qui, par

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Ce groupe aminoadipoyle est ensuite scindé par réaction avec du zinc en présence d'acide pour obtenir l'ester benzhydryli-

  
 <EMI ID=70.1>  pour éliminer le groupe benzhydrylique et former l'acide libre. Ce produit peut être converti en un sel par des procédés connus dans la technique.

  
D'autres agents acylantstels que ceux définis  dans R1 plus haut peuvent être utilisés à la place du chlorure de trifluoracétyle indiqué dans le schéma qui précède pour <EMI ID=71.1> 

  
Dans l'utilisation de tels agents acylan&#65533; il est nécessaire d'éviter l'utilisation d'agents acylants comportant les substi-
-tuants qui pourraient être altérés durant les réactions. Ainsi, des substituants amino, carboxyle ou hydroxyle de l'agent acylant doivent être bloqués ou protégés par des groupes tels que ceux.mentionnés plus haut qui sont ensuite éliminés. . Des exemples d'autres agents acylants particuliers qui peuvent être.mentionnés sont le chlorure de 2-thiénylacétyle, le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de 2-furylacétyle, le chlorui . de thiophénoxyacétyle, le chlorure d'a-azidophénylacétyle, et analogues.

  
Suivant une variante, d'autres agents acylants tels que les anhydrides ou les anhydrides mixtes peuvent être utilisés à la place des halogénures d'acide. Ce procédé de

  
 <EMI ID=72.1> 

  
dans la technique parce qu'il fournit un moyen de préparation de céphalosporines comportant des substituants 7-acylamido

  
 <EMI ID=73.1> 

  
évite ainsi de devoir d'abord convertir des céphalosporines connues en acide 7-aminocéphalosporanique correspondant qui est ensuite acylé. En plus d'utiliser des céphalosporines produites par fermentation comme matières de départ dans ce procédé, des dérivés de telles céphalosporines comportant

  
 <EMI ID=74.1>  d'autres substituants en position 3 à la place du substituant^/ 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
fixés en 3 de la formule générale CH2A définie plus haut, peuvent être utilisés.

  
Suivant une variante, d'autres céphalosporines substituées en position 3 peuvent être préparées, par exemple,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
des procédés bien connus dans la technique.

  
L'invention va maintenant encore être décrite en se référant aux exemples non limitatifs qui suivent:

  
Dans les exemples, "cps" désigne des cycles par secondes de fréquence radio, "tms" désigne le tétraméthylsilane, "ppm", est le rapport obtenu en divisant "cps" par la fréquence de la machine. L'expression "cps" à partir de

  
"tms" indique une distance sur un graphique sur papier par rapport au pic obtenu à partir du composé de référence "tms". L'expression analogue utilisant "ppm" fait appel au même  concept mais en y incorporant la fréquence-machine. L'abréviation "tic" désigne la chromatographie sur couche mince, l'abréviation "NMR" désigne le spectre de résonance magnétique nucléaire et l'abréviation IR le spectre infrarouge.

Exemple 1

  
7a-hydroxyméthyl-7P-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate 

  
de sodium

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Un mélange de 100 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine, en poudre, 85,5 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté et 3 ml d'éthanol absolu est agité pendant 30 minutes. 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
dans 3 ml d'éthanol et 0,5 ml de chlorure de méthylène. Le

  
 <EMI ID=79.1> 

  
gâteau de filtration a été entièrement lavé avec de l'éthanol, les filtrats sont évaporés sous pression réduite à température ambiante ou à une température plus basse. Le tosylate de

  
 <EMI ID=80.1> 

  
obtenu avec un rendement sensiblement quantitatif sous la forme d'une gomme dont le spectre IR (déterminé sur un dépôt de produit obtenu par évaporation d'une solution chloroformi-

  
 <EMI ID=81.1>  .Un mélange de 3,5 ml d'éther, 0,5 ml d'acétate  d'éthyle, 2 ml d'eau et 22 mg de phosphate dipotassique est
-préparé. A ceci, on ajoute 100 mg de tosylate de 7a-hydroxy-  <EMI ID=82.1> 

  
est vigoureusement secoué pendant.plusieurs minutes. Après séparation de phase, la phase aqueuse est de nouveau extraite avec de l'éther, les phases organiques réunies sont déshydra-  tées sur du sulfate de magnésium anhydre et l'évaporation de  l'éther sous pression réduite donne une gomme. Le produit  est épuré plusieurs fois en le dissolvant dans un petit volume  de chloroforme et en évaporant de nouveau sous vide élevé pour 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
p halosporanate de benzhydryle, obtenu en rendement sensiblement ! quantitatif, est purifié par tic préparative sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle (Rf d'environ 0,5). Son

  
 <EMI ID=84.1>  307, 294, 289, 275 (2H), 291 (1H), 235 (2H), 226, 207,

  
 <EMI ID=85.1> 

  
d'anhydride 2-thi.énylacétique est vigoureusement secoué avec 

  
un mélange de 2 ml d'eau, 3,5 ml d'éther, 0,5 ml d'acétate  d'éthyle et 30 mg de phosphate dipotassique. Les phases sont  séparées et la phase aqueuse est de nouveau extraite avec de l'éther, les phases organiques sont réunies, déshydratées sur sulfate de magnésium et concentrées à environ 0,5 ml. Après  addition de 0,1 ml de pyridine, on laisse reposer le mélange 

  
de réaction pandant 18 heures à température ambiante, puis on'l'évapore sous vide élevé pour obtenir une huile. L'huile est reprise dans 5 ml d'éther et la solution est secouée avec un mélange de 25 mg de phosphate dipotassique dans 2 ml d'eau. Après séparation de phase et ré-extraction dé la phase aqueuse avec 3 ml d'éther, les phases organiques réunies sont déshydratées sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide élevé pour obtenir une huile. Le produit, le 7oc-hydroxy- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
est épuré deux fois par dissolution dans un petit volume de chloroforme et re-évaporation sous vide élevé, après quoi il est purifié par tlc préparative. La matière ainsi obtenue est en tout point identique à celle obtenue par le procédé de transposition décrit dans l'exemple 3. 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'anisole est traitée par 15 ml d'acide trifluoracétique à  température ambiante. Après 10 minutes, le mélange de réaction  est concentré en gomme sous pression réduite et il est plusieurs fois épuré par redissolution du résidu dans du chloroforme et  re-évaporation en gomme sous pression réduite. Le résidu est  ensuite dissous dans 25 ml de chloroforme et on agite vigoureu- :
sement pendant 20 minutes avec 25 ml d'eau et 0,17 g de bicar-  bonate de sodium, les phases sont séparées et la phase organique est de nouveau lavée avec de l'eau. Les phases aqueuses

  
 <EMI ID=89.1> 

  
thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium, sous la forme d'une mousse poudreuse. Son spectre NMR (D20) montre des pics

  
 <EMI ID=90.1> 

  
le spectre est obscurci par le fort pic de l'eau à 280), 246
(2H), 232, (2H), 227, 209, 200, 162 (2H), 126 (3H) exprimés

  
 <EMI ID=91.1> 

  
en A ci-dessus est préparé comme suit.

  
Un mélange.équimolaire de 7-amino-céphalosporanate de benzhydryle et de 4-nitrobenzaldéhyde est chauffé sous azote dans 200 ml de benzène par gramme d'aldéhyde et l'eau est séparée azéotropiquement en l'espace d'une heure. La solution est évaporée sous pression réduite pour obtenir le 7-(4nitrobenzylidè:neamino)céphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une mousse. Son spectre IR (CHC13), montre des bandes 5,60 (p-laetame) et 5,75 &#65533;, (esters), tandis que 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Hz à partir de tms interne, dans du CDC13) 518, 516 (1H),
496, 487, 475, 466 (quartet AB; 4H), 439 (10H), 416 (1H),
330, 328, 325, 323 (doublet de doublets; 1H), 311, 306
(1H), 308, 295, 288, 274 (quartet AB; 2H), 227, 209, 206,
187 (quartet AB; 2H) et 119 (3H). Une chromatographie

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
apparaître qu'une tâche à un Rf d'environ 0,58; seules des traces des matières de départ peuvent être détectées.

  
On fait passer un courant doux d'azote dénis 

  
une fiole de 1,85 ml contenant 60 mg de 7-(4-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle et après quelques minutes, on ajoute 0,3 ml de N,N-diméthylformamide. On continue à faire i passer un courant d'azote qui barbotte à travers la solution  'brun verdâtre pendant environ 30 secondes et on fait pnsuite passer un courant de formaldéhyde gazeux dans de l'azote, obtenu par chauffage de 15 mg de paraformaldéhyde dans un courant d'azote. La couleur disparaît et la solution résul- 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
La gomme est épurée en la dissolvant dans un petit volume de chloroforme et en évaporant de houveau sous vide élevé pour obtenir du 7-hydroxyméthyl-7-(4-nitrobenzylidèneamino)-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
proton benzylidène, une nouvelle absorption associée au groupe hydroxyméthyle. Les pics observés sont 517 (1H); 486, 
478, 4G7, 458 (4H); 431 (10H);407 (1H); 305(1H); 300, 
288, 282, 268 (2H); 240 (2H); 222, 204, 198, 180 (2H), 

  
116 (3H), exprimés en cps à partir du tms. 

