BE796101A - Derives de quinoleine et leur prepration - Google Patents

Derives de quinoleine et leur prepration

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BE796101A
BE796101A BE128221A BE128221A BE796101A BE 796101 A BE796101 A BE 796101A BE 128221 A BE128221 A BE 128221A BE 128221 A BE128221 A BE 128221A BE 796101 A BE796101 A BE 796101A
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BE
Belgium
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emi
compound
chosen
hydrogen
formula
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BE128221A
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C M Hall
H G Johnson
J B Wright
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Upjohn Co
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
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Description


   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
étant entendu que cette formule la peut exister sous sa formé . 

  
 <EMI ID=4.1>  nature de R, X, Y et Z et de l'ambiance physique du composé. 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
pour la simplification, les composés seront con-

  
 <EMI ID=6.1>  <EMI ID=7.1>  boxyamides et le radical $ __ , dans lequel Q est choisi dans le 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
lins et les cations aminés, l'amine étant choisie dans le groupe

  
 <EMI ID=9.1>   <EMI ID=10.1>  identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant 

  
 <EMI ID=11.1>  <EMI ID=12.1>  cyano, un carboxyamide et le radical il , dans lequel Q est choi- 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
si dans le groupe comprenant l'hydrogène, les métaux alcalins et  .les cations aminés, l'aminé, répondant à la définition qui vient  d'être donnée, à la condition que Q soit identique à R, Z étant  <EMI ID=14.1> 

  
Les composés tout particulièrement préférés sont  ceux pour lesquels R est choisi dans le groupe comprenant les mé-  taux alcalins et les cations aminés, l'amine étant choisie dans le  .groupe défini ci-dessus, X et Y sont identiques ou différents et  <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

C-OQ 

  
choisi dans le groupe comprenant les métaux alcaline et les estions  aminés, l'aminé répondant à la définition donnée précédemment, à 

  
la condition que Q soit identique à R, Y représentant de l'hydro-  gène et Z représentant de l'hydrogène également- 

  
Les composés plus particulièrement préférés encore 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
l'amine étant choisie dans le groupe défini précédemment, X est 

  
 <EMI ID=18.1>   <EMI ID=19.1> 

  
dans.le groupe comprenant les métaux alcalins et les cations aminés,  l'aminé appartenant au groupe défini précédemment, à la condition  que Q soit identique à R et que Y soit choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le méthyle, le nitrile et le radical &#65533; Il -00 ! 

  
Q étant choisi dans le groupe comprenant les métaux alcalins et 

  
les cations aminés, l'amine appartenant au groupe défini précédemment, à la condition que Q soit identique à R, et Z représente de l'hydrogène.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
le terme "halogène" englobe les radicaux fluoro, chloro, bromo et iodo, et le terme "alkyle" englobe le-méthyle, l'éthyle, le propyle et l'isopropyle lorsqu'il est limité à 3 atomes de carbone, et il englobe en outre le butyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire, le pentyle, l'isopentyle, le néopentyle, l'hexyle, l'isohexyle et

  
 <EMI ID=21.1> 

  
L'expression "métal alcalin" désigne le sodium et le potassium.

  
On peut préparer les composés suivant la présente invention par des procédés connus en pratique. La voie synthétique de base utilisée est la réaction d'un m-diaminobenzène convenablement substitué (II) avec un sel sodique oxaloacétate (111) en présence d'un.solvant pour former le produit de double addition

  
 <EMI ID=22.1> 

  
La cyclisation en le composé désiré (la) est réalisée par chauffage du produit de double addition sous des conditions

  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
carboxylique. L'acide carboxylique est converti en un sel de métal  <EMI ID=26.1> 

  
vent ion des méta-diaminobenzènes substitués en X et Y et, en outre, on connaît un nombre important de m-dinitrobenzènessubstitués en

  
 <EMI ID=27.1> 

  
pes amino par divers procédés , notamment l'utilisation de fer et

  
 <EMI ID=28.1> 

  
tine ou de palladium, ou l'utilisation de chlorure stanneux et 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ponibles en pratique, on peut citer les composés de benzène substitues suivants : 

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
On synthétise facilement d'autres matières de départ diamino à partir de composés disponibles. A titre d'exemple,: un 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
est également.aisément disponible. On connaît en pratique des composés où R est l'éthyle et Z est l'hydrogène, l'éthyle ou le  phényle, et on peut aisément préparer le composé isopropylé.

  
Lorsque Z représente de l'hydrogène, un réactif autre

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de double addition. On peut ajouter un dicarboxylate d'acétylène

  
 <EMI ID=38.1> 

  
dérivé de diaminobenzène pour former le produit de double addition ,

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
ratoires suivantes. 

  
Lorsqu'on utilise le réactif oxaloacétate pour former

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
et catalyser la séparation du groupement céto sous forme d'eau. L'acide peut aussi servir de solvant pour les -deux réactifs. A  titre d'exemple, l'acide acétique glacial, l'acide propionique,  <EMI ID=45.1> 

  
que l'on peut utiliser. S'il faut un autre réactif pour amener

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
formation du produit de double addition dépend de la température. A la température ambiante, la réaction se développe assez lente-  ment, mais, au fur et à mesure que la température s'élève, la durée diminue. Des durées de réaction acceptables sont atteintes

  
 <EMI ID=49.1> 

  
les températures de réaction puissent atteindre plus de 100[deg.]C, si on le désire.

