Antibiotiques du type céphalosporine et procédé de préparation La présente invention concerne des composa du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de valeur.
Les céphalosporines, auxquelles on se référera dans le présent mémoire, sont dénommées en référence au
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terme "céphème" se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des céphalosporines sont d'un usage largement répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez les êtres humains que chez les animaux et conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à l'action d'autres antibiotiques, comme les pénicillines et au traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique du type des céphalosporines qui présente une activité à la fois contre des microorganismes Gram-positifs et des microorganismes Gram-négatifs et d'importants efforts de recherche ont été déployés en vue du développement de divers types de céphalosporines à large spectre.
Ainsi, par exemple, dans le brevet britannique N[deg.]
1 399 086,. on a décrit une nouvelle classe d'antibiotiques
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oxyimino éthérifié)-acylamido, le groupe oxyimino présentant la configuration syn. Cette classe de substances antibiotiques se caractérise par le fait que les composés qui la-composent exercent une puissante activité antibactérienne.contre toute une série d'organismes Grampositifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité tout particulièrement remarquable contre les �-lactamases pro-
-duites par. divers organismes Gram-négatifs.
La découverte de cette classe de composés a stimulé la.poursuite des recherches dans le même domaine en vue de. découvrir des composés possédant des propriétés améliorées <EMI ID=3.1>
formule
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cycloalkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés et m et n sont chacun égaux à 0 ou à 1, de telle manière que la somme de m et de n soit égale à
0 ou à 1), les composés se présentant sous la forme d'isomères syn ou de mélanges des isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn. La position 3 de la molécule de la céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut contenir un substituant choisi parmi toute une gamme de substituants possibles. On a constaté que ces composés exerçaient une activité tout particulièrement bonne contre des organismes Gram-négatifs.
A partir de ces composés, on a mis au point d'autres
-substances de structure similaire au cours de recherches plus poussées encore, destinées à découvrir des antibiotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs. Ces recherches.ont entraîné non seulement des variations du groupe 7P-acylamido de la formule (A) mais également l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molécule de la céphalosporine.
Ainsi, le mémoire descriptif du brevet sud-africain N[deg.] 78/1870 décrit des céphalosporines dans lesquelles la
<EMI ID=6.1> un groupe 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(alcoxyimino éventuellement substitué) acétamido. Dans ces composés,
le substituant en position 3,Peut être choisi parmi une large gamme de radicaux organiques comprenant, entre autres,
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hétérocyçlique, par exemple un groupe pyridyle, qui peut être substitué par, entre autres, un groupe carbamoylméthyle. Le mémoire descriptif du brevet en question contient, parmi de nombreux autres exemples, des références à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmentionné est un radical carboxyalcoxyimino ou carboxycycloalcoxyimino.
Le brevet belge N[deg.] 836 813 décrit des substances du type des céphalosporines dans lesquelles le groupe R dans la formule (A) peut être remplacé, par exemple, par un groupe 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxyimino est un groupe hydroxyimino ou un groupe hydroxyimino bloqué. Dans de tels composés, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un radical méthyle qui peut lui-même être éventuellement substitué par n'importe quel radical choisi parmi un grand nombre de restes de composés nucléophiles qui y sont décrits. Comme exemples de tels restes, on peut citer le groupe mercapto qui peut être attaché à un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote.
Parmi les exemples donnés de tels noyaux hétérocycliques.. se trouve le groupe pyridyle qui peut, si on le souhaite, être substitué, par exemple, par un groupe alkyle-inférieur ou un groupe carbamoyle. Dans le brevet belge en question, en n'attribue aucune activité antibiotique à de tels composés qui y sont seulement mentionnés comme intermédiaires convenant à la préparation des antibiotiques qui y sont décrits.
Au surplus, le brevet belge N[deg.] 852 427 décrit des composés du type des céphalosporines où le groupe R dans la formule (A) peut être remplacé par toute une série de groupes organiques différents, y compris le radical 2aminothiazole-4-yle et où l'atome d'oxygène dans le groupement oxyimino est attaché à un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut lui-même être substitué, par exemple, par un radical carboxyle. Dans des composés de ce genre, le substituant en position 3 peut varier très fortement
et peut être, entre autres, un groupe hétérocyclothiométhyle éventuellement substitué. De nombreux exemples de tels groupes sont cités dans le brevet belge 852 427, y compris ceux dans lesquels le groupement hétérocyclique du groupe est un noyau hétérocyclique à 3-8 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, par exemple un radical imidazolyle, pyrazolyie, pyridyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, qui peut être substitué.
La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de.radicaux particuliers en
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des composés possédant une activité tout particulièrement bonne (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante :
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atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.
Les composés suivant la présente invention sont des isomères syn. La forme isomère syn est définie, par la configuration du groupe :
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par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure.de la façon suivante :
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Il faut bien comprendre que les composés conformes à la présente invention sont des isomères géométriques et qu'ils peuvent se présenter sous la forme d'un certain mélange avec l'isomère anti correspondant.
