BE817608A

BE817608A - Piperazinyl-quinoxalines

Info

Publication number: BE817608A
Application number: BE146519A
Authority: BE
Priority date: 1973-07-13
Filing date: 1974-07-12
Publication date: 1975-01-13
Also published as: ZA744466B

Description


  Pipérazinyl-quinoxalines, dérivés et procédés pour leur préparation. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne une classe de 2-(&#65533;'-pipérazinyl)-quinoxalines qui sont utiles comme antidépressifs. Elle fournit aussi deux groupes de ces composés qui agissent par l'intermédiaire du système nerveux central, mais ont des modes d'action différents en ce qui concerne la réponse de l'organisme et l'action de la 5-hydroxy-tryptamine, appelée ci-après sérotonine. Bien que la demanderesse ne veuille pas être limitée par une théorie quelconque, il apparaît que selon un aspect de la présente invention, les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement de la dépression en raison de leur activité pour empêcher la refixation de la sérotonine aux terminaisons des nerfs et pour ainsi potentialiser ou prolonger son action.

   La sérotonine ou les composés qui ont une influence sur les taux centraux de sérotonine ont été impliqués aussi dans la régulation du sommeil. De plus, les composés selon la présente invention sont utiles dans la régulation de l'appétit et dans la lutte contre la douleur.

  
La présente invention a donc pour but de fournir une classe de pipérazinylquinoxalines et de leurs dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables qui présentent une activité pharmacologique antidépressive, de régulation de l'appétit et du sommeil et de soulagement de la douleur. D'autres buts de la présente invention sont de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant de tels dérivés de pipérazinylquinoxaline et des procédés de traitement comprenant l'administration de ces composés et de ces compositions.

  
Les pipérazinylquinoxalines de la présente invention sont utiles comme agents antidépressifs. Elles sont utiles aussi dans la régulation de l'appétit et du sommeil et dans la lutte contre la douleur.

  
Les composés qui font l'objet de la présente invention sont définis par la formule développée suivante : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle la ligne en pointillé indique la possibilité de composés non saturés en 3,4,

  
R est de l'oxygène 

  
R est de l'oxygène, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aminoalcoyle ;

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
alcanoyle, aryle, aryle substitué, alcoylthio, arylthio, alcoxy, amino, céto, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogéno, céto, carboxy, carbalcoxy (carbéthoxy ou carbométhoxy), carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle ou alcoylimino ; ou

  
 <EMI ID=5.1> 

  
les atomes d'azote et de carbone adjacents du noyau de quinoxaline, un cycle de 5 à 7 chaînons ;

  
 <EMI ID=6.1> 

  
allyle, halogénoalcoyle, halogénoalcoylthio, arylalcoyle, cycloalcoyle, aroyle, carbalcoxy, alcoyle, nitro, alcanoyle, aryle, aryle substitué, alcoylthio, alcoylsulfonyle, halogénoalcoylsul-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
coxy, halogénoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogéno, carboxy, carbalcoxy (carbéthoxy ou carbométhoxy),

  
 <EMI ID=8.1> 

  
dialcoylsulfamoyle ;

  
est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, allyle, halogénoalcoyle, arylalcoyle, cycloalcoyle, alcanoyle, aroyle, car-balcoxy, alcoylidèneaminoxycarbonyle, carbalcoxyalcoylène-dithiocarbonyle, alcoxydithiocarbonyle, P-cyanoéthyle, aryloxycarbonyle ou aralcoyloxycarbonyle ;

  
 <EMI ID=9.1> 

  
groupes monovalents choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, alcanoyle, aryle, aryle substitué, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle; ou

  
 <EMI ID=10.1> 

  
un substituant cycloaliphatique partageant les atomes de carbo-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Sont inclus aussi dans le cadre général de la présente invention les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et les dérivés ester et amide de I. Des sels d'addition d'acide sont préférés. De tels sels d'addition d'acide des dérivés de pipérazinylquinoxaline sont formés en mélangeant une solution du dérivé de pipérazinylquinoxaline avec une solution d'un acide non toxique pharmaceutiquement acceptable comme l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide carbonique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, etc.

  
Sont incluses aussi dans le cadre général de la présente invention, les formes isomères et tautomères des composés définis par la formule développée ci-dessus. Par exemple, la 2-
(4'-acétoacétyl-1'-pipérazinyl)-quinoxaline existe en solution sous deux formes tautomères, représentées ci-dessous
 <EMI ID=12.1> 
 De même, par exemple, le composé 3-hydroxy-2-(1'-pipérazinyl)quinazoline est principalement présent à l'état du tautomère

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Un sous-groupe de composés antidépressifs représentés par la formule développée I ci-dessus est caractérisé par une activité similaire à celle de la sérotonine dans le système nerveux

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
hydroxy (structure IV ou V), est exceptionnellement remarquable pour la longue durée d'action similaire à celle de la sérotonine après administration à l'animal d'expérimentation.