  
En ce qui concerne l'utilisation du réactif dicarboxylate d'acétylène dans la formation du produit de double addition,  des solvants appropriés sont les alcools' comportant de 1 à environ 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à environ 3 atomes de carbone, le benzène, l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofuranne ou tout autre solvant quelconque pouvant amener les deux réactifs en solution et permettant la formation du composé désiré. Généralement, la réaction se développe facilement à la température ambiante et elle peut être favorisée par une'augmentation de la

  
 <EMI ID=50.1> 

  
La cyclisation du produit de double addition, préparé par les procédés décrits ci-dessus, et la formation du composé

  
désiré peuvent être réalisées par chauffage du produit de double  addition à une température relativement élevée. Ce chauffage peut

  
se faire sur le produit de double addition à l'état homogène, mais

  
on préfère toutefois utiliser un solvant qui peut agir comme mi-  lieu de transfert .de chaleur. On peut employer n'importe quel solvant inerte, de point d'ébullition élevé, par exemple une huile minérale, le triamide hexaméthylphosphorique, l'éther diphénylique

  
ou le produit Dowtherm A, qui semble être principalement un éther diphénylique obtenu à titre de produit secondaire dans la prépara-  tion du phénol par la société Dow Chemical Company. On réalise

  
de préférence la phase de cyclisation à des températures d'environ

  
 <EMI ID=51.1> 

  
des températures supérieures ou inférieures. Un solvant particulièrement préféré est le produit dénommé Dowtherm A, qui bout à  <EMI ID=52.1>  ce qui permet ainsi l'obtention de rendements élevés du composé déliré. Cette préparation du produit d'addition trans se développe

  
 <EMI ID=53.1> 

  
double addition. 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
procédés traditionnels. Les isomères -du produit désiré sont généralement insignifiants. Cependant, lorsque X et Y sont tous deux de l'hydrogène, ou bien que X est de l'hydrogène et Y représente un certain groupe, par exemple méthyle. le chlore ou le radical

  
 <EMI ID=55.1> 

  
tion X, aussi bien qu'aux positions désirées. Toutefois, on peut dédoubler ces mélanges isomères en utilisant des techniques classiques. A titre d'exemple, lorsque X est l'hydrogène, un mélange

  
isomère peut facilement être séparé en utilisant un gel de silice . ou de l'alumine comme support chromatographique , et un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol cornue- éluant. Dans les cas

  
 <EMI ID=56.1> 

  
que les composants du mélange sont difficiles à séparer, une autre voie de préparation du composé désiré consiste à préparer un composé dans lequel X est un halogène, de préférence du chlore, avec ensuite une hydrogériation sur un catalyseur de palladium sur charbon

  
de bois. Ce traitement remplace l'halogène par de l'hydrogène, avec ainsi préparation du composé que l'on désire. 

  
Comme signalé précédemment, à ce stade on peut préparer divers esters, l'acide ou les sels à la position R du groupe carboxy. On peut préparer différents esters par une réaction traditionnelle

  
de transestérification. Les groupes esters sont convertis en l'acide par traitement avec une base et un acide. L'acide peut alors être facilement converti en un. sel de métal alcalin ou d'aminé par mise  en contact du diacide avec deux équivalents du.métal alcalin ou de . l'aminé désiré et chauffage dans une quantité suffisante d'eau pour  <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 
 
 <EMI ID=59.1> 
 
 <EMI ID=60.1> 
 <EMI ID=61.1> 

  
Les exemples illustratifs précédents peuvent aussi être préparés lorsque Z dans le sel sodique oxaloacétate représente le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle et le phényle, de même que lorsque Z représente de l'hydrogène.

  
Tableau IV

  
Les exemples illustratifs des tableaux II et III peuvent être convertis en composés où R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les métaux alcalins ou les cations aminés, l'amine étant choisie dans le groupe comprenant l'ammoniac, le tris

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
Pour des raisons de simplicité, les Tableaux III et IV n'ont pas été présentés de la.même manière que le Tableau II, mais le même cadre illustratif est envisagé.

  
' On a préparé les composés ci-après, suivant la présente invention. Ces composés ne sont toutefois que des exemples et n' ont pas un caractère limitatif.. 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 30,0 gr de dicarboxylate de diméthylacétylène à une solution de 12,2 gr de 2,6-diaminotoluène dans 200 ml de méthanol à la température ambiante. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure, période pendant laquelle le produit d'addition jaune précipite et on en récolte 24,8 gr par filtration.- On obtient 10 gr s upplémentairesde ce produit par agitation du filtrat pendant 24 heures.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
re de reflux. Au refroidissement, le produit cristallin jaune précipite et on en récupère 3,3 gr. Le composé est recristallisé dans du né thanol-chloroforme. Le point de fusion est de 291,5 -
292,5[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle  <EMI ID=69.1> 

  
se ensuite reposer à température ambiante pendant 18 heures. 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
flux pendant 1 heure demie et on refroidit la solution. On récu-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
fiée avec du HC1 concentré et l'acide dicarboxylique précipite sous forme d'un solide cristallin jaune brillant. Ce produit est récolté

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
lique préparé suivant, l'exemple 4. On ajoute 0,77 gr de tri-(hydroxyméthyl)aminométhane. On chauffe le mélange pendant plusieurs minutes jusqu'à dissolution totale. Le sel aminé cristallin est précipité lors de l'addition de méthanol.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
On ajoute lentement une solution de 1 ml d'acide  <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
sodium. Les produits de fer sont séparés par filtrat ion. on sépare le solvant du filtrat pour obtenir un solide qui est dissout dans l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. La séparation des solvants laisse un solide huileux qui, par recristallisation dans du Skellysolve B, donne des cristaux d'un blanc sale

  
 <EMI ID=82.1> 

  
1,3-diaminobenzène dans 100 ml d'éthanol-à la température ambiante. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on récolte par filtration le solide jaune résultant. Ce solide <EMI ID=83.1>  <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
ron 255[deg.]C sur une période de 5 minutes. On soumet à reflux le mélange pendant 5 minutes supplémentaires et on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. Le solide jaune résultant est filtré, lavé avec de l'acétone et séché. Une recristallisation dans un mélange 1/1 de dichlorure de méthylène et de méthanol donne des aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 266 -267[deg.]C. 