La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (en particulier les hydrates) des composés conformes à 1''invention. La portée de l'invention s'étend également aux sels d'ester de composés de la formule (I).
Il faut bien comprendre que le groupe N-carbamoylméthylpyridinium peut être attaché à l'atome de soufre par l'intermédiaire de l'atome de carbone 2, 3 ou 4 du noyau pyridinique.
Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple en ce
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évident que la portée de la présente invention s'étend à toutes ces formes tautomères, par exemple la forme 2iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule
(I) représentée plus haut peuvent également exister sous la forme d'amphions, par exemple où. le groupe 4-carboxyle est protoné et le groupe carboxyle terminal dans la chaîne latérale en position 7 est déprotoné. Il est bien évident que la portée de l'invention s'étend également à ces formes amphioniques et à leurs mélanges.
Il faut également comprendre que lorsque l'un des
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groupe méthyle cependant que l'autre de ces substituants représente un groupe éthyle, l'atome de carbone auquel ils sont attachés comprend un centre d'asymétrie. De tels composés sont diastéréoisomères et la portée de l'invention s'étend également aux diastéréoisomères individuels de ces composés, comme aussi à leurs mélanges.
Les composés conformes à la présente invention font preuve d'une activité antibiotique à large spectre. L'activité des composés conformes à l'invention est tout particulièrement élevée contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'étend à de nombreuses souches Gramnégatives productrices de p-lactamases. Les composés pos-
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lactamases-produites par toute une série d'organismes Grampositifs et Gram-négatifs.
On a constaté que les composés conformes à l'invention exerçaient une activité inhabituellement élevée contre des souches d'organismes du type des. Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers microorganismes appartenant aux entérobactériacées (par exemple des souches des orga- .
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Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter <EMI ID=19.1>
Les propriétés antibiotiques des composés suivant la présente invention se comparent très favorablement à celles
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qui ne sont pas sensibles à de nombreuses substances antibiotiques existant à l'heure actuelle dans le commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines font normalement preuve d'une toxicité peut élevée chez l'homme. L'emploi des aminoglycosides en thérapie humaine tend à se limiter ou à se compliquer par la toxicité relativement élevée de ces antibiotiques. Les antibiotiques du type des céphalosporines conformes à la présente invention possèdent par conséquent des avantages potentiellement très supérieurs par rapport aux aminoglycosides.
Les sels atoxiques que l'on peut former à partir des composés de la formule générale (I) comprennent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec les métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et-de potassium) et les sels avec des métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par exemple les sels avec la lysine et avec l'arginine), les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec la procalne., la phénétylbenzylamine, la dibenzyléthylènadiamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine et la N-méthylglucosamine). D'autres sels atoxiques comprennent les sels d'addition d'acides, par exemple formés avec les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique , nitrique, phosphorique , formique et trifluoracétique .
Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes formés avec, par exemple, une résine de polystyrène ou <EMI ID=21.1>
une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser les sels de bases solubles (par exemple les sels de métaux alcaline
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pour de nombreuses applications thérapeutiques, étant donné la rapide distribution de tels sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite disposer de sels insolubles des composés de la formule (I)
en vue d'une application particulière, par exemple pour la réalisation de préparations pour dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple avec des amines organiques convenables.
Ces sels et d'autres sels, comme les sels avec l'acide toluène-p-sulfonique et avec l'acide méthanesulfonique peuvent s'utiliser à titre d'intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) suivant l'invention, par exemple dans les procédés décrits cidessous.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former à partir des composés apparentés de la formule (I) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters alcanoyl (inférieur)- oxy-méthyliques ou <EMI ID=23.1> esters précités, la portée de la. présente invention s'étend également aux composés de la formule CI) se présentant sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont conver-
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Les composés préférés suivant la présente invention comprennent les composés de la formule (1) dans laquelle <EMI ID=25.1>
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ou forment un groupe cyclobutylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés.
Les composés conformes à l'invention tout particuliè-
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céph-3-ème-4-carboxylate et leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques. Ces composés tout particulièrement préférés possèdent les propriétés antibiotiques générales décrites plus haut à propos des composés de la formule CI) dans une mesure tout particulièrement remarquable. Cependant, il faut encore mettre l'accent sur leur excellente activité contre des souches de Pseudomonas. Les composés possèdent également une activité intéressante contre des souches de Staphylococcus aureus.
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généralement, ne sont pas altérées par le sérum humain et, au surplus, l'effet d'inoculums accrus contre les composés demeure faible . La demi-vie sérique chez des primates suggère la probabilité d'une demi-vie comparativement longue chez l'homme, avec l'éventualité de pouvoir recourir à des administrations moins fréquentes pour des infections moins sérieuses. Les composés en question sont parfaitement répartis dans le corps de petits rongeurs donnant des taux thérapeutiques intéressants après injection par la voie sous-cutanée.