  
Un deuxième sous-groupe de composés antidépressifs représentés par la formule I ci-dessus est caractérisé par leur capacité d'empêcher la refixation de la sérotonine, et de favoriser ainsi l'action de la sérotonine endogène. Un groupe particulier de pipérazinylquinoxalines comprend les composés de formule I dans lesquels R6 est tel que défini ci-dessus à l'exclusion de l'hydrogène.

  
Des composés préférés selon l'invention sont les composés

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
R = hydrogène, halogène, alcoxy, hydroxyle, dialcoylsulfamoyle, halogénoalcoylthio comme trifluorométhylthio et groupes analogues ; halogénoalcoylsulfinyle comme trifluorométhylsulfi- <EMI ID=20.1> 

  
trifluorométhylsulfinyle et groupes analogues ; halogénoalcoylsulfonyle comme trifluoronéthylsulfonyle et groupes analogues;

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
génoalcoylthio comme trifluorométhylthio et groupes analogues; <EMI ID=23.1>  sulfonyle et groupes analogues; ou halogénoalcoxy comme trifluorométhoxy et groupes analogues ;

  
 <EMI ID=24.1> 

  
nyle et groupes analogues; halogénoalcoylsulfonyle comme trifluorométhylsulfonyle et groupes analogues; ou halogénoalcoxy comme trifluorométhoxy et groupes analogues ;

  
 <EMI ID=25.1> 

  
bonylé, alcoylidèneaminoxycarbonyle, carboalcoxyalcoylènedithiocarbonyle ou alcoyldithiocarbonyle ;

  
R = hydrogène, céto ou alcoyle qui peuvent être reliés en même temps que R pour former un substituant cycloaliphatique partageant les atomes de carbone 2', 3' du noyau de pipérazine ; 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
que partageant les atomes de carbone 2', 3' du noyau de pipérazine.

  
 <EMI ID=28.1>  <EMI ID=29.1> 

  
que partageant les atomes de carbone 5', 6' du noyau de pipérazine ; et

  
R5' = hydrogène, céto et alcoyle qui peuvent être reliés

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
zine. 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Parmi les substituants mentionnés ci-dessus qui sont des groupes alcoyle ou qui contiennent des portions alcoyle, ceux ayant de 1 à 5 atomes de carbone environ dans le groupe alcoyle constituent une classe préférée.

  
On préfère particulièrement les composés dans lesquels :

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ou chloro), hydroxyle, alcoxy inférieur ou di(alcoyl inférieur)sulfamoyle ;

  
R = hydrogène, halogène (spécialement fluoro, bromo ou chloro). cyano, nitro ou trifluorométhyle ;

  
 <EMI ID=34.1> 

  
6 atomes de carbone; et !! = zéro.

  
Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de production d'un effet antidépressif comme déterminé par la capacité des composés actifs de causer une action similaire à celle de la sérotonine chez les animaux d'expérimentation. L'invention comprend l'administration des composés antidépres- .

  
 <EMI ID=35.1> 

  
chez lesquels la dépression est un constituant important du trouble. L'invention comprend aussi l'administration des composés selon l'invention pour lutter contre la douleur ou pour régler le sommeil ou l'appétit.

  
On prépare les composés selon l'invention (I, ci-dessus) en faisant réagir, de préférence dans une phase liquide, un dérivé de quinoxaline substitué de manière appropriée ayant un groupe remplaçable, Y, tel qu'alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, halogéno, mercapto, trialcoylammonium, tosyloxy, mésyloxy, trialcoylsilyloxy comme triméthylsilyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, trialcoylammonium, alcoxy ou alcoylthio ou un groupe du même genre à la position 2 et un dérivé de pipérazine substitué de manière appropriée. L'équation suivante illustre ce procédé préféré : 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
où tous les substituants sont tels que définis précédemment.

  
Beaucoup des produits intermédiaires quinoxaline sont connus et facilement disponibles. En variante, toutes les quinoxali.nes nécessaires pour la préparation des 2-pipérazinylquinoxalines de la présente invention peuvent être préparées par exemple par un ou plusieurs des schémas généraux suivants, dans lesquels tous les substituants ont été définis précédemment :

  
Schéma A
 <EMI ID=37.1> 
 
 <EMI ID=38.1> 
  <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
Les isomères VI et VII peuvent être séparés par cristallisa-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
avec le produit correspondant obtenu par les schémas B ou C. Il y a lieu de noter que ces isomères sont, suivant le modèle des substituants nucléaires, utiles chacun dans la préparation des pipérazinylquinoxalines de la présenee invention. Les quinoxalines 2Y-substituées nécessaires sont préparées facilement par des techniques connues à partir des 2-cétoquinoxalines ( préparées par exemple par les schémas A-E); par exemple, on prépare la for-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
nation. Dans les exemples qui suivent, ces schémas et d'autres pour la préparation de corps en réaction nécessaires sont présentés spécifiquement, mais de manière représentative.