  

 <EMI ID=88.1> 
 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
On chauffe au reflux pendant une heure dans 20 ml d'hydroxyde de sodium à 5%, 1,05 gr du composé diester préparé suivant l'exemple 6. On refroidit le mélange, on ajoute 10 ml d'eau et on règle le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On récolte le diacide jaune brillant par -filtration. Il a un point de

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
nolêine-2,8-dicarboxylate disodique. 

  
On dissout le diacide préparé suivant l'exemple 7 dans du bicarbonate de sodium à 4% chaud. Au refroidissement, le sel disodique précipite et est récolté par filtration. Une recristallisation dans de l'eau donne un solide jaune fondant au-dessus de 310"C: 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  
ammonium.

  
On acidifie une solution de 4,0 gr. de 10-chloro- <EMI ID=95.1>  <EMI ID=96.1> 

  
pour obtenir le diacide désiré sous forme d'un solide cristallin  <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
 <EMI ID=99.1> 

  
2,0 gr d'un catalyseur de palladium à 5% sur charbon de bois et 5,0 gr d'oxyde de magnésium. On hydrogène le mélange résultant à une pression initiale de 3 atmosphères d'hydrogène jusqu'à absorp,tien de 1 mole d'hydrogène. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat par l'addition d'acide chlorhydrique dilué. On sépare

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
de 2 équivalents de (tris-hydroxyméthyl)méthylamine en solution

  
 <EMI ID=102.1> 

  
thànol. 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
A une solution agitée de 90,24 gr (0,4 mole) de  chlorure stanneaux dihydraté dans 220 ml de HC1 concentré, on  <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
ge on ajoute lentement avec refroidissement une solution à 50%

  
 <EMI ID=106.1> 

  
basique. La matière insoluble est séparée par filtration, dissoute dans de 1 ' eau et lavée convenablement avec du chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
méthanol, on ajoute goutte à goutte, avec agitation, 11,93 gr
(0,084 mole) de diméthyl acétylène dicarboxylate. On poursuit l'agitation pendant 5 heures. On sépare le précipité jaune par .filtration. "on'obtient 6,40 gr d'une matière fondant à 205 - <EMI ID=110.1>  on ajoute 9,88 gr de la matière obtenue ci-dessus. On poursuit

  
 <EMI ID=111.1> 

  
température ambiante, on sépare le précipité par filtration, on lave avec du Skellysolve B et on fait ensuite bouillir avec de l'éthanol. On laisse refroidir le mélange et on sépare le solide par filtration. On obtient ainsi 2,29 gr d'une matière fondante

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 
 

  
 <EMI ID=114.1>  jusqu'à formation d'une solution (3ml). On agite cette solution pendant.15 minutes et on l'acidifie ensuite par l'addition d'une

  
 <EMI ID=115.1> 

  
est séparé par filtration et lavé à l'eau.. On obtient de la sorte <EMI ID=116.1> 

  
de réaction agité dans un bain de glace. On agite le mélange de

  
 <EMI ID=117.1> 

  
dant une heure également. On dilue ce mélange de réaction jus-

  
 <EMI ID=118.1> 

  
par filtration. Une recristallisation dans du méthanol donne

  
 <EMI ID=119.1> 

  
On obtient 4,1 gr supplémentaires de produit à partir du filtrat.

  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 


  
 <EMI ID=122.1> 

  
dioate de tétraméthyle 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
thyle dans 250 ml de méthanol et on traite avec du palladium à 

  
 <EMI ID=124.1>   <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Analyse : ' 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
reflux pendant 7 minutes et on laisse ensuite refroidir jusqu'à. la température ambiante, on récolte le triester jaune par filtra-

  
 <EMI ID=133.1> 

  
chaud. Le solide insoluble est homogène à la chromatographie en 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
tion). 

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
droxyde de sodium 1,0 N. Après agitation pendant quelques minutes, le sel de sodium précipite. On récolte ce solide et on le dissout dans de l'eau, puis le pH est réglé à 3 avec de l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
supérieur à 320[deg.]C). 