Les infections expérimen- tales chez la souris avec des bactéries Gram-négatives ont pu être traitées avec succès en utilisant les composés en question et on a, plus particulièrement, obtenu une excellente protection contre des souches de Pseudomonas aeruginosa, un organisme normalement insensible au traitement par des antibiotiques du type des céphalosporines" La protection était comparable à celle obtenue en recourant
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rieure à ce chiffre.
Les composés conformes à la présente invention décrits plus haut peuvent s'utiliser pour le traitement de toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.
Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également peur objet un procédé de préparation des composés de la formule (I) telle que précédemment définie ou de sels atoxiques ou dtesters méta. boliquement labiles et atoxiques des composés en question, caractérisé en ce que
(A) on fait réagir un composé de la formule suivante :
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traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4 indique _que le composé/est une substance, du type céph-2-ème .
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composé (formé, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique.. l'acide sulfurique,.l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un acide organique, tel que l'acide méthane sulfonique ou l'acide toluène p-sulfonique), ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant, en position 4, un groupe de la formule -COOR où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la .fonction carboxyle, par exemple le reste d'un stannanol, d'un silanol, d'un phénol estérogène ou d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à 20 <EMI ID=33.1>
me un ion halogénure, par exemple chlorure, bromure ou. iodure, ou un ion trifluoracétate,
sur un acide de la formule :
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dans laquelle Ra et Rb possèdent les significations précé-
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fonction carboxyle (par exemple tel que défini à propos de R ) et R<3> représente un groupe amino ou un groupe amino protégé,
ou sur un_.agent acylant qui y correspond, ou bien
(B) on fait réagir un composé de la formule suivante :
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terrompus possèdent les significations précédemment indi-
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atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'unnuclé-
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ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode), ou un sel d'un tel composé,
sur un nucléophile sulfuré servant à former le groupe <EMI ID=40.1> diquées) en position 3, ou bien
(C) on fait réagir un composé de la formule suivante :
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interrompus possèdent les significations précédemment in-
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vant à introduire .un groupe carbamoylméthyle comme substituant sur l'atome d'azote du noyau pyridyle,
ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié :
<EMI ID=46.1> de manière à former un. composé dans lequel B est S,
iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel atoxique ou ester métaboliquement labile et a
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iv) élimination de n'importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
Les agents d'acylation que l'on peut utiliser pour la préparation .des composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acide, en particulier des bromures ou chlorures d'acides. De tels agents d'acylation peuvent se préparer en faisant réagir un acide (III) ou un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'joxalyle..
Lorsque l'on utilise un sel d'addition d'acide du composé de la formule (Il), celui-ci est généralement traité par une base avant de procéder à la réaction avec le composé de la formule (III) ou un agent acylant qui y correspond.
On peut effectuer les acylations en utilisant des halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à +50[deg.]C, de préférence -20 à +30[deg.]C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, telles que l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, des amides, tels que le diméthylacéta-
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de deux ou de plus de deux de ces solvants. Comme agents fixant les acides convenables, on peut citer les amines tertiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline), les bases inorganiques (par exemple le carbonate
-de calcium ou le bicarbonate de sodium) et les oxiranes, <EMI ID=49.1>
l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
Les acides de la formule (III) peuvent eux-mêmes s'utiliser à titre d'agents acylants pour la préparation <EMI ID=50.1>
ment les acylations qui font appel à des acides (III) en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbo-
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xazolium.
On peut réaliser l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple. un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).
On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides
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On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. L'ester activé peut aussi être préformé.
On effectue avantageusement les réactions d'acylation au cours de la mise en oeuvre desquelles interviennent les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou
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Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation précitées en présence d'un catalyseur, par
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Si on le souhaite, on peut préparer les aminoacides de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acide. Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser les chlorures d'acides sous fora" de leurs chlor-
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Ainsi, les atomes ou groupes X qui proviennent d'acides forts tendent, dans l'ensemble à être plus aisément déplacés que les atomes ou groupes qui dérivent d'acides plus faibles. La facilite du déplacement en question dépend également, dans une certaine mesure, du caractère précis du composé nudéophile sulfurée On peut utiliser le composé nudéophile , par exemple, sous la forme d'un thiol ou d'une thione et ce peut être,, par exemple, une N-carba-
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avantageusement s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en supension. On réalise commodément la réaction en utilisant de 1 à 10 moles, par exemple de 1 à 2
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atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acvloxy
Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, constituent des matières de
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réaction de. déplacement nucléophile avec un composé nudéophile sulfuré. D'autres matières de départ encore -qui appartiennent à cette classe, comprennent des composés de la formule (-IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique , <EMI ID=59.1>
un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.