  
Les corps en réaction quinoxaline 2Y-substituée et pipérazine sont mélangés avec eu sans un solvant polaire ajouté et de préfé-. rence on les chauffe jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec de l'eau et le produit est extrait au moyen d'un solvant non miscibl= avec l'eau.

  
Le solvant utilisé comme milieu de réaction est de préférence un solvant polaire comme de l'eau, des mélanges de solvants aqueux, des solvants oxygénés comme des alcanols inférieurs, comprenant le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, les alcools butyliques, des solvants azotés comme des N,N-di(alcoyl inférieur)amides comme par exemple le diméthylacétamide, le diméthylformamide et des mélanges de ces matières avec de l'eau. La  <EMI ID=43.1> 

  
réaction peut être conduite commodément en l'absence de solvant ajouté.

  
Le mélange réactionnel est chauffé à une température de 0

  
à 200[deg.]C ou à la température de reflux du milieu de réaction pendant une période de 15 minutes à 24 heures. On préfère une période de 1 à 5 heures à une température de 100 à 150[deg.]C.

  
Est inclus aussi dans le cadre général de la présente invention, un procédé de préparation des dérivés N-substitués de la 2-(1'-pipérazinyl)-quinoxaline, c'est-à-dire les dérivés Nalcoyle (N-éthyle, -méthyle, -propyle), N-alcényle (N-allyle,
-méthallyle), N-halogénoalcoyle (N-chlorométhyle, N-trifluorométhyle), N-aralcoyle (N-benzyle, N-phénéthyle), N-cycloalcoyle
(N-cyclopentyle, N-cyclohexyle), N-alcanoyle (N-acétyle, Npropionyle, N-acétoacétyle), N-aroyle (N-benzoyle, N-toluyle), N-carboalcoxy (N-carbométhoxy, N-carboéthoxy), N-(3-hydroxyalcoy- <EMI ID=44.1> 

  
més conformément aux procédés de la présente invention par réaction du composé 2-(1'-pipérazinyl)-quinoxaline choisi de formule

  
 <EMI ID=45.1> 

  
réaction choisi parmi les esters, anhydrides, halogénures d'alcoyle, halogénures d'aralcoyle, halogénures d'acyle ou halogénures d'alcényle, auquel cas l'hydrogène porté par l'atome d'azote du groupe pipérazinyle est remplacé par le substituant dérivé de l'un des corps en réaction ci-dessus.

  
De plus, est inclus dans le cadre général de la présente invention un procédé de traitement de la dépression chez des patients souffrant de troubles mentaux comprenant une dépression selon lequel on administre une quantité thérapeutiquement efficace des composés et des compositions selon la présente invention. Typiquement, les niveaux de dosage sont compris entre 0,1 et 500 mg environ par jour, et de préférence entre 0,1 et
100 mg environ des pipérazinylquinoxalines de la présente invention (I, ci-dessus).

  
Est inclus aussi dans le cadre général de la présente invention, un procédé de lutte contre l'appétit ou contre la douleur chez des patients comprenant l'administration d'une quantité efficace, de préférence de 0,1 à 500 mg par jour, divisée en doses unitaires égales de 0,1 à 100 mg/dose des pipérazinylquinoxalines de la présente invention (I, ci-dessus).

  
Les composés selon l'invention sont utiles aussi pour agir sur le sommeil chez l'homme dans des plages de dosage similaires.

  
Sont incluses aussi dans le cadre général de la présente invention, des compositions pharmaceutiques comprenant de telles pipérazinylquinoxalines. De préférence, ces compositions sont sous des formes de doses unitaires comme des comprimés, des pilules, des capsules, des poudres, des granules, des solutions ou suspensions parentérales stériles, etc.

   Pour préparer des compositions solides telles que des comprimés, l'ingrédient actif principal est mélangé avec un véhicule pharmaceutique,c'està-dire des ingrédients classiques de formation de comprimés comme de l'amidon de mais, du lactose, du sucrose, du sorbitol, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du phospho te dicalcique, des gommes et d'autres diluants pharmaceutiques, par exemple de l'eau, pour former une composition solide de préformulation contenant un mélange homogène d'une pipérazinylquinoxaline de la présente invention (Formule I, représentée cidessus) ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

   Quand on parle de ces compositions de préformulation comme étant homogènes, on veut dire que l'ingrédient actif, c'est-à-dire la pipérazinylquinoxaline ou son sel, est dispersé uniformément dans toute la composition de manière que la composition puisse être facilement subdivisée en formes de dosage unitaire également efficaces telles que des comprimés, des pilules, des capsules, etc. Cette composition de préformulation solide est ensuite subdivisée en formes de dosage unitaires du type décrit ci-dessus contenant de 0,1 à 100 mg de la pipérazinylquinoxaline substituée ou de son sel par dose unitaire. 