  

 <EMI ID=140.1> 


  
 <EMI ID=141.1> 

  
a. 4-Chloro-3,5-toluènediamine. 

  
on dissout 100 gr de 3,5-dinitro-4-chlorotoluène dans 165 ml de méthanol et on ajoute lentement 125 ml d'eau au  mélange au reflux. On ajoute de temps en temps de l'éthanol pour  assurer une dissolution totale. On ajoute au mélange de réaction
167 gr d'une poudre de fer réduit électrolytiquement. On ajoute avec précausion, une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'éthanol-eau 1/1. On soumet le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures, on refroidit légèrement et

  
 <EMI ID=142.1> 

  
le précipité inorganique par filtration et on évapore le filtrat pour laisser un solide sombre. On dissout partiellement ce solide dans du benzène et on sépare la matière inorganique restante. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et on isole la diamine désirée par.extraction à partir du résidu avec du Skellysolve B. Une recristallisation dans du Skellysolve B donne des plaques de cou-

  
 <EMI ID=143.1> 

  

 <EMI ID=144.1> 


  
 <EMI ID=145.1> 

  
dans 500 ml de méthanol et on ajoute lentement 75 gr d'acétylène-

  
 <EMI ID=146.1>  

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
 <EMI ID=149.1> 

  
de diméthyle...  On ajoute 66,2 gr du produit d'addition en 1,2

  
à du Dowtherm A au reflux et on soumet'le mélange de réaction au reflux pendant 15 minutes. On laisse refroidir le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on récolte le solide résultant.par filtration (50,8 gr, point de fusion de 275-280[deg.]C, décomposition). Une recristallisation multiple dans du chloroforme donne un produit cristallin jaune (38,8 gr, point de fu- 

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
d. Produit. 

  
On agite 38,8 gr du diester dans 350 ml de NaOH 1,0 N. Le solide de départ se dissout mais un nouveau solide précipite en quelques minutes. Le mélange de réaction est dilué à 1,5 litre avec de l'eau et on règle le pH à 4 avec de l'acide  chlorhydrique 3 N. On récolte le diacide jaune par filtration, on lave plusieurs fois à l'eau et ensuite avec de l'acétone et

  
on sèche dans un four à vide (38,2 gr) .

  
 <EMI ID=152.1>   <EMI ID=153.1> 

  
100 ml de méthanol anhydre. 'on ajoute une solution de méthylate

  
 <EMI ID=154.1> 

  
à la température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange de réaction dans 500 ml d'eau et on extrait la solution résultante avec de l'éther (3 x 200 ml). On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau (100 ml) et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. La séparation du solvant laisse un solide qui donne des aiguilles jaunes après un traitement avec du Darco et une recris-

  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
 <EMI ID=157.1> 

  
dioate de tétraméthyle. 

  
On dissout 10,0 gr de 2,6-dinitroanisole dans
150 ml de méthanol et on ajoute du palladium à 5% sur charbon de bois (1,0 gr.). On traite le mélange avec de l'hydrogène à

  
 <EMI ID=158.1> 

  
tion d'oxygène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute lentement de l'acêtylènedicarboxylate de diméthyle 
(16,0 gr) au filtrat. On agite le mélange de réaction pendant
18 heures. On récolte le solide résultant (10,3 gr) par filtration. On obtient des récoltes supplémentaires (7,9 gr) à partir du filtrat concentré. Une recristallisation dans le méthanol

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 

  
On ajoute avec soin le produit d'addition en 1,2  <EMI ID=162.1> 

  
méthanol-chloroforme donne des cristaux jaunes (point de fusion  de 291[deg.]C, décomposition). 

  

 <EMI ID=163.1> 


  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
solution résultante à la valeur de 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. on récolte le diacide jaune par filtration et

  
pn lave à l'eau (0,69 gr, point de fusion de 305[deg.]C, décomposition).

  
 <EMI ID=166.1> 

  
On soumet à reflux pendant 24 heures un mélange de 30 gr de l-chloro-2,6-dinitrobenzène, de 35 gr de fluorure de

  
 <EMI ID=167.1> 

  
mélange de réaction dans 250 ml d'eau et on extrait à l'éther
(3 x 100 ml). Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du  sulfate de sodium anhydre. Une séparation du solvant laisse un

  
 <EMI ID=168.1> 

  
du chlorure de méthylène comme éluant donne un solide jaune pâle après recristallisation dans du pentane-chlorure de méthylène 
(20,30 gr, point de fusion de 59[deg.]C). 

  
Spectre de masse (70 ev) ion mol. 186 m/e. 

  
 <EMI ID=169.1>   <EMI ID=170.1>  cristaux jaune". 

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
du Dowtherm A au reflux et on soumet à reflux pendant 4 minutes. Un solide jaunâtre précipite à partir du mélange de réaction au fur et à mesure dû* refroidissement. On récolte ce solide par fil-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
d. Produit.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
de sodium 1,0 N (35 ml) pendant une heure. On ajoute le mélange de réaction à 50-ml d'eau et on règle le pH de la solution résul-  tante à la valeur de 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré.  On récolte le diacide par filtration, on lave avec de l'acétone et on sèche dans un four à vide (0,95 gr).

  
 <EMI ID=176.1> 

  
On soumet à reflux pendant 18 heures avec une sé-

  
 <EMI ID=177.1>   <EMI ID=178.1> 
 <EMI ID=179.1> 
 <EMI ID=180.1> 

  
point de fusion de 248 - 255[deg.]C). ' 

  

 <EMI ID=181.1> 


  
 <EMI ID=182.1> 

  
(100 ml) jusqu'à ce que le solide se dissolve (environ 1/2 heure).