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mique, d'un acide haloformique, tel que l'acide chloroformique ou d'un acide carbamique.
Lorsque l'on utilisé un composé de la formula (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou un groupe
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que B représentées. Dans ce cas, on effectue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution réactionnelle
dans la gamme de 6 à 8, au besoin par l'addition d'une base. La base est commodément un bicarbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium.
Lorsque l'on utilise les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on effectue
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Halogènes
Les composés de la formule- (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode peuvent également commodément s'utiliser comme matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec le composé nucléophile sulfuré. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) de cette classe,
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groupe bloquant la fonction carboxyle.. Cette réaction s'effectue commodément dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, <EMI ID=65.1>
exemple l'acétone. D'autres solvants organiques appropriés
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ment acide, ni extrêmement basique.
Dans le cas de réactions effectuées sur les composés
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des radicaux bloquant la fonction carboxyle,' les produits seront formés sous forme des halogénures sels correspondants, qui peuvent, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange d'ions de façon à. obtenir les sels possédant l'anion souhaité.
Lorsque l'on utilise les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que décrit plus haut, on met commodément la réaction en oeuvre
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Dans le procédé (C) susmentionné, le composé 3-pyri� dylthiométhylique de la formule (V) se met avantageusement
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formule H2NCOCH2Z, dans laquelle Z représente un substituant labile, comme un atome d'halogène -(par exemple un atome d'iode, de chlore ou de brome) ou un groupe hydro� carbyl sulfonate (par exemple méthylate ou tosylate). On
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par exemple l'acétone , un. hydrocarbure halogènes, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle.
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de la formule (V), utilisé à titre de matière de départ pour la faisa en oeuvre du procédé (C), par exemple, par la réaction d'un composé de la formule (IV) (telle que précédemment définie) sur un composé nucléophile sulfuré convenable (par exemple la pyrid-4-thione, d'une manière analogue à la réaction de déplacement nucléophile décrite
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dans la formule (IV),, représente un atome d'halogène, on réalise avantageusement la réaction en présence d'un agent de fixation d'acides, par exemple une base, telle que la triéthylamine ou le carbonate de calcium. Si on le souhaite, on peut utiliser le composé nucléophile précité sous la forme d'un thiolate de métal sel.
On peut séparer le produit de la réaction du. mélange , réactionnel qui.peut contenir, par exemple, du composé nucléophile non entré en réaction et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés compre-
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phie sur colonne et l'emploi d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d'ions) ou de résines macroréticulaires.
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obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente
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traitement de l'ester A <2> par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
-On peut également oxyder un produit de réaction du type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph-3- <EMI ID=77.1> chloroperbenzolque; si on le souhaite? on peut subséquemment réduire le sulfoxyde obtenu de la manière décrite cidessous, de façon à recueillir le sulfure de céph-3-ème correspondant.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B repré-
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fectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à L'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydro:furanne, le
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On peut préparer les dérivés du type ester métaboliquement labiles des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci sur un agent estérifiant convenable, tel qu'un halogénure d'acyloxyméthyle (par exemple l'iodure) commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quel,groups protecteur. ,
On peut former des sels avec des bases des. composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base convenable. Ainsi, par exemple,, on.peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant les
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préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un de ses dérivés du type
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Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme la cristallisation ou la chromatographie. On peut distinguer les isomères syn et anti par mise en oeuvre de techniques convenables, par exemple par chromatographie en couche mince, sur papier ou en phase liquide sous pression élevée ou par leur spectre de résonance magnétique protonique.
En vue de leur utilisation à titre de matière de départ destinées à la préparation des composés de la formule
(I) conformes à la présente invention, on emploie de préférence les composés de la formule générale (III) et les anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent sous leur forme isomère syn ou sous la forme des mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 90 % de l'isomère syn.
On peut préparer des acides de la formule (III) (à condition que Ra et R ne forment pas de groupe cyclopro� pylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'éthérification d'un composé de la formule suivante :
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(dans laquelle R<3> possède les significations précédemment indiquées et R5 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle), par réaction sur un composé de la formule générale suivante:
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précédemment définies et T représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode; un groupe sulfate ou un
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carboxyle.
On peut également préparer des acides de la formule générale (III) par réaction d'un composé de la formule suivante :
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cédemment indiquées) sur un composé de la formule suivante:
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précédemment indiquées), cette réaction étant suivie de l'enlèvement du groupe R5 bloquant la fonction carboxyle.
La réaction mentionnée en dernier lieu s'applique tout particulièrement bien à la préparation des acides de
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cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés.
Ces procédés de préparation des acides sont décrits de manière plus détaillée dans la description du brevet
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On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques.