  
Les comprimés ou les pilules de la nouvelle composition peuvent être revêtus ou mélangés autrement de manière à donner une forme de dosage présentant l'avantage d'une action prolongée de la pipérazinylquinoxaline substituée ou de son sel. Par exemple, le comprimé ou la pilule peut comprendre un constituant de dosage intérieur et un constituant de dosage extérieur, ce dernier étant sous la forme d'une enveloppe sur le premier. Les deux constituants peuvent être séparés par une couche entérique qui sert à résister à la désagrégation dans l'estomac et permet au constituant intérieur de passer intact dans le duodénum ou d'avoir sa libération retardée..

   Diverses matières peuvent être utilisées pour ces couches ou revêtements entériques, ces matières comprenant un certain nombre d'acides polymères ou de mélanges d'acides polymères avec des matières comme le shellac, le shellac et l'alcool cétylique, l'acétate de cellulose, etc.

  
Les formes liquides dans lesquelles la nouvelle composition de la présente invention peut être incorporée pour administration comprennent des solutions aqueuses, commodément des sirops aromatisés, des suspensions aqueuses ou huileuses, des émulsions aromatisées avec des huiles comestibles comme l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de coco, l'huile d'arachide, etc., ainsi que des élixirs et des véhicules pharmaceutiques similaires.

  
Les compositions contenant la pipérazinylquinoxaline substituée ou un sel pharmaceutiquement acceptable sont normalement administrées oralement ou par voie parentérale ou rectale. Oralement, elles peuvent être administrées sous la forme de comprimés, de capsules, de suspensions ou de sirops, la forme de dosage préférée étant un comprimé contenant de 1 à 100 mg de l'ingrédient actif. Les quantités optimales de la pipérazinylquinoxaline ou du sel équivalent dépendent du composé particulier utilisé et du type particulier d'état clinique que l'on traite ; les composés préférés sont utilisés à raison de doses orales comprises entre 0,5 et 500 mg/jour, spécialement entre 0,5 et
100 mg/jour.

   Pour administration intraveineuse, les niveaux de dosage utilisés comprennent de 0,1 à 100 mg/jour et de préférence de 0,1 à 20 mg/jour de la pipérazinylquinoxaline choisie ou de son sel équivalent. Dans les intervalles indiqués, les doses doivent évidemment être ajustées au besoin du patient, en tenant compte de l'état clinique particulier et d'autres facteurs comprenant l'état général, le poids et l'âge du patient. Finalement, ces considérations sont du domaine du jugement courant -du médecin traitant. Les doses journalières sont exprimées en mg

  
du dérivé particulier de pipérazinylquinoxaline par patient

  
et par jour en supposant un poids du patient compris entre  <EMI ID=46.1> 

  
duits, leurs procédés de préparation, le procédé de traitement

  
 <EMI ID=47.1> 

Exemple 1

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Une noie de 2,3-diméthylquinoxaline et 4,0 moles de pipéra-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
rature de bain de 130[deg.]C jusqu'à ce que le mélange soit fondu et ensuite à une température de bain de 160[deg.]C jusqu'à distillation de 2,0 moles de méthanol. Le mélange est refroidi et dilué avec de l'eau glacée (1,0 1) et du benzène (1,0 1). On agite le mélange pendant plusieurs heures tout en le chauffant à 25[deg.]C, on sépare les couches et la couche aqueuse est traitée par extraction au benzène. Les extraits benzéniques combinés sont lavés à l'eau et la couche aqueuse saturée est traitée par extraction au benzène. Les extraits benzéniques combinés sont lavés à

  
 <EMI ID=50.1> 

  
point de trouble et son refroidissement donnent le produit brut, qui est purifié par cristallisation répétée à partir de benzène pour donner des aiguilles incolores de 3-céto-(4H)-2-(1'-pipéraz

  
 <EMI ID=51.1> 

  
De la 2,3-dichloro-6-cyanoquinoxaline (4.48 g, 0,020 mole), de la N-formylpipérazine (2,28 g, 0,020 mole) et du bis-1,8-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
chlorhydrique concentré et la matière solide jaune est recueillie et lavée à l'eau pour donner, après recristallisation à

  
 <EMI ID=53.1> 

  
duit intermédiaire, 2,72 g, est hydrogéné sous la pression atmosphérique dans 25,0 cm d'acétate d'éthyle en présence de

  
 <EMI ID=54.1>  palladium sur charbon de bois pendant 10 heures. Le mélange

  
 <EMI ID=55.1> 

  
rhydrique concentré; l'acétate d'éthyle est évaporé au bain-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
90[deg.]C pendant 1,0 heure et on filtre le mélange. Le filtrat est rendu basique avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniac, traitée par extraction au chloroforme et l'extrait

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'exemple 2.

Exemple 2

  
 <EMI ID=58.1> 

  
xaline.