  
 <EMI ID=183.1> 

  
le pH à la valeur de 3 avec de l'acide chlorhydriqùe concentré.  On récolte le diacide sous forme d'un solide jaune, on lave successivement avec de l'eau et avec de l'acétone, et on sèche. au four à

  
 <EMI ID=184.1>  

  
 <EMI ID=185.1> 

  
Une séparation.des deux tiers du solvant à partir des extraits com- 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
de couleur tan. Ce précipité est récolté par filtration et recristallisê dans l'éthanol pour donner un produit de couleur tan

  
 <EMI ID=187.1>  lange de réaction avec un litre d'eau et on l'extrait quatre fois avec du chlorure de méthylène (200 ml). On lave une fois les extraits combinés avec de l'eau (200 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on reprend ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite. Une recristallisation du solide brut (4,6gr) dans du ben-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
boxylate de dimêthyle à une solution agitée de 2,6-diaminobenzoni-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant
18 heures, période durant laquelle le produit jaune, qui est un produit d'addition en 1,2,.,précipite et est récolté par filtration

  
 <EMI ID=190.1> 

  
(décomposition) . On obtient des récoltes additionnelles totalisant

  
 <EMI ID=191.1>  

  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
au reflux pendant 10 minutes. Par refroidissement, -le produit 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
donne le produit jaune pur (0,42 gr) , point de fusion de 281-

  
 <EMI ID=196.1> 

  

 <EMI ID=197.1> 


  
On dissout 0,40 gr de l'ester diméthylique dans

  
 <EMI ID=198.1> 

  
demi-heure. On acidifie la solution avec du HCl 3M pour obtenir le diacide désiré sous forme d'un solide cristallin'jaune. On récolte le produit par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous

  
 <EMI ID=199.1> 

  
320[deg.]C. Une recristallisation de 50 mg dans de l'eau donne une

  
 <EMI ID=200.1> 

  

 <EMI ID=201.1> 


  
 <EMI ID=202.1> 

  
a. 2,6-Dinitrobenzoate de méthyle..

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
réaction agité dans un bain de glace. On agite le mélange de

  
 <EMI ID=206.1> 

  
dant une heure également, on dilue le mélange de réaction jusqu'à un litre avec de l'éther et on récolte le produit insoluble par filtration. Une recristallisation dans le méthanol donne un. so-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
On dissout 7,75 gr de 2,6-dinitrotoluate de méthyle  <EMI ID=209.1> 

  
On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute lentement

  
de l'acétylène dicarboxylate de diméthyle (15,0 gr). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On récolte le produit d'addition en 1,2 par filtration.

  
 <EMI ID=210.1> 

  
On ajoute le produit d'addition en 1,2 (10,0 gr)

  
 <EMI ID=211.1> 

  
reflux pendant 7 minutes et on laisse ensuite refroidir jusqu'à

  
la température ambiante. On récolte le triester par filtration et on lave avec de l'acétone, puis deux fois avec du chloroforme chaud.

  
Le solide insoluble est'homogène dans une chromatographie en couche mince. 

  
d. Produit. 

  
On dissout 1,0 gr du triester dans 15 ml d'hydroxyde de sodium 1,0 N. Après agitation pendant quelques minutes,

  
le sel de sodium précipite. Ce solide est récolté et dissous dans .

  
 <EMI ID=212.1> 

  
hydrique 3M. On récolte le diacide solide par filtration, on lave à l'eau et on sèche dans un four à vide.

  
 <EMI ID=213.1> 

  
a. 2,6-Diamino-p-toluonitrile.

  
On ajoute 10 gr de 2,6-dinitro-p-toluonitrile par portions à une solution agitée de chlorure stanneux (82,5 gr) dans
230 ml de HC1 concentré à la température ambiante. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures et demie.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
tement basique avec du NaOH à 50%. On dilue le mélange de réaction avec un litre d'eau et on extrait quatre fois avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave une fois les extraits combinés avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on reprend ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite. Une recristallisation du solide brut dans du benzène-Skellysolve B donne le 2,6-diaminotoluonitrile. 

  
 <EMI ID=215.1>  <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
te pendantes/heures, période durant laquelle le produit précipite est récolté par filtration. Une recristallisation dans de

  
 <EMI ID=218.1> 

  
au reflux (environ 250[deg.]C) et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes. Au refroidissement, le produit cristallin  précipite. Une chromatographie sur gel de silice donne le produit

  
 <EMI ID=219.1> 

  
On dissout 0,40 gr de l'ester diméthylique dans

  
15 ml de NaOH 1M et on agite à la température ambiante pendant

  
une demi-heure. On acidifie la solution avec du HC1 3M pour obtenir le diacide désiré sous forme d'un solide cristallin. On récolte le produit par filtrat ion, on lave à l'eau et on sèche sous

  
 <EMI ID=220.1> 

  
méthane des produits des exemples Il à 19 en dissolvant l'acide

  
 <EMI ID=221.1> 

  
thanol à la solution et on récolte le précipité.

  
Les compositions de la présente invention sont présentées pour leur administration aux êtres humains et aux animaux sous la forme de dosages unitaires, par exemple des comprimés, des capsules, des pilules, des poudres, des granulés, des solutions ou des suspensions parentérales stériles et des solutions

  
ou suspensions orales, ainsi que des émulsions huile dans eau et eau dans huile, contenant des quantités appropriées du.composé de  <EMI ID=222.1> 

  
une administration répétée des composés de.l'invention est signa- 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
parer des formes de dosages unitaires solides ou fluides. Pour la préparation de compositions solides, par exemple des comprimés, on mélange le composé de.la formule la avec des ingrédients traditionnels comme du talc, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, du silicate de magnésium et d'aluminium, du sulfate

  
 <EMI ID=225.1> 

  
la méthylcellulose et des matières à action similaire, à titre de diluants ou véhicules pharmaceutiques. On prépare des capsules  en mélangeant le composé avec un diluant pharmaceutique inerte  et en plaçant le mélange dans des capsules en gélatine dure de  dimensions appropriées. On prépare des capsules en gélatine mol-  le par mise en.capsules à la machine d'une pâte du composé avec

  
 <EMI ID=226.1> 

  
une autre huile inerte.. 