Lorsque X représente un .atome. d'halogène (c'est-àdire de chlore, de brome ou d'iode) dans la formule (IV), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème de manière classique, par exemple par l'halogénation d'un 1�-oxyde d'ester d'acide 7�-amino protégé -3-méthylcéph3-ème-4-carboxylique, élimination du groupe protecteur en
<EMI ID=92.1>
pour former le groupe 7�-acylamido souhaité, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé
(A) susmentionné, suivie de la réduction ultérieure du groupe 1p-oxyde. Ce mode opératoire est décrit dans le brevet britannique N[deg.] 1 326 531. On peut préparer les composés du type céph-2-ème correspondants par mise en oeune . du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais <EMI ID=93.1>
Lorsque X représente un groupe acétoxy dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple, par l'acylation de l'acide 7aminocéphalosporanique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné.. On peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un substituant autre que des groupes acyloxy,
<EMI ID=94.1>
de la manière décrite, entre autres, dans les brevets britanniques N[deg.] 1 474 519 et 1 531 212.
De même, on peut préparer les composés de la formule
(II) d'une façon classique, par exemple par le déplacement nucléophile d'un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-halométhylique correspondant sur une N-carbamoylméthylpyridthione.
Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérise par la déprotection du
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
mule (II) sont nouveaux et que, par conséquent, la portée de la présente invention s'y étend également.
Le composé nucléophile sulfuré utilisé dans le procédé <EMI ID=97.1> tamide, cette réaction étant suivie de la réaction sur un sulfure ou 'Un hydrosulfure sel, par exemple le sulfure de sodium, de manière à obtenir la 1-carbamoylméthylpyrid-
<EMI ID=98.1>
composés nucléophiles sulfurés sont nouveaux et il. est donc bien évident que la portée de l'invention s'y étend aussi.
Il faut bien comprendre qu'au cours de certaines des transformations susmentionnées, il peut devenir nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question, de façon à éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, -au cours de n'importe lesquelles des suites réactionnelles décrites plus haut, il peut être nécessaire de protéger le
<EMI ID=99.1>
tylation, acylation (par exemple chloracétylation), protonation ou par tout autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de n'importe quelle manière commode qui n'entraîne pas de décomposition du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, par l'emploi d'un acide carboxylique éventuellement halogène, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou-l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges-de tels acides, commodément en présence d'un sol-
<EMI ID=100.1>
groupe chlcracétyle, par traitement par de la thiourée.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés
<EMI ID=101.1>
la préparation des matières de départ nécessaires, sont avantageusement des groupes que l'on peut séparer au cours <EMI ID=102.1> produit final, de façon à obtenir un dérivé du type ester biologiquement acceptable du composé de la formule (I).
Les spécialistes de la technique connaissent par=tement bien les groupes bloquant la fonction carboxyle qui conviennent et dont une liste illustrative et non limitati-
<EMI ID=103.1>
chloréthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent ensuite être enlevés. par mise en
<EMI ID=104.1>
crits dans la littérature; ainsi, par exemple, dans certains cas, on peut appliquer une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut procéder à des hydrolyses à catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans pour autant limiter cette dernière. Toutes les températures apparaissent en degré Celsius dans les exemples en
<EMI ID=105.1>
de carbonate de calcium finement divisé. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique sur les produits à 100 MHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions; on n'a pas déterminé les signes des <EMI ID=106.1>
droxyde de potassium (400 mg) et on a extrait la couche
aqueuse séparée avec une quantité supplémentaire d'éther
(10 ml). On a séché les solutions organiques réunies
<EMI ID=107.1>
tamide (1,4 g) dans de l'acétone (15 ni). On a laissé reposer le mélange dans le noir à 22[deg.] pendant 3 jours. On
a séparé les cristaux obtenus par filtration, on les a
lavés à l'éther et on les a séchés sous vide de façon à
<EMI ID=108.1>
fure de sodium anhydre (205 mg) et on a agité le mélange
au reflux pendant 30 minutes. On a laissé refroidir le
mélange et on l'a ensuite filtré. On a traité-le filtrat par de l'éther (60 ml) et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'aide d'éther et on
<EMI ID=109.1>
que l'on a purifié sur une colonne de gel de silice en pro-
<EMI ID=110.1> réuni les fractions 4 à 7 et on les a évaporées jusqu'à obtenir un.volume d'environ 10 ml. On a brièvement chauffé le mélange jusqu'à l'ébullition et on l'a ensuite laissé
<EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>
triéthylamine (224 ml) de façon à obtenir un mélange rouge.. Après une agitation vigoureuse à 22[deg.] pendant 3 heures, on
a réparti le produit ainsi obtenu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau (contenant une faible quantité de saumure). On a lavé la couche organique avec de l'eau (deux fois) et on l'a séchée et évaporée sous vide de façon à. obtenir une mousse (1 ,647 g). On a purifié cette mousse par chromatographie sur une colonne de Eieselgel Merck 60
<EMI ID=113.1>
lange de toluène et d'acétate d'éthyle (3:2) par fractions de 80 ml. On a recueilli les fractions appropriées, on les a réunies et évaporées de façon à obtenir le composé indi-
<EMI ID=114.1>
l'iodoacétamide (0,055 g) en suspension dans du chloroforme
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
6 heures et on a laissé reposer le mélange à environ' 15[deg.]
pendant 2 1/2 jours. On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle (environ 3 ml) et on l'a ajouté, goutte à goutte, à de l'éther (25 ml). On a séparé le précipité. par filtration et on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le produit indiqué dans le .