Exemple 2

  
7a-hydroxyméthyl-7P-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de

  
benzhydryle

  
 <EMI ID=97.1> 

  
de 7&#65533;-hydroxyméthyl-7P-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 5 ml de chlorure de méthylène et 359 mg de phosphate dipotassique dans 5 ml d'eau. A ceci, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 secondes et en agitant 179 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire et le mélange est agité pen-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
tes, les phases sont séparées et la phase organique est lavée 'avec du phosphate dipotassique 1 M aqueux puis avec de l'eau  et elle est finalement déshydratée sur sulfate de magnésium, 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
indicateur fluorescent. La bande recherchée est localisée 

  
au moyen de rayons ultraviolets de courtes longueurs d'ondes, elle est séparée et éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir
344 mg de produit. 

Exemple 3

  
 <EMI ID=102.1> 

  
la

  
dans déplace et est traitée au moyen de deux fois la quantité

  
 <EMI ID=103.1>  d'eau. Le précipité grumeleux est immédiatement extrait 

  
avec 5 fractions d'acétate d'éthyle glacé. Comme chacune

  
des extractions est achevée, la phase organique est directement  ajoutée à une fraction de sulfate de magnésium anhydre, conservée dans un ballon dans un bain de glace. Les extraits organi-  ques réunis sont filtrés et évaporés sous pression réduite, 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
une gomme. Celle-ci est rapidement reprise dans le volume minimal d'acétate d'éthyle et la ,solution est transférée dans un tube de centrifuge où elle est concentrée au moyen d'un courant d'azote. La solution est ensemencée si elle n'a pas spontanémeni commencé à cristalliser et elle est tenue à 0[deg.]C pendant plu- 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
lution dans le volume minimal de méthanol, dilution avec plusieurs volumes d'acétate d'éthyle, concentration en gomme au moyen d'un courant d'azote et reprise du résidu dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Le refroidissement et l'ensemencement donnent des cristaux presque incolores, avec un rende-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
le même que celui du sel sodique original, avec une moindre contamination par des pics mineurs. 

Exemple 4

  
 <EMI ID=107.1> 

  
céphalosporanate de benzhydryle préparé comme décrit plus loin est traité par 109 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine

  
et 106 mg d'acide p-toluènesulfonique hydraté dans 10 ml d'éthanol pendant 30 minutes. Le mélange est filtré et les solides sont plusieurs fois lavés avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé sous vide, traité dans un tampon aqueux

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
respectivement.

  
Spectre de masse : 452, 382, 285.

  
B. 7a-méthyl-7p-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de

  
benzhydryle

  
 <EMI ID=110.1> 

  
5 minutes à 25[deg.]C, on ajoute 25 ml de benzène et la solution est lavée avec un tampon.aqueux au phosphate à pH 2, de l'eau et un tampon aqueux au phosphate à pH 8. Après déshydratation sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant, le produit pèse 98 mg. Il est purifié par chromatographie sur 5 g de gel de silice en éluant avec un Mélange 4:1 chloroforme :
acétate d'éthyle, ce qui donne 78 mg de 7a-aéthyl-7p-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
sodium

  
Du 7a-méthyl-7P-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle (78 mg) est traité pendant 4 minutes à 0[deg.]C par 0,1 ml d'anisole et 0,5 ml d'acide trifluoracétique. L'acide trifluoracétique est éliminé par pompage à 0[deg.]C/0,1 mm et l'anisole à 30[deg.]C/0,1 ml. De l'anisole (1 ml) est ajouté  et éliminé par pompage pour assurer une élimination complète de l'acide trifluoracétique. Le résidu est traité par 1 ml d'eau contenant 13 mg de NaHCO , lavé deux fois par du CH2C12

  
 <EMI ID=112.1> 

  
6,2 &#65533; (COONa). 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle 

  
est préparé comme suit.

  
Le 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-céphalosporanate de benzhydryle est préparé par chauffage d'un mélange équimo-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
benzaldéhyde sous atmosphère d'azote dans 200 ml de benzène par gramme d'aldéhyde et élimination azéotropique de l'eau formée. Le produit est récupéré par évaporation de la solution sous pression réduite.

  
Le produit ainsi obtenu, 286 mg , est dissou s dans 8 ml de tétrahydrofuranne et, à -78[deg.]C sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,218 ml d'une solution de 2,3 M de phényllithium dans du tétrahydrofuranne. A la solution résultante

  
 <EMI ID=115.1> 

  
de benzhydryle, on ajoute à -78[deg.]C sous atmosphère d'azote, .une solution de 0,4 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. Après 5 minutes d'agitation à -78[deg.]C, on laisse le mélange de réaction.se réchauffer jusqu'à température ambiante en l'espace d'une déni -heure. Du benzène (100 ml)  est ajouté et la solution est lavée 10 fois avec de l'eau;

  
la seconde eau de lavage est acidifiée à pH de 2 et la cinquième est tamponnée à pH 8 avec du phosphate. La solution

  
 <EMI ID=116.1> 

  
(CH=N), 7,2-8,2 [pound] (aromatiques).

  
IR : carbonyles 0-lactame et d'ester à 5,64 et 5,74  respectivement.

Exemple 5 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
de sodium

  
Le composé faisant l'objet du type est obtenu en suivant les façons de procédar décrites dans l'exemple 4,

  
 <EMI ID=118.1> 

  
de l'iodure de méthyle. Le rendement est le même que pour le dérivé 7"-méthyle décrit dans l'exemple 4.

Exemple 6

  
7-méthyl-7-(2-thiénylacétamidc)céphalosporanate de sodium A. 7-diméthylbore-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle

  
Une solution de 0,228 g de 7-diazocéphalospo- 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
préparée comme décrit plus loin . est diluée à environ 10 ml  avec du tétrahydrofuranne et est refroidie à environ -78[deg.]C  dans un bain de glace carbonique. A la solution ainsi refroidie, on ajoute 3,5 ml de solution de triméthylbore en l'espace de 10 minutes et en agitant. Le mélange de réaction  résultant est laissé à l'agitation pendant encore 10 minutes. à -78[deg.]C. Un spectre infrarouge d'une petite fraction aligoté

  
de cette solution montre qu'à ce moment il n'y a pas de 

  
bande diazo. Le mélange de réaction contenant le 7-diméthyl-  bore-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle est utilisé comme  tel dans l'exemple 7B.

  
La solution de triméthylbore utilisée dans

  
cet exemple est préparée comme suit : de l'iodure de méthyl magnésium est préparée à partir de 1,44 g de magnésium et de  8,5 g d'iodure de méthyle dans 40 ml d'éther et la solution

  
de Grignard résultante est diluée à 50 ml avec un supplément d'éther. On introduit 5 ml de cette solution dans un ballon 

  
à fond rond à trois tubulures équipé d'un entonnoir à robinet, 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Le ballon est connecté à un tube d'entrée de gaz équipé d'un  ballon à deux tubulures contenant 5 ml d'éther, refroidi à  <EMI ID=121.1>  sont placés sous atmosphère d'azote; l'azote gazeux passant 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Ion. Dans le premier ballon, on ajoute goutte à goutte 0,2 ml d'éthérate de trifluorure de bore dilué à 2 ml avec de l'éther  et le triméthylbore formé est récupéré dans le second ballon. L'écoulement d'azote est poursuivi jusqu'à ce que une grande partie de l'éther du premier ballon soit passée dans le second ballon pour donner environ 9 ml de solution de triméthylbore.

  
B. 7-azido-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle

  
A une solution de 7-diméthylbore-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle préparée comme décrit en A ci-dessus est ajoutée une solution d'azoture de brome dans du chlorure

  
de méthylène préparée comme décrit plus loin. Le mélange de réaction résultant tourne à l'orange et on le laisse à l'agitation pendant une nuit à température ambiante. Il est ensuite versé dans une solution froide N/10 de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, lavée avec une quantité égale de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium puis avec

  
de l'eau. La phase organique lavée est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium et est évaporée pour donner du 7-azido7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle. 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
comme suit : à une solution de 2,4 g d'azoture de sodium  dans 4 ml d'eau, on ajoute 40 ml de chlorure de méthylène et

  
 <EMI ID=124.1> 

  
goutte à goutte 4 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% (vol./ vol) en l'espace de 5 minutes et on laisse le mélange à l'agitation pendant encore 5 minutes. La couche aqueuse est congélée par refroidissement dans un bain de glace carbonique et la phase organique est séparée par décantation et déshydratée

  
sur sulfate de sodium anhydre. A cette solution d'acide hydrazoïque, on ajoute 2 g de N-bromosuccinamide et le mélange

  
 <EMI ID=125.1> 

  
N-bromosuccinamide soit dissous.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
1,0 g de 7-azido-7-méthylcéphalosporanatc de benzhydryle est dissous dans 100 ml de dioxanne. On ajoute <EMI ID=127.1>  <EMI ID=128.1> 

  
Une quantité supplémentaire de 1,0 g d'oxyde de platine est  ajoutée et le mélange de réaction est de nouveau placé sous  hydrogène et agité pendant 3 heures jusqu'à ce que l'azide 

  
ait complètement réagi, comme déterminé par analyse infrarouge  de parties aliquotes. Le solvant est chassé sous pression  réduite et le résidu est repris dans 50 ml de chloroforme,  la solution est filtrée sur du gel de silice G dans du chloro-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
frittée. La matière est éluée avec du chloroforme jusqu'à ce  qu'on ait récupéré 200 ml de chloroforme. Le chloroforme  est chassé sous pression réduite, ce qui donne 0,632 g de  7-amino-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle qui est directement acylé sans autre purification.