  
On peut préparer des formas de dosages fluides  pour une administration par voie orale, par exemple des sirops,

  
des élixirs et des suspension. On peut dissoudre des formes  solubles dans l'eau-dans un véhicule aqueux, en même temps que du  sucre,.des agents aromatisants et des agents de conversation, pour  former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
que du sucre et de la saccharine, ainsi qu'un agent aromatisant. 

  
.On peut préparer des suspensions avec un véhicule  aqueux à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que de la gomme de caroube, de la gomme d'adreganthe, de la méthylcellulose, etc. 

  
Pour une administration par voie parentérale, on  utilise des formes de dosages fluides en employant le composé et

  
un véhicule stérile, avec une préférence pour de l'eau. Le composé, suivant le véhicule et la concentration utilisée, peut être  mis en suspension ou dissous dans le véhicule. Dans la préparation de solutions, on peut dissoudre le composé dans de l'eau pour in-   <EMI ID=228.1> 

  
appropriées et scellage. De manière avantageuse, on peut dissou-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
un agent de conservation et un agent tampon. Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après la mise en ampoules, avec séparation de l'eau sous vide. On enferme ensuite la poudre lyophilisée sèche dans l'ampoule et on fournit une ampoule d'accompagnement contenant de l'eau pour injection, pour reconstituer le liquide avant l'utilisation. On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière, sauf que l'on met en suspension le composé dans le liquide, au lieu de la  dissoudre, et qu'une stérilisation ne peut pas être réalisée par filtration. On peut stériliser le composé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. De manière avantageuse, on inclut un agent tensio-actif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter la distribution uniforme du composé.

  
On peut aussi employer un suppositoire pour libérer le composé actif. Cette forme de dosage est particulièrement intéressante, lorsqu'un mammifère ne peut pas être traité de  manière convenable par d'autres formes de dosages par exemple par voie orale ou par insufflation, comme dans le cas des jeunes en-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
et ce grâce à des procédés connus également. Des exemples de bases de ce genre sont le beurre de cacao, les polyéthylène glycols
(Carbowaxes), le monostéarate de polyéthylène sorbitan, et des mélanges de ces produits avec d'autres matières compatibles pour modifier le point de fusion ou la vitesse de dissolution. Ces suppositoires peuvent peser environ 1 à 2,5 gr.

  
Les compositions préférés sont celles propres à  une inhalation dans les poumons et contenant un composé de l'invention, qui est soluble dans l'eau. Pour le traitement d'états allergiques du nez, tel que la rhinite, on préfère des compositions pouvant entrer en contact avec les parois nasales.

  
Les compositions pour une inhalation sont de trois

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1>   <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
On prépare des aérosols en dissolvant un compose de la formule la dans de l'eau ou de l'ëthanol et en mélangeant

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
rer une quantité prédéterminée de matière. 

  
L'agent propulseur liquéfié utilisé est un agent

  
 <EMI ID=243.1> 

  
phérique. Pour l'utilisation dans des compositions destinées à donner des aérosols pour une utilisation médicale, l'agent propulseur liquéfié ne devait pas être toxique. Parmi les agents propulseurs liquéfiés appropriés, que l'on peut employer dans le cas

  
 <EMI ID=244.1> 

  
de carbone, par exemple le butane et le pentane, ou un chlorure 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
ou de propyle, D&#65533;autres agents propulseurs liquéfiés appropriés:¯

  
 <EMI ID=246.1> 

  
ceux vendus sous les marques "Fréon" et "Genetron"- On peut aussi . employer des mélanges des agents propulseurs précités. Des exemples

  
 <EMI ID=247.1>  

  
 <EMI ID=248.1>  <EMI ID=249.1> 

  
peutique désiré, ,en association avec le diluante le support ou 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
nouvelles formes de dosages unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement de (a) les caractéristiques

  
 <EMI ID=251.1> 

  
dre, et (b) les limitations inhérentes à la technique de la combinaison d'une telle matière active pour une utilisation: chez les .êtres humains et. les animaux. Des exemples de formes appropriées <EMI ID=252.1> 

  
capsules, les pilules,, les suppositoires^ les poudres, les tablettes, les granulés, les cachets, les cuillerées à thé,. les cuillerées de table, les gouttes; les ampoules, les aérosols à décharges mesurées, ainsi que des multiples des forces précédentes, et  d'autres formes encore. On utilise dans un traitement une quan-  tité efficace mais non toxique du composé. Le dosage du composé pour le traitement dépend de la voie d'administration. Une poso-

  
 <EMI ID=253.1> 

  
que l'on administre par voie parentérale ou par inhalation, est efficace pour prévenir les allergies. De façon plus particulière, 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
La dose pour voie orale ou rectale est d'environ 0,1 à environ

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
quatre fois par jour. Cependant, lorsqu'il est nécessaire de répéter le traitement, une posologie préférée réduit le dosage secondaire de traitement à environ 0,5 - 20 % des dosages précités,  plus particulièrement à environ 1 - 10%. De cette manière, on  peut entretenir un état de prophylaxie de l'allergie. Le dosage réduit est pris jusqu'à ce que ce dosage ne donne plus une protec-. tion efficace. A ce moment, on répète le dosage plus important, avec ensuite le dosage réduit. Un exemple d'une telle posologie est le suivant : un individu asthmatique insuffle 1,0 mg du sel

  
 <EMI ID=257.1>   <EMI ID=258.1> 

  
^administration des compositions de la présente invention aux êtres humains et aux animaux apporte une méthode de. traitement prophylactique de l'allergie et de toutes les réac-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
réagine. Cela signifie que ces compositions, lorsqu'on les admi-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
entre en contact avec des substances (antigènes) auxquelles il est allergique-; empêcheront la réaction allergique qui sinon se produirait... 

