BE821892A - Procede d'obtention de compose antibacteriens. - Google Patents
Procede d'obtention de compose antibacteriens.Info
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Classifications
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Description
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
! préparation de composés antibactériens, spécifiquement un procédé permettant d'obtenir des pénicillines semi-synthétiques qui comportent dans la chaîne reliée au groupement amino de
<EMI ID=3.1>
méthyl-5)-isoxazolyl-4 carbonyle et qui sont représentées par la formule générale (I) :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
représentent l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur ou un pseudohalo et M représente un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou encore une base alcaline salifiable par le groupe carboxyle.
Les composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention sont caractérisés par une grande activité antibiotique dans leurs applications thérapeutiques. Ils sont actifs à l'égard des souches résistantes à la pénicilline
en raison de leur stabilité en présence de la pénicillinase. Leur emploi est principalement indiqué contre les germes
Gram positifs et leur spécificité à l'égard des bacilles qui provoquent la mammite est bien connue.Ils se distinguent
aussi par la grande stabilité de leurs sels sodiques en solution] aqueuse, leur pH étant égal à 6. La concentration sanguine est plus élevée que celle obtenue avec les pénicillines classiques.
Une autre application des composés obtenus par le procédé selon l'invention est leur emploi comme éléments facteurs de croissance dans l'alimentation des animaux.
Parmi les composés préférés selon l'invention, il faut citer ceux qui correspondent à la formule générale (I) dans laquelle M est le sodium et Ri et R2 ont les définitions
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Jusqu'ici, on a obtenu les 4-isoxazolyl-pénicillines de Il la formule Générale ('1) en introduisant directement le radical
<EMI ID=9.1>
6-amino pénicillanique et en utilisant pour cela un dérivé réactif de l'acide isoxazolyl-4 carboxylique correspondant.
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
d'azote, et des acides alpha--acétyléniques.
<EMI ID=12.1>
suivante :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
6-amino pénicillanique :
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
on peut citer les travaux de HUISGEN et de ses collaborateurs, , publiés dans la revue Angewandte Chemie Edition Internationale,!
<EMI ID=17.1>
chercheurs aussi bien à l'obtention de pénicillines semi- synthétiques qu'à d'autres substances intéressantes dans d'autres secteurs de la chimie. Pour avoir une vision complète et
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1>
r.:is toutes ces synthèses, le code opératoire est basé
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
facilement aux doublets électroniques de liaisons Multiples d'atones, de carbone insaturés , avec un regroupement électro- nique pour fermer le noyau isoxazolique.
On a alors cherché une nouvelle séquence de synthèse
<EMI ID=23.1>
réaction précitée de fermeture du noyau isoxazolique et on a découvert qu'il était très avantageux de former le noyau isoxazolique directement sur un dérivé alpha-acétylène-carbonyle
<EMI ID=24.1>
l'indique schématiquement la séauence opératoire suivante :
<EMI ID=25.1>
En conformité avec ce qui'vient: d'être exposé, on a
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
séquence opératoire suivante :
a) acylation avec le chlorure de l'acide tétrolique, précédemment obtenu ; b) réaction du composé acétylénique qui en résulte <EMI ID=28.1>
pour former le noyau isoxazolique.
c) salification de la pénicilline acide qui en résulte.
Donc, d'une manière détaillée, l'invention consiste à réaliser la séquence opératoire suivante :
a) acylation de l'acide amino-6 pénicillanique au moyen du chlorure de l'acide tétrolique :
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
prépare à partir de l'acide par le procédé décrit dans le brevet !
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
tétrolique dans des conditions douces, sans affecter la liaison acétylénique. On utilise comme milieu réactionnel un mélange
<EMI ID=33.1>
d'isoler le chlorure d'acide formé, on effectue dans ce même milieu la condensation avec l'acide 6-amino pénicillanique. Par
<EMI ID=34.1>
phase inférieure, aqueuse, contenant le diméthylformamide, et une phase supérieure, toluénique, contenant le dérivé alpha-
<EMI ID=35.1> b) formation du noyau isoxazolioue au moyen de l'oxyde de phcnyl-nitrile :
<EMI ID=36.1>
Après séparation et anhydrisation de la couche toluénique, on ajoute 1' oxyde de phényl-nitrile on opérant à.basse température et en présence de N-éthylpipéridine, ce qui provoque
<EMI ID=37.1>
4-isoxazolyl-pénicilline désirée.
c) salification de la pénicilline obtenue
Enfin, par addition à la solution toluénique d'une solution de éthyl-2 hexanoate de sodium dans du butanol, on précipite le sel sodique de la pénicilline obtenue.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci-après, qui n'ont aucun caractère limitatif.
<EMI ID=38.1>
de sodium
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
chlorure de thionyle et on agite jusqu'à ce qu'il se produise une séparation en deux phases. On ajoute 80 g d'acide tétro- clique sur une période de 30 minutes et on maintient: l'agitation !
<EMI ID=42.1>
cesse le dégagement de lbnhydride suflureux (env. 2 heures). On refroidit jusqu'à moins de 30[deg.]C et on ajoute 200 g d'acide
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
On sépare les deux phases et on lave la phase tolué- nique par deux fois avec de l'eau.
<EMI ID=45.1>
On rend anhydre la solution toluénique contenant le dérivé alpha-acétylène-carboxylique de l'acide amino-6 pénicillcnique
<EMI ID=46.1>
nitrile et 105 g de N-éthylpipéridine. On maintient la solution ; à une température de 20 à 25[deg.]C pendant 20 heures et, au bout
<EMI ID=47.1>
proportion de 40 % par rapport au volume de la solution toluénique. On double le volume par addition d'eau et on acidifie par
<EMI ID=48.1>
jusqu'à un pH égal à 2, afin de séparer de la phase toluénique
<EMI ID=49.1>
et on sépare la couche toluénique, qu'on fait sécher sur du sulfate de sodium.
<EMI ID=50.1>
linate de sodium. Finalement, on sépare la pénicilline obtenue,
<EMI ID=51.1>
noate de sodium dissous dans 2100 ml de butanol. On filtre le produit, on le lave par suspension dans de l'hexane et on sèche
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
-En procédant comme à l'exemple précédent et en ^ <EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
En ce qui concerne la synthèse des oxydes de phényl- !
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Claims (1)
- <EMI ID=62.1><EMI ID=63.1>spécifiquement des pénicillines serai-synthétiques qui comportent<EMI ID=64.1><EMI ID=65.1>4 carbonyle et sont représentées par la formule générale :<EMI ID=66.1><EMI ID=67.1>un alcoxy inférieur ou unpseudohalo et M représente un métal<EMI ID=68.1><EMI ID=69.1>d'opérations suivante : <EMI ID=70.1>obtenu ; <EMI ID=71.1>de de phényl-nitrile en présence de N-éthylpipéridine pour former le noyau isoxazolique,c) salification de la pénicilline acide qui en résulte.
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| BE821892 | 1974-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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