  
D. 7-méthyl-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle

  
On dissout 0,632 g de 7-méthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0[deg.]C. On ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 secondes 0,6 ml (0,038 M) de cnlorure de 2-thiénylacétyle suivie de 0,6 ml (0,01 M) de pyridine 60 secondes plus tard. Le mélange de réaction est agité à 0[deg.]C pendant 15 minutes puis est versé dans de la glace broyée. Le mélange est agité et la couche organique est séparée et lavée urre fois avec 20 ml d'eau, une fois avec 20 ml de bicarbonate de sodium à 5%

  
et de nouveau une fois avec 20 ml d'eau. Le chlorure de méthylène est déshydraté et évaporé à sec, ce qui donne 1,417 g de produit brut. Cette matière est placée sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et la colonne est éluée avec du benzène en prenant des fractions de 100 ml, puis avec 300 ml d'un mélange chlorure de méthylène/benzène (1:1) en 3 fractions et ensuite avec 500 ml de chlorure de méthylène en 5 fractions. Le produit est récupéré de la colonne par élution avec 400 ml de chloroforme en quatre fractions, on en récupère 0,592 g. Cette matière est reprise dans 25 ml de chlorure de méthylène et la solution est agitée à température ambiante avec 20 ml d'une solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans de l'eau pendant une demi -heure. Les couches sont séparées et

  
la couche organique est lavée avec de l'eau, déshydratée et évaporée à sec, ce qui donne 0,420 g de 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphaloaporanate de benzhydryle. 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
On dissout 0,420 g de 7-méthyl-7-(2--thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 ml d'anisole et on traite par 10 ml d'acide trifluoracétique à température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoracétique et l'anisole sont chassés sous pression réduite, en maintenant la tem-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
ml de chloroforme et traité par 20 ml d'eau contenant 0,120 g de bicarbonate de sodium. Le Mélange est agité pendant une demi- heure à température ambiante et la phase organique est séparée et lavée avec de l'eau. Les phases aqueuses réunies sont lavées deux fois au chlorure de méthylène et sont lyophili

  
 <EMI ID=132.1> 

  
céphalosporanate de sodium sous la forme d'un solide brunâtre.

  
La matière de départ utilisée en A ci-dessus, le 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle, est préparée comme suit : à une suspension de 6,8 g (0,025 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 300 ml de dioxanne exempt de peroxyde

  
à température ambiante, on ajoute en agitant 4,3 g (0,022 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. La solution limpide est concentrée sous vide et est épurée par deux évaporations avec du dioxanne.

  
Le résidu est dissous dans 300 ml de dioxanne

  
à température ambiante et une solution de 10 g (0,05 mole)

  
 <EMI ID=133.1> 

  
goutte à goutte on l'espace de 15 minutes. La solution de couleur vineuse est agitée pendant encore 30 minutes, puis

  
on lui ajoute 25 ml de MeOH pour détruire l'excès de diphényl-diazométhane. Le mélange est concentré sous vide et le 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
contenant 10 g de K2HP04 (pH de 8,5). La phase organique

  
est lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S04 et concentrée

  
sous vide, ce qui donne une huile.

  
L'huile est agitée avec 100 ml d'éther pendant une heure. Le précipité est filtré, lavé avec de l'éther et séché à poids constant, ce qui donne 4,7 g de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle. P.F. 126-128[deg.]C. Analyse, calculée :

  
C, 63,0; H, 5,01; N, 6,37. Trouvée : C, 62,7; H, 5,18; N,

  
 <EMI ID=135.1> 

  
0

  
A un mélange agité de 1,6 g de NaN02, 30 ml

  
 <EMI ID=136.1> 

  
d'ester ben&#65533;hydrylique puis on ajoute une solution de 760 mg
(0,004 mole) d'acide p-toluènesulfonique dans 5 ml d'eau en l'espace de quelques minutes. Le mélange est agité à 0[deg.]C pendant 20 minutes, puis la phase organique est séparée, lavée

  
 <EMI ID=137.1> 

  
filtrée et concentrée sous vide à température ambiante, ce qui donne 900 mg de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle

  
 <EMI ID=138.1>   <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
Du 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle
(4,5 g, 0,01 mole) dans 10 ml de dioxanne anhydre est ajouté à une solution de 4,1 g (0,05 mole) de fluorure de thiocarbonyle et on laisse reposer à température ambiante jusqu'à ce que la couleur rougeâtre du composé diazoïque ait disparu.

  
 <EMI ID=141.1> 

  
tes et le solvant est chassé sous vide. Le produit est chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme : méthanol comme Gluant pour obtenir du 7-difluorométhylène céphalosporonate de benzhydryle.

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Du 7-difluorométhylènecéphalosporanate de benzhydryle (2,35 g, 0,005 mole) et du monofluorure d'argent en .poudre fine (1,90 g , 0,015 mole) dans 50 ml de benzène sont vigoureusement agités. Du brome (0,80 g, 0,005 mole) est ajouté goutte à goutte. Le 7-trifluorométhyl-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle est isolé par chromatographie sur gel de silice.

  
C. 7-trifluorométhyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle

  
Du 7-trifluorométhyl-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (1,14 g, 0,002 -noie) est dissous dans 20 ml d'éther anhydre et on refroidit à -20[deg.]C. A cette solution refroidie, on ajoute lentement avec agitation vigoureuse 0,4 ml  de solution éthérée 5 M en méthyllithium. Après une demi-  heure, on ajoute 66 mg d'O-méthylhydroxylamine. Ce mélange  est tenu à -10[deg.]C pendant une demi-heure et on le laisse ensuite se réchauffer jusqu'à température abiante avant de

  
le chauffer au reflux pendant deux heures. L'éther est chassé  sous vide et le 7-trifluorométhyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle est isolé par chromatographie sur gel de silice.

  
 <EMI ID=143.1> 

  
Le 7-trifluorométhyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle préparé comme décrit en C ci-dessus est acylé par réaction avec du chlorure de 2-thiophèneacétyle en utilisant les façons de procéder décrites dans l'exemple IF

  
 <EMI ID=144.1> 

  
métbylcéphalosporanate de benzhydryle

  
E. 7-(2-thiophèneacétamido)-7-trifluorométhylcéphalosporanate

  
de sodium

Du 7-(2-thiophéneacétamido)-7-trifluorométhyl-céphalosporanate de benzhydryle est dissous dans 3,5 ml d'ani-

  
...sole et traité avec 10 ml d'acide trifluoracétique à température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoracétique et l'anisole sont chassés sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 40[deg.]C et le résidu est repris dans
25 ml de chloroforme et traité avec 20 ml d'eau contenant

  
0,120 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant une demi -heure à température ambiante et la phase organique est séparée et lavée avec de l'eau. Les phases aqueuses réunies  sont lavées deux fois avec du chlorure de méthylène et on  lyophilise, ce qui donne 0,382 g de 7-(2-thicphèneacétamido)-7trifluorométhylcéphalosporanate de sodium 

Exemple 8 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
] sodium 

  
A. 7a-trifluorométhanesulfonyloxyméthyl-7P-(4-nitrobenzylidène-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
dans l'exemple 1 est partagé entre 2 ml d'acétate d'cthyle, 

  
8 ml d'éther et une solution de 730 mg de phosphate dipotas- 
--sique dans 10 ml d'eau. Après déshydratation de la phase or-  ganique avec du sulfate de magnésium et élimination du solvant, le résidu est mêlé avec 282 mg de 4-nitrobenzaldéhyde  et est converti en base de Schiff par distillation azéotropique avec 60 ml de benzène pendant une heure en utilisant un appa-  reil de Dean-Stark. Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans 10 ml de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=147.1> 

  
diement distillé dans 1 ml de chlorure de méthylène et on agite à 0[deg.]C pendant 1,5 heure. Le mélange est partagé entre du chlorure de méthylène et de l'eau glacée, en secouant pendant plusieurs minutes. La phase organique est séparée, déshydratée

  
sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite  pour donner une gomme. La matière recherchée, le 7oc-trifluoro- ;

  
 <EMI ID=148.1> 

  
(10 H), 406 (1H), 298 (1H), 284 (2H), 298, 284, 278, 264 (2H),

  
 <EMI ID=149.1>  

  
et 109 (3H) exprimés en cps à partir de tms. Son spectre IR
(CDC13) montre des bandes d'absorption /3-lactame à 5,59 &#65533; 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
&#65533;f 7,05, 8,74 et 10,30 &#65533;, qu'on pense être associées au groupe 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
amino)-céphalosporanate. de benzhydryle. Après 20 minutes de repos, le mélange est versé dans du chlorure de méthylène et  de l'eau, on secoue et on sépare les phases. La phase aqueuse est ré-extraite deux fois avec du chlorure de méthylène et _ les phases organiques sont toutes réunies, l'ensemble est lavé une fois avec de l'eau et déshydraté sur sulfate de magnésium.