  
A titre d'exemple, on peut utiliser le procédé  pour le traitement prophylactique d'états chroniques tels que l'asthme bronchiteux, la rhinite allergique, l'allergie alimen-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
sation, l'asthme provoqué.par les exercices physiques ou- par les efforts, et la maladie des éleveurs d'oiseaux.

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1>  types et les quantités suivants d'ingrédients : 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
On mélange le composé suivant l'invention et le phosphate dicalcique, on granule avec une solution à 7,5% de mé-

  
 <EMI ID=266.1>   <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 


  
on mélange convenablement les ingrédients et on les met dans des capsules de dimensions appropriées. 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
venir les attaques de l'asthme bronchiteux.. à une dose d'une capsule toutes les six heures. 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
les quantités suivants d'ingrédients :

  

 <EMI ID=271.1> 


  
 <EMI ID=272.1> 

  
Ces tablettes sont utiles pour assurer une protection contre l'allergie alimentaire à une dose d'une tablette avant les r<?pas. 

  
 <EMI ID=273.1>  de diméthyle par millilitre, en partant des ingrédients suivants :

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  
le traitement prophylactique de la rhinite allergique. 

  
..Exemple 25. Solution aqueuse 

  
On prépare 600 ml d'une solution aqueuse contenant

  
 <EMI ID=276.1> 

  
boxylique par millilitre, et ce de la façon suivante :

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
de façon stérile. 

  
On place la solution dans des nébuliseurs conçus pour débiter 0,25 ml de solution par pulvérisation.

  
La solution est pulvérisée dans les bronches toutes les quatre heures pour empêcher les atteintes asthmatiques.' Exemple 26. Poudre pour insufflation.

  
Un mélange pulvérulent comprenant 100 mg du sel de

  
 <EMI ID=280.1> 

  
quantité suffisante de lactose pour donner 5 gr de mélange est sou-

  
 <EMI ID=281.1>  

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
quatre à six heures pour empêcher la rhinite... 

  
 <EMI ID=284.1> 
 <EMI ID=285.1> 
 ... On dissout le sel de THAM dans de l'eau, on le <EMI ID=286.1> 

  
ajoute les 12 gr de la composition dans une bouteille enrobée de

  
 <EMI ID=287.1> 

  
vanne de débit qui libère 80 mg de la composition en aérosol. Celui-ci est inhalé toutes les six heures pour empêcher les attein-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
Pour- des individus qui nécessitent un traitement

  
 <EMI ID=289.1> 

  
est donné au départ et chaque administration suivante du médica-  ment se fait à 1/50 de ce dosage initial. Ce dosage d'entretien  est continué jusqu'à ce qu'on n'obtienne plus de prophylaxie effi- 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
alors repris une fois de plus, avec ensuite les dosages d'entretien.

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Après avoir tenu compte des solubilités différentes des composés et de l'activité du composé particulier, telle  que mesurée, par exemple, par l'essai d'anaphylaxie cutanée passa.-. ve in vivo sur le rat, une quantité appropriée de chacun des com- 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
de l'invention suivant les exemples 11 à 19, est substituée au. compose actif des compositions et des utilisations suivant les  <EMI ID=293.1>  mine du rat, qui est labile à la chaleur et à un titre d'anaphylaxie cutanée passive de 1/128. Après une période de latence de
72 heures, les animaux sont traités in vivo par 4 mg d'ovalbumine

  
 <EMI ID=294.1> 

  
Après 30 minutes, le bleuissement extravasculaire qui résulte de

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
on utilise 4 ou 5 dilutions inférieures pour donner une gamme

  
 <EMI ID=298.1> 

  
que variable de l'expérience. Le pourcentage d'inhibition de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive est calculé en comparant les comptes de taches des rats traités avec les comptes de taches des rats témoins. Le compte des tacher est le nombre total des taches décelables sur le nombre des animaux. 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
méthane des composés suivants en dissolvant l'acide carboxylique 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
a essayé un tel sel dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive sur le rat, de la manière décrite ci-dessus.

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
lorsqu'on les administre in vivo, sont les suivantes : 

  

 <EMI ID=303.1> 
 

  

 <EMI ID=304.1> 


  
Les cations aminés utilisables dans le cadre de l'invention sont les cations aminés acceptables pharmaceutique-

  
 <EMI ID=305.1> 

  
amines supplémentaires appropriées sont les aminés choisies dans

  
 <EMI ID=306.1> 

  
le groupe comprenant les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone et

  
 <EMI ID=307.1> 

  
Des métaux acceptables pharmaceutiquement supplémentaires sont les métaux alcalino-terreux, comme le calcium et .le magnésium, et d'autres métaux encore, comme l'aluminium.