  
Une (1,0) mole de 2-chloroquinoxaline; de 2,6-dichloroquinoxaline; de 2-chloro-6-cyanoquinoxaline; et de 2-chloro-6trifluorc&#65533;éthylquinoxaline, respectivement, et 2,0 moles de pipérazine sont mélangées dans 1,0 litre de 2-butanol et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures sous azote, après quoi le solvant en excès est éliminé sous vide. Le résidu est partagé

  
 <EMI ID=59.1> 

  
6-trifluorométhyl-2-(1'-pipérazinyl)-quinoxaline, respectivement. 

  
Les sels d'acide fumarique et d'acide chlorhydrique des composés préparés ci-dessus sont préparés respectivement par l'addition goutte à goutte d'une solution éthanolique saturée de l'acide respectif à une solution éthanolique saturée de la pipérazinyl-quinoxaline respective; le précipité de sel respectif est recueilli, recristallisé à partir d'éthanol et séché.

Exemple 3 

  
Suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 2, on

  
 <EMI ID=60.1>   <EMI ID=61.1> 

  
sente la quinoxaline.

  
 <EMI ID=62.1> 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
TABLEAU I (suite)
 <EMI ID=65.1> 
  <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
ci< 2'  <EMI ID=68.1> 

  
TABLEAU 1 (fin) 

  

 <EMI ID=69.1> 

E 

  
Led exemples suivants illustrent de manière représentative la préparation des corps en réaction nécessaires dont il est question dans les exemples 1 à 3 et dans le tableau I..

Exemple 4

  
Préparation de 5- et de 8-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline

  
Une solution de 3-fluoro-o-phénylènediamine (0,040 mole) est traitée avec du n-butylglyoxate (6,5 g, 0,050 mole) et 25

  
 <EMI ID=70.1> 

  
duit brut.

  
Le produit brut est chauffé avec 4,77 g de NaaCO:; dans 50

  
 <EMI ID=71.1> 

  
terre d'infusoires. Le filtrat résultant est chauffé à 80[deg.]C avec

  
 <EMI ID=72.1> 

  
ner à partir du filtrat l'isomère 5-fluoro- brut qui est purifié par deux recristallisations à partir de tétrahydrofuranne bouillant pour donner des tables coul'eur tan de 5-fluoro-2-céto-(1H)quinoxaline, point de fusion 289,5-291[deg.]C.

  
Les liqueurs-mères de l'isomère 5-fluoro sont réglées au

  
pH 6 avec du HC1 concentré pour donner de la 8-fluoro-2-céto(III)quinoxaline, point de fusion 255-256[deg.]C après deux recristallisations à partir d'isopropanol bouillant.

  
'. Quand dans l'exemple 4 de la 3-fluoro-o-phénylènediamine est remplacée par une quantité équivalente de 4-trifluorométhyl-ophénylènediamine; de 4,5-dichloro-o-phénylènediamine; de 3-chloro-o-phénylènediamine; de 3-nitro-o-phénylènediamine; et de 3nitro-5-chloro-o-phénylènediamine, respectivement, on obtient les 6- et 7-trifluorométhyl-2-céto-(1H)-quinoxaline (la première fondant à 118-120[deg.]C); la 6,7-dichloro-2-céto-(1H)-quinoxaline; les 5- et 8-chloro-2-céto-1H)-quinoxaline (la première fondant à

  
 <EMI ID=73.1> 

  
re se décomposant sans fondre); et les 7-chloro-5-nitro-2-(et 3-) céto(1H et 4H)-quinoxaline (celle mentionnée en premier lieu

  
 <EMI ID=74.1> 

  
On ajoute du 2,6-difluoronitrobenzène (7,0 g, 0,044 mole) à une solution de base fraîchement préparée ester d'éthyle de glycine (obtenue en dissolvant 15 g, 0,11 mole, du chlorhydrate dans  <EMI ID=75.1> 

  
concentrée sous vide et le résidu est recristallisé à partir de chlorure de n-butyle pour donner 2,30 g d'ester d'éthyle d'acide 3-fluoro-2-nitroanilinoacétique, point de fusion 61-63[deg.]C.

  
A une solution doucement agitée d'ester d'éthyle d'acide 3-fluoro-2-nitroanilinoacétique (2,02 g, 0,00835 mole) dans 13

  
 <EMI ID=76.1> 

  
suite 8,3 cm d'acide chlorhydrique 12M. Pendant la réaction exothermique, le mélange est agité 40 minutes, chauffé pendant

  
15 minutes à 90[deg.]C et la solution presque incolore résultante est filtrée à travers de la laine de verre. Le filtrat est traité avec du H2S jusqu'à ce qu'on observe une floculation abondante de SnS et ensuite la suspension foncée est chauffée à 90[deg.]C et filtrée.