  
Le solvant est évaporé sous pression réduite et les composants

  
 <EMI ID=152.1> 

  
du chloroforme à 2% d'acétate d'éthyle. La moitié plus rapide de la bande principale, après isolement, s'élève à 8 mg de

  
 <EMI ID=153.1> 

  
céphèm-4-carboxylate de benzhydryle brut dont le spectre IR

  
 <EMI ID=154.1> 

  
494, 486, 475, 466 (4II), 436 (10 H), 410 (III), 379 (1H), 310
(1H), 303, 270, 217 (5H), 112 (3H) exprimés en cps à partir du  <EMI ID=155.1> 

  
montre des pics à 516 (1H), 496, 487, 475, 466 (2H), 436 (10H) 
414 (1H), 304 (1H), 304, 293, 287, 273 (2H), 212 (2H), 207, 201
(2H) et 119 (3H), exprimés en cps à partir du tms. le spectre de masse montre un ion moléculaire à 625 m/e et des ions cor-

  
 <EMI ID=156.1> 

  
2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle

  
On laisse reposer pendant 1 h une solution de

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1>  

  
D. 7a-fluorométhyl-7P-(2-furylacétamido)-céphalosporanate

  
de sodium

  
 <EMI ID=161.1> 

  
amino)-3-acétoxyméthyl-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle est mis à réagir avec de l'acide m-chloroperbenzoïque pour obtenir le S-oxyde correspondant. L'isomérisation de cet oxyde au moyen de silicate de magnésium activé (Florsil)

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
amino)-céphalosporanate de benzhydryle. En suivant les façons de procéder décrites dans l'exemple 1 et en utilisant l'anhydride de l'acide 2-furylacétique à la place de l'anhydride de l'acide 2-thiénylacétique, on obtient le produit faisant l'objet du titre.

Exemple 9

  
7a-acétyl-7P-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de

  
sodium

  
 <EMI ID=164.1> 

  
ajoute lentement une solution de 108 mg de chlorure de 2thiénylacétyle dans 1 ml de chlorure de méthylène et le mé-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
sont ensuite séparées et la couche aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont ensuite déshydratées et évaporées pour donner 422 mg de  <EMI ID=166.1> 

  
de benzhydryle sous la forme d'une mousse jaune.Le spectre IR de la substance concorde avec la structure assignée et  le spectre NMR montre des pics méthyle supplémentaires. Le produit est chromatographié sur une colonne sèche de silice

  
 <EMI ID=167.1> 

  
Les fractions 11-14 contiennent 105 mg du produit pur. Le  spectre NMR est en accord avec la structure assignée. 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
La matière de départ de cet exemple est préparée comme suit.

  
A une suspension de 272 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 7 ml de dioxanne avec 170 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, on ajoute 2 ml de méthanol. Les solvants sont chassés sous vide et du dioxanne est ajouté

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
que le dégagement d'azote est achevé, le solvant est évaporé

  
 <EMI ID=171.1> 

  
méthylène et 10 ml d'eau contenant suffisamment de phosphate dipotassique pour porter le pH à 8. Les couches sont séparées et la fraction aqueuse est extraite deux fois encore avec

  
du chlorure de méthylène. Les couches organiques réunies sont déshydratées sur sulfate de sodium, filtrées évaporée&#65533; ce qui laisse des cristaux huileux de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle. Le lavage des cristaux huileux avec de l'éther donne un solide sec (150 mg) ayant un point de fusion

  
 <EMI ID=172.1>  

  
Du 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle 
(438 mg) est chauffé au reflux pendant une heure dans 50 

  
ml de benzène avec 151 mg de p-nitrobenzaldéhyde, dans 

  
un appareil de déssication azéotropique. Le solvant est  ensuite évaporé sous vide, ce qui laisse 571 mg de 7-(p-  nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle brut.

  
A une solution de 500 mg de 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle dans 5 ml d'acétonitrile à 20[deg.]C, on ajoute 150 (il de N,N-diisopropyléthylamine puis 385 (il d'acétaldéhyde. La solution résultante est agitée pendant 5 minutes à 20[deg.]C et évaporée, ce qui donne 500 mg

  
 <EMI ID=173.1> 

  
ranate de benzhydryle. Les spectres IR et NMR indiquent que le produit possède la structure assignée.

  
Un mélange de 160,5 mg d'acide p-toluènesulfoniquc, 173,6 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine et 10 ml d'éthanol absolu est agité pendant une demi -heure à tempé-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
céphalosporanate de benzhydryle dans 6 ml d'éthanol absolu

  
à 30% de chlorure de méthylène et on agite pendant encore une demi -heure à température ambinte. Le mélange est ensuite filtré et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est

  
 <EMI ID=175.1> 

  
Le tosylate (510 mg) est mis en suspension dans
18 ni d'éther et 3 ml d'acétate d'éthyle à quoi on ajoute une solution de 112 mg de phosphate dipotassique dans 10 ml d'eau. Le mélange est secoué pendant plusieurs minutes jusqu'à ce que les deux phases deviennent limpides. La couche 

  
1 organique est séparée et la couche aqueuse est de nouveau

  
 <EMI ID=176.1> 

  
7&#65533;-aminocéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une mousse jaune. Les spectres IR et NMR sont en accord avec la structure assignée.

  
 <EMI ID=177.1> 

  
benzhydryle

  
A 0,5 ml de pyridine, on ajoute 149 mg d'acide chromique dans 3,9 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 10 minutes et on ajoute 105 mg de 7a-(1-hydroxyéthyl)-7P-(2-thiényl-acétamido)céphalosporanate de benzhydryle puis le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes. Il est ensuite dilué avec de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, lavé avec de l'eau et évaporé sous vide, ce qui

  
 <EMI ID=178.1> 

  
ranate de benzhydryle. La chromatographie sur couche mince produit dans du benzène contenant 35% d'acétate d'éthyle donne 35 mg de produit pur . 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
sodium

  
 <EMI ID=180.1> 

  
thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 0,295 ml d'anisole, on ajoute 0,594 ml d'acide trifluoroacétique.

  
Le mélange de réaction résultant est laissé au repos à température ambiante pendant 10 minutes et est ensuite évaporé  sous vide élevé pour obtenir une huile foncée. L'huile est dissoute dans 3 ml de chlorure de méthylène auquel on ajoute une solution de 5 mg de bicarbonate de sodium dans 3 -il

  
d'eau et le mélange est vigoureusement secoué. La couche aqueuse est séparée, on.ré-extrait avec de l'eau et on  lyophilise ensuite, ce qui donne 22 mg de 7a-acétyl-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
hydryle (80 mg) dans 3 ml de chlorure de méthylène est traité par 0,1 ml de pyridine et 27 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle. Après 5 minutes à 25[deg.]C, on ajoute 25 ml de benzène

  
et la solution est lavée successivement avec une solution

  
 <EMI ID=182.1> 

  
une solution aqueuse tamponnée à pH 8 avec du phosphate. Après déshydratation sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant, on obtient 98 mg de 7a-méthyl-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur 5 g de gel de silice.en utilisant un mélange chloroforme :
acétate d'éthyle 4:1 pour éluer le produit et on obtient 

  
 <EMI ID=184.1>  

  
 <EMI ID=185.1> 

  
ranate de benzhydryle (78 mg) est traité pendant 4 minutes

  
 <EMI ID=186.1> 

  
que. L'acide trifluoracétique est chassé par évaporation

  
à 0[deg.]C sous 0,1 mm de pression et l'anisole à 30[deg.]C sous 0,1 mm de pression. De l'anisole (1 ml) est ajouté et chassé par  évaporation pour assurer une élimination complète de l'acide  trifluoracétique. Le résidu est traité par 1 ml d'eau contenant 13 mg de bicarbonate de sodium, lavé deux fois avec du chlorure de méthylène et lyophilisé pour obtenir 43 mg de

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Préparation de matière de départ .La matière de départ utilisée dans cet exemple est préparée comme suit :

  
du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle (286 mg) est dissous dans 8 ml de tétrahydro-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
A ce produit, on ajoute ensuite à -78[deg.]C sous  azote une solution de 0,4 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml  de diméthylformamide. Après 5 minutes d'agitation à -78[deg.]C,  on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à température ambiante en l'espace d'une demi- heure. Du benzène  (100 ml) est ajouté et la solution est lavée 6 fois avec de l'eau; la seconde eau de lavage étant acidifiée à pH de

  
s

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
obtenir 330.mg de 7a-amino-7--(p-nitrobenzylidèneamino)cé-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
Ce produit est ensuite traité au moyen de 

  
109 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine et 106 mg d'acide ptoluènesulfonique monohydraté dans 10 ml d'éthanol pendant 1/2 heure. Le mélange est filtré et les solides sont lavés plusieurs fois à l'éthanol. Le filtrat est évaporé sous vide, traité avec un tampon aqueux à pH de 8 et extrait deux fois avec de l'éther. La solution éthérée est déshydratée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée et chromatographiée

  
 <EMI ID=195.1> 

  
7,3 &#65533;(aromatique). IR : carbonyles p-lactame et ester à

  
 <EMI ID=196.1> 

  
285.-

Exemple 11 

  
 <EMI ID=197.1>  trichloréthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléramido)-3-  carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique

  
(2,0 g, 2,1 mM), de chlorure de trifluoracétyle (4,0 g, 
30,0 mM),de chlorure de méthylène (10 ml) et de N-triméthyl-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
tube qu'on scelle et laisse reposer à température ambiante pendant 21 heures. Lorsque cette période s'est écoulée,les produits volatils sont chassés sous vide, ce qui donne 6,5 g de matière brute. Le produit, l'ester dibenzhydrylique de

  
 <EMI ID=199.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique, ainsi obtenu est directement utilisé dans l'étape qui suit.