<EMI ID=117.1>
late de diphénylméthyle. iodure
On a traité le produit de l'étape (b) (0,744 g) dans de l'acétone (5 ml) par de l'iodure de potassium pulvérulent sec (0,4 g).
On a traité le mélange agité et refroidi (-10[deg.]) par du chlorure d'acétyle (0,086 ml) et on a agité le produit à 0-2[deg.] pendant 1 1/4 heure. On a lentement ajouté le mélange à une solution agitée de métabisulfite de sodium
<EMI ID=118.1>
par filtration et on l'a lavé avec de l'eau et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide-(0,679 g) contenant une certaine quantité de matière de départ. On a répété l'opération de réduction sur le produit (0,679 g) exactement de la manière décrite plus haut (.sauf que la durée de réaction à 0-2[deg.] était de 50 minutes), de façon à obtenir un précipité que l'on a soumis à une extraction à l'aide de chloroforme. On a lavé la solution organique avec de l'eau et on l'a séchée et évaporée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
On a traité le produit de l'étape (c) (0,53 g) par de l'anisole (1 ml) et on y a ajouté de l'acide trifluoracétique (4 ml). On a agité la suspension pendant 2 minutes à 22[deg.] et on l'a ensuite évaporée jusqu' à obtenir. une huile que l'on a triturée avec de l'éther et séchée sous vide de
<EMI ID=121.1>
de l'anisole (0,12 ml), cette opération étant suivie d'un traitement à l'acide trifluoracétique (15 ml). On a occa-
<EMI ID=122.1>
et on l'a ensuite filtrée. On a lavé le résidu avec de l'acide trifluoracétique (2 x 5 ml) et on a évaporé le fil-
<EMI ID=123.1>
huile dont.la trituration avec de l'éther a donné un solide que l'on a séparé par filtration, lavé à l'éther et séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,352 g) sous le forme d'un solide associé à 1,1 mole
<EMI ID=124.1>
iphénylméthyle-t 1-oxyde
On a traité du 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3-bromométhyl-7-
<EMI ID=125.1>
On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 80 minutes, on l'a filtré et on a lavé le résidu à l'acétone. On a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage de façon
<EMI ID=126.1>
méthane (100 ml) et lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml), une saumure (100 ml) et séché sur du sulfate de sodium anhydre. On a évaporé le solvant de façon à recueillir une mousse. On a chromatographié cette mousse sur une colonne de Kieselgel 60 (160 g) et on a élué la colonne avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone (3:1). On a réuni les fractions appropriées et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme
<EMI ID=127.1>
4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure
<EMI ID=128.1>
l'iodoacétamide (0,99 g) dans du chloroforme (16 ml) et
<EMI ID=129.1>
laissé reposer à 22[deg.] pendant 3 jours. On a ensuite ajouté la solution, goutte à goutte, à de l'éther agité (500 ml) et on a filtré le tout de façon à obtenir le composé indi-
<EMI ID=130.1> On a traité le produit de l'étape b) (2,9 g) dans de l'acétone (20 ml) par de l'iodure de potassium (1,54 g) et on a refroidi le mélange à -10[deg.], puis on l'a traité par du chlorure d'acétyle (0,33 ml). On a agité le mélange à une température de 0 à 5[deg.] pendant 2 1/2 heures et on l'a ensuite lentement ajouté à une solution agitée de méthabisulfite de sodium (4 g) dans de l'eau (10 ml) et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sur du pentoxyde de phosphore de façon à
<EMI ID=131.1>
On a traité le produit de l'étape c) (2,0 g) par de l'anisole (4 ml) et de l'acide trifluoracétique (16 ml).
<EMI ID=132.1>
a évaporé les solvants de façon à obtenir une huile que l'on a triturée par de l'éther de façon à recueillir un solide. On a mis le solide ainsi obtenu en suspension dans de l'anisole (2,5 ml) et de l'acide trifluoracétique (58 ml) et on
<EMI ID=133.1>
ensuite. On a lavé le résidu avec de l'acide trifluoracétique (2 x 5 ml) et on a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage de façon à obtenir une huile qui a engendré un solide par trituration avec de l'éther. On a dissous ce produit solide dans de l'acide trifluoracétique
(40 ml) et on y a ajouté de l'eau (100 ml). On a agité la
<EMI ID=134.1>
phase aqueuse et on l'a lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
phase liquide sous pression élevée et sur colonne. EXEMPLE 3 <EMI ID=137.1>
carbamoylméthylpyrid-4-thione (53 mg) et on a agité la sus-
<EMI ID=138.1>
le mélange réactionnel avec du chloroforme (10 ml), on l'a filtré et on a évaporé le filtrat jusqu'à un volume d'en- viron 2 ml, puis on l'a dilué à l'éther de pétrole (10 ml).