  
Une sous-classe supplémentaire de composés suivant l'invention comprend.les composés pour lesquels Z représente de l'hydrogène, R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les cations aminés ou métalliques acceptables pharmaceutique-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
et les cations métalliques ou,aminés acceptables pharmaceutiquement, ou bien Q a la même signification que R, et Y est choisi dans

  
tion comprend les composés pour lesquels Z est l'hydrogène, R 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les cations métalliques ou aminés acceptables pharmaceutiquement, X est choisi

  
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
ou un cation métallique ou aminé acceptable pharmaceutiquement,

  
 <EMI ID=315.1>  

  
 <EMI ID=316.1> 

  

 <EMI ID=317.1> 


  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
 <EMI ID=322.1>  <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1> 

  
métaux acceptables et les cations aminés. à la condition que, lorsque R est de l'hydrogène, un métal ou un cation aminé, Q soit identique à R, et que, lorsque R est le phényle ou un alkyle Cl-C3' 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
nyle.

Claims (1)

  1. 2.'Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule donnée, R -est choisi parmi l'hydrogène,
    les métaux acceptables, notamment les métaux alcalins, et les cations aminés X et Y sont identiques ou différents et sont choisis <EMI ID=328.1>
    <EMI ID=329.1>
    dicaux cyano, carboxyamide et (; , où. Q est choisi parmi l'hydre-
    <EMI ID=330.1>
    gène, les métaux acceptables, notamment les métaux alcalins,et les cations aminés, à la condition que Q soit identique à R-; et Z est
    <EMI ID=331.1>
    <EMI ID=332.1>
    sés en ce que, dans la formule, R est choisi parmi les métaux acceptables, notamment les métaux alcalins, et les .cations aminés X et
    Y peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi les <EMI ID=333.1>
    Y¯àya&#65533;&#65533;o_;&#65533; etfo!t&#65533;.''&#65533;:&#65533;._'&#65533;:'; :;.&#65533;a&#65533;:.&#65533;&#65533;-..:es&#65533;&#65533;&#65533;&#65533;&#65533;hciïsi&#65533;&#65533;:&#65533;p&#65533;&#65533;z>&#65533;i&#65533;s:'m&#65533;t&#65533;eix';ë&#65533;&#65533;\&#65533;&#65533;.ës&#65533;&#65533;:&#65533;câtxQns- &#65533;
    <EMI ID=334.1>
    <EMI ID=335.1>
    <EMI ID=336.1>
    <EMI ID=337.1>
    <EMI ID=338.1>
    <EMI ID=339.1>
    <EMI ID=340.1>
    <EMI ID=341.1>
    <EMI ID=342.1> <EMI ID=343.1>
    <EMI ID=344.1>
    <EMI ID=345.1>
    métalliques ou aminés acceptables pharmaceutiquement, -étant iden-
    <EMI ID=346.1>
    parmi les radicaux cyano et COOQ, où Q est choisi parmi l'hydrogène et les cations métalliques ou aminés acceptables pharmaceuti-
    <EMI ID=347.1>
    <EMI ID=348.1>
    <EMI ID=349.1>
    <EMI ID=350.1>
    <EMI ID=351.1>
    la revendication 1, caractérise en ce qu'il comprend la réaction, <EMI ID=352.1>
    formule : <EMI ID=353.1> <EMI ID=354.1>
    <EMI ID=355.1>
    <EMI ID=356.1>
    <EMI ID=357.1>
    <EMI ID=358.1>
    le réactif est choisi dans le groupe comprenant le sel oxaloacétata, tel qu'identifié ci-dessus, et un dicarboxylate d'acétylène
    <EMI ID=359.1>
    <EMI ID=360.1>
    <EMI ID=361.1>
    pour former le produit de double addition répondant à la formule :
    <EMI ID=362.1>
    le chauffage de ce produit d'addition tel quel ou dans un solvant jusqu'à une température suffisante pour cycliser ce produit, en f ormant ainsi le composé de la formule :
    <EMI ID=363.1>
    <EMI ID=364.1>
    désire, la mise en contact de ce composé avec un hydroxyde de métal, pour former ainsi le composé dans lequel R est un métal;
    et, si on le désire, la mise en contact du composé dans lequel <EMI ID=365.1>
    lequel R est de l'hydrogène; et, si on le désire, la mise en con-
    <EMI ID=366.1>
    pour former ainsi le composé dans lequel R est un cation aminé.
    9. Procédé suivant, la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare des composés dans la formule desquels X est
    <EMI ID=367.1>
    <EMI ID=368.1>
    l'hydrogène et les cations métalliques ou aminés acceptables phar-
    <EMI ID=369.1>
    <EMI ID=370.1>
    <EMI ID=371.1>
    acceptables pharmaceutiquement.
    10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare des composés dans la formule desquels X est
    <EMI ID=372.1>
    les alkoxy Cl-C4 ; Y est choisi parmi les radicaux cyano et 0
    C-OQ
    où Q est choisi parmi l'hydrogène et les_ cations métalliques ou
    <EMI ID=373.1>
    et R représente l'hydrogène ou un cation métallique où aminé acceptable pharmaceutiquement.
    11. Compositions thérapeutiques, plus particulière'ment destinées au traitement prophylactique des allergies, caractérisées en ce qu'elles comprennent au.moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, avec un véhicule pharmaceutique approprié.
    12. Procédé de traitement prophylactique d'allergies d'une nature provoquée par réagine ou non-réagine, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à un être humain ou à un animal sensibilisé, un composé ou une.composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, avec un véhicule pharmaceutique approprié.
    13. Les nouveaux composés, leur préparation et leur
    <EMI ID=374.1>
    <EMI ID=375.1>
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