  
B. Ester benzhydrylique de l'acide 7-(trifluoracétylamino)-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
Une solution de l'imide obtenue en A ci-dessus
(6,5 g) dans de l'acétonitrile anhydre (40 ml) est agitée avec de la poudre de zinc activée (10 g) et de l'acide acétique (2,0 ml) pendant une heure. Le mélange résultant est filtré et l'amas de zinc est lavé au chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=201.1> 

  
sur gel de silice (60 g) et élué avec un mélange chloroforme:
hexane :méthanol(50:50:2) pour obtenir avec un rendement d'environ 60% le composé faisant l'objet du titre. IR :
1.800, 1750 (CH2C12). Le spectre NMR est en accord avec

  
la structure. 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
et du produit obtenu en B (100 ag) . On laisse la réaction se poursuivre pendant 40 minutes à 0-4[deg.]C. Lorsque cette période s'est écoulée, on bloque la réaction par l'addition de dioxanne (1 ml) et de tétrachlorure de carbone (10 ml) et on concentre ensuite à sec. Le résidu est tritué avec

  
 <EMI ID=203.1> 

  
3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (5 g), d'anhydride trifluoracétique (1,4 ml), de triméthylsilyltrifluoracétamide (2,25 g) et de chlorure de méthylène (20 ml) est chauffé à 40[deg.]C pendant 3 heures. Le mélange est versé dans de l'hexane et le précipité est dissous dans de l'acétonitrile. A cette soluticn, on ajoute de l'acide acétique

  
(4 ml) et de la poudre de zinc (25 g) et le mélange est agité pendant 3 heures. Après filtration, le solvant est chassé

  
et le résidu est chromatographié sur gel de silice (100 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle pour procéder à l'élution. Le produit faisant l'objet du titre
(1,5 g) est obtenu sous la forme d'une mousse blanche qui

  
 <EMI ID=204.1>  

Exemple 13 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylate de di(cyclohexylamine) (9,85 g) dans du chlorure de méthylène
(déshydraté sur tamis moléculaire), 170 ml à 0[deg.]C, on ajoute une solution d'éther chlorométhyl inéthylique (1,69 g) dans
50 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte, en l'espace de 60 minutes et en agitant. Après addition, la suspension

  
 <EMI ID=206.1> 

  
à travers un tampon de celite et le tampon est rincé au chlore re de méthylène (3 x 30 ml). Le filtrat est évaporé à sec sous vide à 5-10[deg.]C et le résidu est secoué avec 200 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau glacée. La couche organique est séparée, encore lavée avec de l'eau glacée

  
 <EMI ID=207.1> 

  
de l'eau (200 ml) et 50 ml de solution aqueuse de NaCl et est déshydratée sur sulfate de magnésium. Après élimination'  de l'agent dessicateur par filtration, le solvant est chassé sous vide pour obtenir 6,25 g d'un produit d'aspect vitreux.

  
 <EMI ID=208.1> 

  
'A une solution de 10 g de 3-carbamoyloxyméthyl-! 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
t 80 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis  moléculaire, on ajoute de l'a-pinène (13,5 ml), du N-triméthylsilylcarbamate d'éthyle (12,1 ml) et du chlorure de 2-thiénylacétyle (7,0 ml). On fait doucement bouillir  la solution au reflux pendant 17 heures sous atmosphère ! d'azote sec dans un bain d'huile à 50[deg.]C. La solution est ensuite refroidie à température ambiante, traitée par 500 ml  d'une solution aqueuse contenant 10% de chlorure de sodium 

  
et 2,5% de bicarbonate de sodium, on ajoute du méthanol

  
(30 ml) et le mélange est vigoureusement agité pendant

  
15 minutes à température ambiante. Les couches sont séparées, la couche aqueuse est de nouveau lavée avec du chlorure de méthylène (20 ml), les couches de chlorure de méthylène sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlo-  rure de sodium (30 ml), la solution de chlorure de sodium

  
est :relavée avec du chlorure de méthylène (30 ml) et les solutions de chlorure de méthylène réunies sont déshydratées sur .sulfate de magnésium, filtrées et le gâteau est lavé deux fois avec 3 fois son volume de chlorure de méthylène.

  
La solution dans le chlorure de méthylène et les jus de lavage réunis sont concentrés sous vide à 50 ml qu'on laisse s'écouler goutte à goutte dans de l'hexane (500 ml) glacé et vi-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
formée par l'hexane est décantée du solide gommeux par filtration à travers un tampon de celite. Le solide gommeux et

  
 <EMI ID=212.1> 

  
tampon de celite est ensuite lavé avec 50 ml de chlorure de méthylène, puis cette solution dans le chlorure de méthylène est utilisée pour dissoudre le solide gommeux. 

  
La solution dans le chlorure de méthylène est ensuite de nouveau précipitée au moyen d'hexane. Le produit, 

  
 <EMI ID=213.1>  dissous dans 230 ml d'acétate d'éthyle et la solution est utilisée dans l'étape qui suit.

  
 <EMI ID=214.1> 
-3-céphem-4-carboxylate de di(méthoxyméthyle)

  
La solution dans l'acétate d'éthyle est introduite dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 500 ml équipé d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'un tube d'introduction d'azote. De la poudre de zinc (50,6 g) est introduite et la solution est agitée tout en y ajoutant
11,5 ml d'acide acétique glacial. Après introduction de tous les réactifs, on procède à la réaction sous atmosphère d'azote à 25[deg.]C pendant une heure. Le zinc est séparé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Le filtrat est lavé avec 2 x 150 ml d'eau et une fois

  
 <EMI ID=215.1> 

  
(150 ml), puis une fois avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. pour obtenir le produit (6,4 g) sous la forme d'une gomme.

  
Dans une colonne (2,5 cm de diamètre interne) dEmisée et refroidie (0-4[deg.]C), est introduite une supension de 64 g de gel de silice (en particules de 75-250 &#65533;) dans du chlorure de méthylène (200 ml). On laisse reposer le gel de silice et l'excès de chlorure de méthylène est soutiré jusqu'au niveau du lit. Sur celui-ci sont déposés les 6,4 g du résidu dans une quantité minimale de chlorure de méthylène (5-10 ml), le ballon et la paroi interne de  la colonne étant lavés avec du chlorure de méthylène
(10 ml)et la colonne est ensuite éluée avec 2 litres

  
 <EMI ID=216.1> 

  
60 ml. Les fractions sont ensuite concentrées à sec.

  
Les résidus secs des fractions 10-18 correspondant au produit sont réunis, ce qui donne 2,9 g de 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7P-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylate de di(méthoxyméthyle).

  
Le produit (2,64 g) est dissous dans du chlorure de méthylène (150 ml) et la solution est filtrée. A cette solution, on ajoute de l'éthanol (20 ml) et on concentre

  
à température ambiante, dans un évaporateur rotatif jusqu'à obtenir un volume d'environ 20 ml. A ce volume, on ajoute un supplément de 20 ml d'éthanol et on concentre à environ
30 ml. La solution est ensemencée et on laisse cristalliser pour obtenir 2,1 g d'ester pur.'P.F. = 151-153[deg.]C.

  
 <EMI ID=217.1> 

  
mido)-3-céphem-4-carboxylique

  
Une suspension de l'ester méthoxyméthylique
(920 mg) dans 9,2 ml de méthanol (contenant 10% d'HCl concentré) est agitée à température ambiante pendant 50 minutes. On s'assure de l'achèvement de la réaction par analyse

  
 <EMI ID=218.1> 

  
Une solution froide de 1,65 g de NaHC03 dans 40 ml d'eau est précautionneusement ajoutée et la solution limpide est concentrée sous vide à température ambiante à un volume de 30-35 ml. La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle pour séparer des impuretés neutres et la couche organique est rejetée. La couche aqueuse est refroidie à 0-5[deg.]C, recouverte d'acétate d'éthyle (40 ml) 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
sous agitation constante. Les couches séparées et la couche  d'acétate d'éthyle s ont lavées avec 3 x 3 ml d'eau glacée.

  
La couche aqueuse et les jus de lavage sont réunis et sont

  
 <EMI ID=220.1> 

  
second extrait à l'acétate d'éthyle est lavé deux fois avec de l'eau froide puis est réuni au premier extrait. Le solvant est évaporé jusqu'à siccité, le résidu est épuré par traitement avec 10 ml d'un mélange benzène-méthanol (8:2) qu'on évapore et est séché à poids constant, ce qui donne 830 mg.