<EMI ID=139.1>
On a traité le produit obtenu ci-dessus à l'étape (a)
(1,17 g) .par de l'anisole (1,2 ml) et de l'acide trifluoracétique - (4 9,8 ml) et on a secoué le mélange ainsi obtenu
<EMI ID=140.1>
a triturée avec de l'éther de façon à recueillir un solide. On a humidifié le solide à l'aide d'anisole (0,12 ml) et on l'a traité par de l'acide trifluoracétique (12 ml). On
<EMI ID=141.1>
15 minutes et on l'a ensuite évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a triturer avec de l'éther (50 a ).
<EMI ID=142.1>
on l'a ensuite concentrée par évaporation et lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, as-
<EMI ID=143.1>
atmosphère d'azote, pendant 1 h 1/4. On a refroidi la solution ainsi obtenue, on l'a diluée à l'eau et on L'a ensuite introduite goutte à goutte et sous agitation dans de , l'acétone (600 ml) de façon à obtenir un solide.
On a chromatographié une solution de ce solide dans de l'eau (30 ml) sur une colonne de résine du type Amberlite
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
fractions 6-11, on les a concentrées par évaporation et on les a lyophilisées de façon à obtenir le composé indiqué
<EMI ID=146.1>
255). <EMI ID=147.1> dir la solution jusqu'à la température ambiante, on y a ajouté de l'eau (1 ml) et on a ajouté la solution, goutte à goutte, à de l'acétone agitée (250 ml). On a filtré le
<EMI ID=148.1>
On a purifié le solide ainsi obtenu sur une colonne d'Amberlite XAD-2 (60 g) en éluant d'abord à l'eau (7 fractions de 60 ml), puis à l'aide d'eau et d'éthanol (3:1)
(5 fractions de 60 ml). On a réuni ces dernières fractions
<EMI ID=149.1>
on l'a filtré. On a évaporé le filtrat jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a secoué le résidu de la filtration avec du chloroforme (250 ml) et de l'eau (150 ml), on a procédé
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>
solution de bicarbonate de sodium jusqu'à lui conférer un pH de 7. On a ajouté un peu de solution de chlorure de
<EMI ID=152.1>
cristallin. On a trituré le solide avec de l'éther (environ 100 ml) et on l'a séparé par filtration et séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=153.1>
méthyle" '?-oxyde. iodure
On a traité le produit obtenu à l'étape a) (2,4 g)
<EMI ID=154.1>
-ajouté la solution à de l'acétate- d'éthyle agité (250 ml) et on a séparé le précipité ainsi formé par filtration et. on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml) et de l'éther (50 ml). On a ensuite séché le solide sous vide <EMI ID=155.1>
_ 1-oxyde , iodure, chlorhydrate
On a agité le produit de l'étape b) (5,74 g) dans du
<EMI ID=156.1>
agité le mélange à 0[deg.] pendant 2 heures et on l'a ensuite dilué avec de l'éther (200 ml). On a séparé le solide obtenu par filtration et on l'a lavé avec de l'éther (3 x 50 ml), puis on l'a, séché sous vide. On a remis ce solide en suspension dans du méthanol (80 ml) et on l'a traité par du chlorure de phosphoryle (2,5 ml) comme indiqué plus haut, en suivant le même mode opératoire, de façon à recueillir un solide (4,75 g). On a trituré le solide avec de l'éther (100 ml), on l'a séparé par filtration, on l'a lavé à l'éther (2 x 50 ml) et on l'a séché sous vide
de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=157.1>
dicyclohexylcarbodiimide (247 mg) et on a agité le mélange
<EMI ID=158.1>
On a dissous le produit obtenu à l'étape c) (730 mg)
<EMI ID=159.1>
On a traité la solution ainsi obtenue par une quantité sup-
<EMI ID=160.1>
agitée à 22[deg.] pendant 2 heures et on l'a finalement laissé
<EMI ID=161.1>
gèrement concentré la solution par évaporation et on l'a répartie entre du chloroforme (150 ml) et de,l'acide chlorhydrique 1N (150 ml). On a lavé la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure et on l'a ensuite séchée (Na2S04) et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a lentement ajoutée à de l'éther agité
(150 ml). On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
sous pression élevée.