  
Le filtrat refroidi est filtré pour donner une matière solide blanche qui est traitée avec 19 cm<3> de solution aqueuse à

  
 <EMI ID=77.1> 

  
L'acidification du filtrat avec de l'acide acétique glacial

  
donne de la 8-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline brute qui après recristallisation à partir d'isopropanol fond à 208-210[deg.]C.

  
En suivant exactement le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, à ceci près que le 2,6-difluoronitrobenzène de l'exemple

  
5 est remplacé par une quantité équivalente de 2,3-, 2,5- et 2,4difluoronitrobenzène, respectivement, on obtient de la 5-fluoro2-céto-(1H)-quinoxaline, de la 7-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline et de la 6-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline (point de fusion 300-
302[deg.]C), respectivement; et.d'une manière similaire quand le 2fluoro-4-hydroxynitrobenzène et le -2-fluoro-4-cyanonitrobenzène, respectivement, remplacent le 2,6-difluoronitrobenzène, on obtient de la 6-hydroxy-2-céto-(1H)-quinoxaline et de la 6-cyano-2-céto-
(1H) -quinoxaline , respectivement.

Exemple 6 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
De l'ester d'éthyle d'acide 5-fluoro-2-nitroanilinoacétique  <EMI ID=79.1> 

  
dans l'exemple 5 quand le 2,6-difluoronitrobenzène de l'exemple

  
5 est remplacé par une quantité équivalente de 2,4-difluorcnitrobenzène est mis à réagir avec 100 cm<3> de solution de méthylmercaptide de sodium (obtenue en faisant barboter du CH3SH à tra-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
dant 1 heure à 25[deg.]C. Le produit précipité est recristallisé à partir de chlorure de n-butyle pour donner de l'ester d'éthyle d'acide 5-méthylthio)-2-nitroanilinoacétique, qui fond à 79-81[deg.]C.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
génée à 30 % dans 100 cm<3> d'acide acétique glacial à 60[deg.]C et le

  
 <EMI ID=82.1> 

  
ner de l'ester d'éthyle d'acide 5-(méthylsulfonyl)-2-nitroanilinoacétique, qui fond après recristallisation à partir de benzène à 156-157[deg.]C. Ce dernier produit (10,8 g) est réduit avec 3 équivalents d'hydrogène à une pression relative de 1,75 kg/cm<2> en présence de palladium sur charbon de bois dans de l'éthanol absolu. On filtre le mélange résultant et le filtrat est concentré sous vide de manière à donner un résidu qui est chauffé au re-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
résultant; on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique gla-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
aqueuse concentrée 6M d'ammoniac par addition d'acide acétique glacial, pour donner de la 6-méthylsulfonyl-2-céto-(1H)-quinoxaline, point de fusion 347-350[deg.]C.

Exemple 7 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
De la 2-nitro-4-méthoxy aniline (84 g, 0,50 mole) et du xylène (25 cm<3>) sont chauffés dans un ballon à 130[deg.]C. Le mélange fondu agité magnétiquement est traité avec de l'acide bromoacétique solide (34,8 g, 0,25 mole) par portions à une températu-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
chauffé pendant 0,5 heure encore,-refroidi à 0[deg.]C, traité avec

  
 <EMI ID=88.1> 

  
xy-2-nitroanilinoacétique brut, point de fusion 165-166[deg.]C, qui  <EMI ID=89.1> 

  
quinoxaline, fondant à 181-184[deg.]C après recristallisation à partir d'éthanol absolu.

  
L'oxydation du produit ci-dessus (11,5 g) avec 13 cm d'eau oxygénée à 30 % dans 145 cm d'hydroxyde de sodium à 8 % en poids pendant 2 heures à 90[deg.]C, suivie d'une filtration et d'une solidification à l'acide acétique glacial donne de la 7-méthoxy-2-céto-
(IH)-quinoxaline, point de fusion 237-239[deg.]C.

  
En suivant exactement le mode opératoire décrit dans l'exemple 7, à ceci près que la 2-nitro-4-méthoxyaniline de l'exemple 7 est remplacée par une quantité équivalente de 2-nitro-5-méthoxyaniline et de 2-nitro-5-chloroaniline, respectivement, on obtient de la 6-méthoxy-2-céto-(1H)-quinoxaline et de la 6-chloro-2-céto-
(1H)-quinoxaline, respectivement.