  
La recristallisation du produit brut à partir d'un mélange méthanol/acétate d'éthyle donne 630 mg d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7P-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique.

  
"Exemple 14

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
dium pour ajuster le pH à 8,5-9,0. Du chlorure de 2-nitro-  phénylsulfényle (0,55 g) est ajouté au mélange de réaction 

  
en l'espace de 20 minutes en même temps qu'une solution  '.aqueuse d'hydroxyde de sodium pour maintenir le pH entre  3,5 et 9,0. Après agitation du mélange de réaction pendant & encore 30 minutes, on lui ajoute 45 ml d'eau, le mélange 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit est  extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle  est lavée avec de l'eau, déshydratée sur sulfate de sodium,  filtrée et concentrée pour donner le produit d'un poids 

  
de 0,60 g faisant l'objet du titre. 

  
B. Sel de bis-dicyclohexylamine de l'acide 3-carbamoyloxy- 

  
 <EMI ID=225.1>  5-(2-nitro-phénylsulfénylamino)-5-carboxyvaléramido7-3-céphem4-carboxylique (0,55 g) est dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et le filtrat est traité en l'espace

  
de 15 minutes par 0,675 g d'acétate de dicyclohexylamine  dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Le précité est  récupéré dans un entonnoir, lavé avec: 10 ml d'acétate d'éthyle puis avec 2 x 10 ml d'éther isopropylique et on sèche en-

  
du titre suite sous vide pour obtenir 0,38 g du sel faisant l'objet/ C.- Ester di-méthoxyméthylique de l'acide 3-car-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
A une solution de 0,25 g du sel de bis-dicyclohexylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous azote 0,045 ml d'éther chlorométhyl méthylique dans 1,5 ml de chlorure de méthylène en l'espace de 15 minutestout en maintenant la température du mélange de réaction

  
à 5[deg.]C. Après 4 heures à 0-5[deg.]C, le mélange-de réaction est d'eau

  
filtré et le filtrat est lavé avec 2 ml contenant 25 mg de.bicarbonate de sodium. La couche de chlorure de méthy-  lène est déshydratée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour obtenir 0,155 g de produit brut. Le diester brut est dissous-dans 0,5 ml d'un mélange acétate d'éthylebenzène(1:1) et chromatographié sur 0,75 g de gel de silice, en employant le même mélange solvant pour obtenir 0,114 g du produit faisant l'objet du titre.

  
D. Ester di-méthoxyméthylique de l'acide 3-carbamoyloxy-

  
 <EMI ID=227.1> 

  
carboxylique dans 3 ml de chloroforme (exempt d'alcool)

  
on ajoute 0,477 ml de pinène, 0,430 ml de N-triméthylsilylcarbamate d'éthyle et 0,248 ml de chlorure de thiénylacétyl  et cn agite le mélange pendant 23 heures à température ambiante. Le mélange de réaction est ajouté à 50 ml d'hexane pour obtenir un précipité. L'hexane est décanté et le précipité est lavé avec 10 ml d'hexane puis est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène anhydre et est reprécipité par addition à 50 ml d'hexane, pour obtenir 0,252 g de produit brut. Le produit brut est chromatographié sur 2,5 g de gel de silice en employant un mélange acétate d'éthylebenzène(1:1) pour- obtenir 0,106 g du produit faisant l'objet du titre. 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
mido)-3-céphem-4-carboxylique

  
Une solution de 10 mg de l'ester diméthoxyméthy lique préparée en D ci-dessus dans 0,15 ml de méthanol est traitée par 0,05 ml d'acide acétique et 10 mg de thioacétamide pour obtenir ,après 5 minutes, l'ester méthoxyméthylique. Lorsque la durée de réaction est prolongée à 30 minutes, le produit faisant l'objet du titre est formé par perte du groupe ester méthoxyméthylique.

  
D'autres réactifs que le thioacétamide qui sont connus dans la technique comme provoquant la scission du groupe nitrophénylsulfényle, comme la thiourée, l'acide sulfureux, le thiouréthane, le thiosulfate de sodium, le thiophénol, l'acide thioglycolique, l'hydrogène sulfuré

  
et le thiocyanate d'ammonium peuvent être utilisés à la place du thioacétamide.

Exemple 15

  
 <EMI ID=229.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique

  
Lorsque du chlorure de 2,4-dinitrophénylsulfény le est substitué au chlorure de 2-nitrophénylsulfényle dans l'exemple 14A et que les étapes restantes sont réalisées comme dans l'exemple 14 B, C, D et E ci-dessus, on obtient le même produit. Ainsi, ces traitements peuvent être réalisés comme suit. 

  
Une solution de 4,41 g du sel monosodique

  
de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7P-(D-5'-anino-5'carboxyvaléramido)-3-céphem-4-carboxylique dans 106 ml d'eau et 244 ml de dioxanne est traitée par 8,4 g de chlorure

  
de 2,4-dinitrophénylsulfényle à un pH de 8,5-9,0, maintenu par l'addition hydroxyde de sodium. Après une heure, 

  
le mélange de réaction est dilué avec 350 ml d'eau,

  
filtré et le filtrat est extrait avec 2 x 175 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est refroidie à 0-5[deg.]C, on ajoute
175 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 2,2 avec

  
de l'HCl cor&#65533;ntré. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, déshydratée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir 8,52 g de produit.

  
 <EMI ID=230.1> 

  
(8,5 g) dans 195 ml d'acétate d'éthyle est traité au moyen

  
de 6,8 g d'acétate de dicyclohexylamine dans 700 ml d'acétate d'éthyle. Après 45 minutes, le sel produit est récupéré

  
et lavé avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis avec 3 x 20 -ni d'éther isopropylique. Après séchage sous vide,le produit pèse 8,7 g.

  
Une suspension de 8,0 g du sel de dicyclohexyla-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
dans 51 ml de chlorure de méthylène. Après deux heures,

  
le mélange de réaction est filtré et le filtrat est lavé

  
avec 200 ml d'eau glacée, 200 ml de solution froide saturée de bicarbonate de sodium, 2 x 200 ml d'eau glacée, 200 ml de solution froide saturée de chlorure de sodium puis il est déshydraté sur sulfate de sodium, filtré et concentré à 5,14 &#65533; d'ester brut. L'ester est dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle et filtré à travers un lit de 52 g de gel de silice puis est concentré sous vide, pour obtenir 4,72 g d'ester purifié. 

  
Une solution de 0,50 g de l'ester diméthoxyméthylique du dérivé de N-(2,4-dinitrophénylsulfény&#65533;)

  
dans 4 ml de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=232.1> 

  
silylcarbamate d'éthyle et 0,338 ml de chlorure de thiény-  le acétyle à la température du reflux pendant 17 heures, après quoi le mélange de réaction est versé dans 50 ml d'hexane glacé pour obtenir un solide qui est reprécipité

  
à partir d'hexane glacé, ce qui donne 0,606 g du produit diacylé.

  
On traite 20,1 mg du produit diacylé dans 0,47 ml d'acide acétique par 23,2 mg de thiourée pendant
95 minutes pour obtenir directement l'acide 3-carbarnoyloxy-

  
 <EMI ID=233.1> 

  
xilique, comme observé par chromatographie sur couche mince en procédant à une comparaison avec un échantillon authentique du même produit.

Exemple 16

  
 <EMI ID=234.1> 

  
4-carboxylique dans 17 ml de chlorure de méthylène à 0-1[deg.]C est traitée par 0,294 ml d'éther chlorométhylbenzylique

  
dans 5 ml de chlorure de méthylène, l'addition se faisant

  
en l'espace de 52 minutes. Après 4 heures, le mélange de  de réaction est filtré et le filtrat est traité par

  
 <EMI ID=235.1> 

  
l'objet du titre est récupère comme solide sur un entonnoir (726 mg).

  
 <EMI ID=236.1> 

  
lieue

  
Une solution de 0,20 g de l'ester di-benzyloxy-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
d'éthyle et 0,115 ml de chlorure de 2-thiénylacétyle à la température du reflux pendant 23 heures. Le mélange de réaction est extrait avec 2 ml d'une solution glacée contenant 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est ajouté

  
à 50 ml d'hexane froid pour obtenir le produit faisant l'ob-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Une solution de l'imide préparée en B ci-dessus

  
 <EMI ID=242.1>  acétique est traitée par 0,86 g de zinc activé pendant 

  
2,5 heures. Le mélange de réaction est filtré et le résidu présent sur l'entonnoir est lavé avec 20 ml de chloroforme. Les filtrats réunis sont lavés avec 2 x 20 ml d'eau, 10 ml d'une solution froide saturée en bicarbonate de sodium,

  
10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et il est ensuite déshydraté sur sulfate de magnésium, filtré

  
et concentré pour obtenir 0,143 g de résidu contenant l'ester benzyloxyméthylique.