<EMI ID=164.1>
late de diphénylméthyle . iodure
On a traité une solution du produit de l'étape d)
(503 mg) dans du N,N-diméthylformamide sec (3 ml) par de l'iodure de potassium sec (330 mg) et on a refroidila solution jusqu'à -10[deg.], puis on l'a traitée par du chlorure
<EMI ID=165.1>
1 heure et on l'a ensuite lentement ajouté à une solution agitée de métabisulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau
<EMI ID=166.1>
on l'a lavé à l'eau et on l'a réparti entre du chloroforme
(100 ml). et une solution diluée de métabisulfite de sodium
(100 ml). On a lavé la couche organique avec de l'eau et
<EMI ID=167.1>
rée jusqu'à l'obtention d'un verre que l'on a dissousdans du chloroforme (3 ml). On a lentement ajouté la solution
<EMI ID=168.1>
puis on l'a séché sous vide de façon à obtenir un solide.
<EMI ID=169.1>
l'a agitée pendant 1 heure, puis on l'a diluée avec une solution de métabisulfite de sodium (0,5 g)-dans de l'eau
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
On a traité le produit de l'étape e) (220 mg) par de l'anisole (0,25 ml) et ensuite par de l'acide trifluoracé-
<EMI ID=172.1>
manière décrite à l'exemple 3 b), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, associé à de l'acide tri-
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
magnétique nucléaire ressemblait à celui du produit de l'exemple 3 b).
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous une forme qui convient à leur administration de toute manière commode, par analogie au cas d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente invention,_adapté à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. On peut présenter les compositions concernées d'une manière classique à l'aide de n'importe quelsexcipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.
On peut incorporer les composés antibiotiques suivant l'invention à des compositions qui conviennent à l'injection et c'est ainsi qu'on peut les présenter sous forme de doses unitaires dans des ampoules ou sous forme de doses multiples dans des récipients contenant, au besoin, un conservateur. Les compositions en question peuvent se présenter sous des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition; comme des agents de mise en suspension, de stabili-
<EMI ID=175.1>
grédient actif sous la forme d'une poudre destinée à être ajoutée à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apy-.. rogène stérile, avant son emploi.
Si on le.souhaite, ces compositions sous forme de poudre peuvent contenir une base atoxique convenable afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est ajoutée à de l'eau,- le pH de la composition aqueuse obtenue soit physîologiquement acceptable. La. base peut aussi être présente dans l'eau à laquelle on ajoute la poudre. La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium ou une base organique comme la lysine ou l'acétate de lysine.
On peut aussi présenter les composés antibiotiques
sous la forme de suppositoires qui contiennent, par
exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme
le beurre de cacao ou d'autres glycérines.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut également présenter les préparations sous forme de capsules
<EMI ID=176.1>
ou sous la forme de gouttes.
Les compositions destinées à l'usage .en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, aussi se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération soutenue ou rapide du principe actif.
Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 %, du principe actif, en fonction du
<EMI ID=177.1>
sentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l'ingrédient actif. La dose d'ingrédient actif que l'on utilise pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 250 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, en vue du traitement de l'être humain adulte, de, 1000 à 3000 mg de principe actif par jour, administré par la voie intraveineuse ou intramusculaire suffisent normalement. Des doses quotidiennes plus élevées peuvent cependant être nécessaires en vue du traitement d'infection à pseudomonas.
<EMI ID=178.1>
mes à la présente invention en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines.
<EMI ID=179.1>
corporer les composés conformes à l'invention à des compositions pharmaceutiques.
EXEMPLE A
Composition pour injection
<EMI ID=180.1>
stérile, sel monosodique, dans des fioles en verre, de telle façon que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 500 mg de l'acide antibiotique. 'Il faut effectuer le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. Il faut fermer les fioles en se servant de bouchons ou de disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules en aluminium, de manière à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorganismes. Il-faut apprêter le produit en le dissolvant dans de l'eau pour infections ou dans tout autre véhicule stérile convenable, peu de temps avant son administration.
<EMI ID=181.1>
3-ème-4-carboxylate, sel monosodique� de telle manière que chaque fiole . contienne une quantité de produit équivalant à
<EMI ID=182.1>
EXEMPLE C
Composition -pour -injection
Formule par fiole
<EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>
Méthode
<EMI ID=185.1>
nate de sodium stérile dans des conditions aseptiques. Il faut introduire le mélange de manière aseptique dans des fioles en verre sous une atmosphères d'azote stérile. Il faut fermer les fioles en utilisant des bouchons ou des disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules en aluminium, de façon à. empêcher tout échange ga-
<EMI ID=186.1>
le produit en le dissolvant dans de 3'eau pour injections ou dans tout autre véhicule approprié, peu de temps avant son administration.
<EMI ID=187.1>
Composition pour infection
Formule par fiole
<EMI ID=188.1>
Acétate de lysine ............... 191 mg. Méthode
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
structure général* .suivante
<EMI ID=191.1>
(dans laquelle Ra et Rb qui peuvent être identiques ou dif-
<EMI ID=192.1> et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composes.