Exemple 8 

  
Préparation de 6-nitro-2-céto-(1H)-quinoxaline

  
A de la 2-céto-(1H)-quinoxaline (25,0 g, 0,171 mole) finement pulvérisée, on ajoute 250 cm<3> d'acide sulfurique concentré en refroidissant et en agitant au-dessous de 24[deg.]C. La suspension

  
 <EMI ID=90.1> 

  
nitrate de potassium pulvérisé. Après 5 minutes, le mélange est chauffé à 43[deg.]C. Après 15 minutes, on verse le mélange dans de l'eau glacée agitée pour obtenir de la 6-nitro-2-céto-(1H)-quinoxaline brute qui après digestion avec 20 g de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=91.1> 

Exemple 9 

  
Préparation de 6-bromo-2-céto-(1H)-quinoxaline

  
A une solution agitée de 2-céto-(1H)-quinoxaline (14,6 g,

  
 <EMI ID=92.1> 

  
foncé est versé sur 650 g de-glace pilée agitée énergiquement et  le précipité est recueilli et lavé à l'eau et recristallisé deux fois à partir d'acide acétique glacial bouillant, pour donner de  <EMI ID=93.1> 

  
late de diéthyle tandis qu'on chauffe au reflux avec élimination de l'éthanol. Le précipité résultant de 2,3-dihydroxy-6-trifluo-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
tration et lavage à l'éther. 

  
Quand dans l'exemple 10 la 4-(trifluorométhyl)-o-phénylènediamine de l'exemple 10 est remplacée par une quantité équivalente de N-méthyl-o-phénylènediamine, de 4-cyano- et de 4-chloroo-phénylènediamine, respectivement, on obtient de la 4-méthyl2,3-dicéto-(1H)-quinoxaline, db la 6-cyano et de la 6-chloro-2,3dihydroxy-quinoxaline, qui, quand on les soumet à la technique de chloration de l'exemple 8 (ci-après) donnent de la 2-chloro3-céto-4-méthyl-quinoxaline (point de fusion 129-130[deg.]C), de la 2,3-dichloro-6-cyanoquinoxaline et de la 2,3,6-trichloroquinoxaline, respectivement.

Exemple 11

  
 <EMI ID=95.1> 

  
phore et 2 cm<3> de N,N-diméthylformamide tandis qu'on chauffe au reflux, suivie d'une concentration sous vide et d'un versement sur de la glace, donne de la 2,3-dichloro-6-(trifluorométhyl)quinoxaline, point de fusion 81,5-82,5[deg.]C après recristallisation à partir de chlorure de n-butyle.

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, à ceci près que la 2,3-dihydroxy(ou dicéto)-4-trifluorométhylquinoxaline de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
sulfonylquinoxaline, de 8-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 4), de 6-trifluorométhyl-2-céto(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 4), de 6-méthylsulfonyl-2-céto(1H)-quinoxaline  <EMI ID=97.1> 

  
l'exemple 9), de 6-méthoxy-2-céto-(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 7), de 6-hydroxy-.2-céto-(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 5), de 5-chloro-2-céto-(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 4), de 5-nitro-2-céto-(1H)-quinoxaline (obtenue à l'exemple 4), de 7-chloro-5-nitro-2-céto-(1H)-quinoxaline (obte-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
la 2,3-dichloro-6-méthylsulfonylquinoxaline (point de fusion
170-172[deg.]C), de la 2-chloro-8-fluoroquinoxaline (point de fusion

  
 <EMI ID=99.1> 

  
chloro-5-nitroquinoxaline, de la 2,7-dichloro-5-nitroquinoxaline, de la 3,7-dichloro-5-nitroquinoxaline, de la 2,6-dichloro-3-éthoxyquinoxaline (point de fusion 57-62[deg.]C), de la 2-chloro-3-acétyl quinoxaline et de la 2,6-dichloroquinoxaline, respectivement.

Exemple 12 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
line

  
On traite de la 2,3-dichloro-6-trifluorométhyl)-quinoxaline
(2,67 g, 0,010 mole) avec une solution de thiophénol fraîchement

  
 <EMI ID=101.1> 

  
tré sous vide, on fait bouillir le résidu avec 40 cm<3> d'hexane, on filtre le mélange et on refroidit le filtrat pour obtenir des aiguilles blanches de 6-(trifluorométhyl)-3-phénylthio-2-chloroquinoxaline, point de fusion 102-105[deg.]C. 

  
Comme dans l'exemple 12, quand la 2,3-dichloro-6-(trifluoro- <EMI ID=102.1>  de fusion 92-98'C).

Exemple 13 

  
Préparation de 2-chloro-5-fluoroquinoxaline

  
Un mélange de 5-fluoro-2-céto-(1H)-quinoxaline (1,21 g, de l'exemple 5), de pentachlorure de phosphore (1,2 g) et d'oxychlorure de phosphore est chauffé pendant 45 minutes avec agitation

  
 <EMI ID=103.1> 

  
bouillie dans de l'éther et versé sur de la glace pilée. La couche éthérée est séparée, séchée sur Na2S04, concentrée et le résidu est sublimé pour donner des cristaux blancs de 2-chloro-5-

  
 <EMI ID=104.1>

Claims

<EMI ID=105.1>

<EMI ID=106.1>

dans laquelle la ligne en pointillé indique la possibilité du mode de réalisation non saturé en 3,4 ;

<EMI ID=107.1>

<EMI ID=108.1>

aminoalcoyle ;

m est 0 ou 1 ;