  
 <EMI ID=243.1> 

  
do)-3-céphem-4-carboxylique 

  
On dissout 25,4 mg de l'ester benzyloxyméthylique! dans 0,25 ml d'une solution préparée à partir de 9 ml de méthanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après une heure, la réaction est achevée et le produit est isolé par

  
 <EMI ID=244.1> 

Exemple 17

  
Ester méthoxyméthylique de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7méthoxy-7B-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique 

  
A. Acide 7-(D-5-chloracétamidoadipamido)-7-méthoxy-3-carbamoyl 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
4-carboxylique (14,2 g pur à 63,6%) est dissous dans 200 ml

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
un malaxeur Waring chemisée froid. Une électrode de pH est suspendue dans la solution et, à l'agitation maximale, le pH est ajusté à 11,0. Une fraction de 4,0 ml de chlorure de chloracétyle fraîchement distillé est ajoutée et le pH est maintenu à 10,5-11,0 par addition de NaOH..:  Un supplément de chlorure d'acide (4,0 ml, puis 2,0 ml)

  
est introduit de la même façon et après 10 minutes d'agitation maximale, la conversion en composé faisant l'objet

  
du titre est estimée, par chromatographie sur couche

  
mince, être achevée.

  
Le mélange de réaction est agité avec un 

  
volume égal d'acétate d'éthyle et acidifié avec de l'HCl

  
 <EMI ID=248.1> 

  
et l'extraction est répétée avec 4 volumes supplémentaires d'acétate d'éthyle contenant chacun 1 ml d'acide acétique.

  
Les extraits réunis sont déshydratés sur Na2S04, concentrés sous vide et le résidu huileux jaune est précipité à partir de 300 ml de benzène. Le composé faisant l'ob,jet du titre, brut (5,35 g, 51%, pur à environ 60% ) est récupéré par centrifugation.

  
B. Ester bis-méthoxyméthylique de l'acide 3-carbamoyloxy-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
4-carboxylique_____________________________

  
A 100 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire, on ajoute 1,35 ml de sym-collidine et 2,68 g (5,13 mmole) du produit obtenu en A ci-dessus.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
tation rapide et en maintenant la température de réaction à 5-10[deg.]C. Le mélange est agité 45 minutes et on ajoute un

  
 <EMI ID=252.1> 

  
total de 1,75 heure , le mélange est filtré. Le filtrat est lavé avec 3 fractions de 50 ml d'eau glacée, 50 ml de solution saturée de NaCl et il est déshydraté sur 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
ce qui donne 1,80 g du diester brut qui est purifié par  chromatographie sur 30 g de gel de silice grossier. L'élu-  tion avec 400-500 ml de CH2C12 donne des sous-produits 

  
et l'élution avec 500 ml d'acétate d'éthyle donne 1,22 g  du diester blanc, amorphe et solide faisant l'objet du 

  
titre. 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
méthoxyméthyle

  
A 100 mg du produit obtenu en B ci-dessus

  
se trouvant dans une petite fiole, on ajoute 0,350 ml

  
de CHC13 exempt d'éthanol, 0,068 ml de N-triméthylsilylcarbamate d'éthyle (0,395 mmol) et du chlorure de 2-thiénylacétyle (0,034 ml ,0,274 mmol), et la fiole est fermée.

  
Le mélange homogène est chauffé 4 heures à 50[deg.]C puis on

  
le laisse reposer pendant 24 heures à température ambiante. Le mélange de réaction est précipité à partir de 3 volumes d'hexane anhydre et le précipité est récupéré par centrifugation, dissous dans du CH2C12 et la solution est concentrée sous vide pour donner une mousse jaune claire, avec

  
un rendement de 80 mg. Une chromatographie sur couche mince et un spectre NHR montrent que cette matière est le composé faisant l'objet du titre, sensiblement pur.

  
D. Ester méthoxyméthylique de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-

  
 <EMI ID=255.1>  L'imide brut obtenu en C ci-dessus (20 mg) dans 0,250 ml d'éthanol absolu est traité par 5 mg de thiourée pendant 24 heures à température ambiante. Par diromatographie sur couche mince, on constate que l'ester méthoxyméthylique est présent et que l'imide de départ

  
a complètement réagi.

  
Suivant une variante, l'imide brut (25 mg)

  
et de la poudre de zinc (100 mg) sont traités par un mélange de 0,5 ml d'acétate d'éthyle et 0,025 ml d'acide acétique glacial. Après 4 heures à température ambiante, une chromatographie sur couche mince démontre la présence du produit faisant l'objet du titre.

Exemple 18

  
 <EMI ID=256.1> 

  
de triméthylsilyle. Du chlorhydrate de di-cyclohexylamine
(42 mg) est séparé par filtration et le filtrat est traité  par 100 ;il de N-triméthylsilyl carbamate d'éthyle et 43,5 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
tion est chauffée au reflux pendant 19 heures. On ajoute

  
6 ml d'hoxane, le mélange est agité et la couche surnageante est décantée. Ceci est encore répété deux fois pour séparer l'excès de chlorure de 2-thiénylacétyle. On traite 85 mg

  
de matière insoluble dans l'hexane par 50 mg de thioacéta-mide dans 1 ml de méthanol et on agite pendant 2,5 heures. 

  
De l'acétate d'éthyle (5 ml) est ajouté et on lave avec 

  
une solution de bicarbonate de sodium (pH de 8,3). La 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
l'objet du titre est extrait à partir de l'eau acide au ; moyen d'acétate d'éthyle.

Exemple 19

  
3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7P-(2-thiénylacétamido)3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle

  
A un mélange de 6,75 ml d'a-pinène et 12 ml de
- dichloréthane, on ajoute 5,55 mg de N-triméthylsilyl benzène sulfonamide, 3,5 ml de chlorure de 2-thiénylacétyle et 500 mg de 7P-(D-5-trichloréthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle. Le mélange de réaction résultant est chauffé au reflux à 65[deg.]C pendant 10 heures. On refroidit ensuite dans de la glace carbonique 3,4 ml de la solution résultante et on chauffe ansuite à la température du reflux. La solution résultante contenant des cristaux solides est diluée à 100 ml avec du dichloréthane. L'analyse de la solution  résultante indique la présence de 41,8 mg du produit faisant l'objet du titre.

Exemple 20

  
 <EMI ID=259.1> 

  
thyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique dans du chloroforme  exempt d'éthanol (2 ml), on ajoute 432 mg de N-triméthylsilyl trifluoroacé&#65533;amide et 0,56 mg de triéthylamine. A ce mélange, on ajoute 182 {il de chlorure de thiénylacétyle. La solution est chauffée dans un bain d'huile à 45[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=260.1> 

  
hexane. La solution est centrifugée et l'hexane est expulsé du solide gommeux. Ce procédé est répété et les fractions d'hexane sont rejetées. Le solide gommeux est dissous

  
dans 10 ml d'acide formique en l'espace de 30 minutes.

  
L'acide formique est chassé sous vide. Le solide est ré-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
tographie en phase liquide indiquent la présence d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7--mé':hoxy-7P-(2-thiénylacétamidc)3-céphem-4-carboxylique . Le produit brut est purifié par

  
 <EMI ID=263.1> 

  
et un solvant consistant en benzène 50, méthanol 10, acide

  
 <EMI ID=264.1> 

  
du titre.

Exemple 21 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
sulfonamide et 0,6 mg de triéhy lamine. A ce mélange, on ajoute 182 fil de chlorure de thiénylacétyle. Le mélange

  
de réaction résultant est chauffé dans un bain d'huile à
45[deg.]C pendant 10 heures et il est ensuite brusquement refroidi par addition à du n-hexane. La solution est centrifugée et l'hexane est séparé du solide gommeux. Ce procédé est répété encore deux fois, et les fractions d'hexane  sont rejetées. Le solide gommeux est réparti entre 3 ml

  
 <EMI ID=266.1> 

  
2,5. La cor&#65533;ntration de la couche d'acétate d'éthyle à sec donne l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7p-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique brut qui est caractérisé

  
 <EMI ID=267.1> 

  
plaques de gel de silice et un système solvant consistant en benzène 50, méthanol 10 et acide acétique 6, pour obtenir
25 mg du composé faisant l'objet du titre.

Exemple 22

  
Acide 7-(phénylacétyl-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl3-céphem-4-carboxylique

  
Une suspension de céphalothine sodique (3', 36 g) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (20 ml) est silylée par l'addition de triméthylchlorosilane (2,2 ml). Après agitation pendant 30 minutes, du N-triméthylsilyl trifluoroacétamide (5,0 ml) et du chlorure de phénylacétyle 
(4,0 ml) sont ajoutés et le mélange est ensuite chauffé

  
à 45[deg.]C pendant deux jours sous un réfrigérant équipé d'un tube dessiccateur. Les matières volatiles sont évaporées pour obtenir un résidu qui est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé trois fois avec de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est déshydratée sur, sulfate de magnésium, fil-

  
 <EMI ID=268.1> 

  
résidu. Le résidu est trituré avec du chloroforme, toute matière insoluble est séparée par filtration et le produit est précipité du filtrat au moyen d'hexane. Ce procédé est répété encore deux fois. L'acide 7-(phénylacétyl-2-thiényl-

  
 <EMI ID=269.1>  est obtenu sous forme exempte de solvant par lyophilisation à partir d'une solution benzénique.

  
IR : (CHC13) 1780 &#65533; 1720&#65533;

  
 <EMI ID=270.1> 

  

 <EMI ID=271.1> 


  
w 

  
2-thiényl-CH2-C- ( 4,3 ppm)

  
 <EMI ID=272.1> 

  
HOAC:6,H20:11 sur gel de silice.