<EMI ID=109.1>

<EMI ID=110.1>

aryle substitué, alcoylthio, arylthio, alcoxy, amino, alcoxycarbonyle, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogène, carboxy,

<EMI ID=111.1>

carbamoyle ou alcoylimino; ou

<EMI ID=112.1>

les atomes d'azote et de carbone du noyau de quinoxaline, un cycle de 5 à 7 chaînons ;

<EMI ID=113.1>

titué, alcoylthio, alcoylsulfonyle, halogénoalcoylsulfonyle,. alcoylsulfinyle, halogénoalcoylsulfinyle, arylthio, alcoxy, halogénoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogéno, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, cyano, N,N-dialcoylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle ou sulfamoyle ;

R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, allyle, allyle substitué, halogénoalcoyle, arylalcoyle, arylalcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, cycloalcoyie, alcanoyle, aroyle, carbalcoxy, alcoxycarbonyle, alcoylidèneaminoxycarbonyle, carbalcoxyalcoyli-

<EMI ID=114.1>

deux groupes monovalents choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, alcanoyle, aryle, aryle substitué, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle; ou

<EMI ID=115.1>

les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, de manière à former un substituant cycloaliphatique ;

et les sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tels composé.

2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :

n est zéro ;

est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ;

<EMI ID=116.1>

xy, nitro, céto, amino, dialcoylamino, alcanoyle, carboxyle ou halogéno ;

<EMI ID=117.1>

groupes alcoxy, hydroxyle, dialcoylsulfamoyle, halogénoalcoylthio, halogénoalcoylsulfinyle, halogénoalcoylsulfonyle, halogénoalcoxy, cyano, alcoyle, nitro,- trifluorométhyle ou halogénoalcoyle ;

R est de l'hydrogène ou un groupe benzyle, allyle, alcoyle, acétoacétyle, alcoxycarbonyle, alcoylidèneaminoxycarbonyle, car-

<EMI ID=118.1>

céto où alcoyle; ou

<EMI ID=119.1>

les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, de manière à former un substituant cycloaliphatique.

<EMI ID=120.1>

que :

R<3> est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle (ou céto), auquelccas est de l'hydrogène);

R5 et R8 sont de l'hydrogène, du fluor, du brome, du chlore, des groupes hydroxyle, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou di(alcoyl inférieur) sulfamoyle ayant de '2 à 10 atomes de carbone;

est de l'hydrogène, du fluor, du brome, du chlore ou un groupe cyano, nitro ou trifluorométhyle ;

<EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

carbonyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone.

4.- La 6-chloro-2-(1'-pipérazinyl)-quinoxaline selon la revendication 3.

5.- La 6-cyano-2-(1'-pipérazinyl)-quinoxaline selon la revendication 3.

6.- La 6-trifluorométhyl-2-(1'-pipérazinyl)quinoxaline selon la revendication 3.

<EMI ID=123.1>

revendication 3.

8.- Un procédé pour préparer un composé de la formule :

<EMI ID=124.1>

selon lequel on fait réagir une quinoxaline ayant la structure :

<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>

structure

<EMI ID=127.1>

où la ligne en pointillé indique la possibilité du mode de réalisation non saturé en 3,4 ;

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1>

ou aminoalcoyle ;

m est 0 ou 1 ;

<EMI ID=130.1>

<EMI ID=131.1>

aryle, aryle substitué, alcoylthio, arylthio, alcoxy, amino, alcoxycarbonyle, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogéno, carboxy, céto, carbalcoxy, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle ou alcoylimino; ou

<EMI ID=132.1>

les atomes d'azote et de carbone du noyau de quinoxaline, un cycle de 5 à 7 chaînons ;

<EMI ID=133.1>

substitué, alcoylthio, alcoylsulfonyle, halogénoalcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, halogénoalcoylsulfinyle, arylthio, alcoxy, halogénoalcoxy, amino, alcoylamino.. dialcoylamino, hydroxy, halo-

<EMI ID=134.1>

N,N-dialcoylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle ou sulfamoyle ;

<EMI ID=135.1>

substitué, halogénoalcoyle, arylalcoyle, arylalcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, cycloalcoyle, alcanoyle, aroyle, carbalcoxy,

<EMI ID=136.1> dènedithiocarbonyle, alcoyldithiocarbonyle ou P-cyanoéthyle ;

<EMI ID=137.1>

groupes monovalents choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, alcanoyle, aryle, aryle substitué, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle; ou

<EMI ID=138.1>

les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, pour former un substituant cycloaliphatique ;

et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé.

9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Y est choisi parmi les halogènes et les groupes mercapto, trialcoylammonium, tosyloxy, mésyloxy, triméthylsilyloxy, alcoxy,. amino, alcoylamino et alcoylthio.

10.- A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une

<EMI ID=139.1>

11.- L'invention sous ses divers aspects, en substance,

telle que décrite plus haut-