Exemple 23

  
Acide 7-(di-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (10 ml) est silylée par l'addition de triméthylchlorosilane (1,1 ml).

  
 <EMI ID=274.1> 

  
tamide (2,5 ml) et du chlorure de 2-thiénylacétyle (2,0 ml) sont ajoutés à la suspension qui est ensuite chauffée à
45[deg.]C. On laisse reposer le mélange à cette température pen-

  
 <EMI ID=275.1> 

  
tenir un résidu qui est dissous dans de l'acétate d'éthyle
(50 ml), la solution-.-. étant lavée trois fois avec de l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est déshydratée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide pour obtenir un résidu. Le résidu est dissous dans du chloroforme et précipité avec de l'hexane, trois fois, en écartant chaque fois le liquide surnageant. L'acide 7-(di-2-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
est obtenu sous forme exempte de solvant par lyophilisation à partir d'une solution dans le benzène (rendement de

Claims (1)

1,62 g).

NMR : (solvant - CDC13) - Est en accord avec la structure; <EMI ID=277.1> <EMI ID=278.1>

TLC : 1 tache principale , Rf=0,67 (EtOAC:62, C5H5N:21,

HOAC:6, H20:11) sur du gel de silice.

Exemple 24

Acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique

De l'acide 7-(phénylacétyl-2-thiénylacétyl)amino3-acétoxyméthyl-3-céphen-4-carboxylique (250 mg) est dissous

dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et de l'eau (10 ml). Le

pH de la solution est ajusté à 9 et on laisse reposer le

mélange pendant une heure. Après ceci, la solution est

extraite avec de l'acétate d'éthyle et les extraits sont

lavés avec une solution de phosphate disodique. Après déshydratation, le solvant est évaporé pour donner un mélange

d'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique et dé la matière de départ. Le produit est

séparé de la matière de départ par chromatographie, ce qui

donne 62 mg d'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl3-céphem-4-carboxylique sensiblement pur. Le rapport entre

ces deux produits est de 7:3.

REVENDICATIONS

1.- Composé de la formule : <EMI ID=279.1> les S-oxydes, esters amides et sels de celui-ci correspondants, où R.. représente un groupe alcoyle, acyle ou alcoxy

qui peut être substitué ou un atome d'hydrogène; R' représente un groupe acyle substitué et A représente un atome d'hydrogène, <EMI ID=280.1>

<EMI ID=281.1>

<EMI ID=282.1>

trideutérométhyle, fluorométhyle, trifluorométhyle ou acétyle; R' représente un groupe 2-thiénylacétyle, 2-thiophéneacétyle ou 2-furylacétyle et A représente un groupe acétoxy.

3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé

<EMI ID=283.1>

4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7a-hydroxyméthyl-7R-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique, ses esters et ses sels.

5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi

<EMI ID=284.1>

ses esters et ses sels .

6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi

<EMI ID=285.1>

ranique,ses esters et ses sels.

7.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7-méthyl-7-(2-thiényl- j acétamido)céphalosporanique, ses esters et ses sels.

8.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7-trifluorométhyl-7-(2- thiophèneacétamido)-céphalosporanique,ses esters et ses sels.

<EMI ID=286.1>

tions 2 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide

<EMI ID=287.1>

10.- Composé suivant l'une quelconque des revendi- cations 2 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi

<EMI ID=288.1>

ses esters et ses sels.

11.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=289.1>

drogène; R' représente un groupe trifluoracétyle, 2-thiénylacétyle, phénylacétyl-2-thiénylacétyl, di-2-thiénylacétyle et A représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyloxy ou acétoxy.

12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=290.1>

13.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7-trifluoroacétamido3-carbamoyloxy-méthyl-7-méthoxy-3-céphem--4-carboxylique,

ses esters et ses sels.

<EMI ID=291.1>

3-céphem-4-carboxylique, ses esters et ses sels.

15.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi

<EMI ID=292.1>

4-carboxylique, ses esters et ses sels. 16.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7-(phénylacétyl2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, ses esters et ses sels.

17.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il;est choisi parmi l'acide 7-(di-2-thiénylacétyl) amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, ses esters

et ses sels.

18.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, ses esters et ses sels.

19.- Procédé de préparation d'un sel de métal al-

<EMI ID=293.1>

ranate est scindé et en ce que le produit scindé résultant est transformé en sel de métal alcalin recherché.

20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé

<EMI ID=294.1>

la forme de son tosylate.

21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé

<EMI ID=295.1>

dant avec de la 2,4-dinitrophénylhydrazine et de l'acide ptoluènesulfoniquo. 22.- Procédé suivant la revendication 21, carac-

<EMI ID=296.1>

R'-céphalosporanique, caractérisé.en ce qu'il comprend l'hydrolyse d'un sel de métal alcalin correspondant.

<EMI ID=297.1>

pour obtenir un 7-di-alcoylbore-7-alcoylcéphalosporanate correspondant, le composé ainsi obtenu étant ensuite mis

à réagir avec de l'azoture de brome pour obtenir un ester

du type 7-azide-7-alcoylcéphalosporanate correspondant.

qui est ensuite réduit pour donner un ester du type 7-amino7-alcoylcéphalosporanate correspondant, ce dernier étant ensuite acylé et, si souhaité, transformé en sel de métal alcalin correspondant.

25.- Procédé de préparation d'un 7-acylamido-7- t rifluorométhylcéphalosporanate, caractérisé en ce qu'on

fait réagir un ester du type 7-diazocéphalosporanate avec

du fluorure de thiocarbonyle pour obtenir un ester du type 7-difluorométhylènecéphalosporanate correspondant, ce der-

<EMI ID=298.1>

avec du monofluorure d'argent et du brome pour former un

<EMI ID=299.1>

correspondant qu'on fait ensuite réagir avec une 0-méthyl-hydroxylamine en présence de méthyULthium pour former

un 7-trifluorométhyl-7-amino-céphalosporanate correspondant qui est ensuite acylé en composé 7-acylamido correspondant, ce dernier étant, si souhaité, transformé en sel de métal- alcalin.

26.- Procédé de préparation d'un 7a-trifluorométhyl- , 7P-acylamido céphalosporanate, caractérisé en ce qu'il con- site à faire réagir le tosylate d'un ester du type 7a-hydroxyméthyl-7P-amino céphalosporanate avec du p-nitrobenzaldéhyde et de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, à faire

<EMI ID=300.1>

3-acétoxyméthyl-2-céphem-4-carboxylate correspondant, à trans- former ce dernier composé en S-oxyde correspondant, ce dernier étant isomérisé en A -S-oxyde qui, par réduction, donne le

<EMI ID=301.1>

c éphalosporanate , en substance, comme décrit plus haut, notamment dans les exemples 1 à 10. 29.- Procédé suivant la revendication 28, carac-

<EMI ID=302.1>

acyle, alcoxy et l'hydrogène, R' étant un groupe acyle, substitué.

30.- Procédé suivant la revendication 28, carac-

<EMI ID=303.1>

<EMI ID=304.1>

méthyle, ou acétyle, R' est choisi parmi des groupes

<EMI ID=305.1>

31.- Procédé de modification du groupe 7-acylamido d'un composé du type 7-acylamido céphalosporine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ledit composé, dans lequel le groupe carboxyle est bloqué, avec un agent acylant

en présence d'un composé tri-silylique pour obtenir le dérivé du type 7-diacylamido correspondant.

32.- Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le dérivé du type 7-diacylamido est transformé en dérivé du type 7-monoacylamido .

33.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 31 et 32, caractérisé en ce que les substituants acyle du dérivé du type 7-acylamido sont différents l'un

de l'autre et en ce que le groupe acyle original est sélec- tivement scindé pour obtenir un nouveau composé du type 7-acylamido céphalosporine. <EMI ID=306.1>

vendications 31 à 33, caractérisé en ce que le composé du type céphalosporine est un acide 3-carbamoyloxyméthyl-

<EMI ID=307.1>

35.- Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le groupe 7-acylamido est choisi parmi

les groupes D-5-amino-5-carboxyvaléramido; D-5-trichloréthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido, D-5-(2-nitrophénylsul-fénylamino)-5-carboxyvaléramido, D-5-(2,4-dinitrophényl-sulfénylamino)-5-carboxyvaléramido, D-5-chloracétamido-adipam:Ldo, D-5-t-butoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido.

36.- Procédé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que le groupe 7-acylamido a une configuration p.

37.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 31 à 33, caractérisé en ce que le composé du

<EMI ID=308.1>

3-céphem-4-carboxylique.

38.- Procédé suivant la revendication 37, carac- térisé en ce que le groupe 7-acylamido est un groupe 2thiénylacétamido.

39.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 31 à 38, caractérisé en ce que le composé tri-silyle est choisi parmi les N-triméthylsilyltrifluoracétamide, Ntriméthylsilylphtalamide, N-triméthylsilylbenzène sulfona- mide et triméthylsilylcarbamate d'éthyle.

40.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 30 à 39, en substance , tel que décrit plus haut,

<EMI ID=309.1>