BE875053A - Composes analogues aux cephalosporines - Google Patents

Description

  Composés analogues aux céphalosporines 

  
La présente invention concerne de nouveaux composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule de structure générale (I)

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle X représente un groupe amino, un groupe

  
 <EMI ID=2.1> 

  
d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle,

  
un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dans laquelle R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkyl inférieur sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe ammonium quaternaire repré-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
sentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe arylsélényle ou un groupe arylséléninyle, R2.peut avoir les mêmes significations

  
 <EMI ID=5.1>  un groupe alkyle inférieur substitué par des atomes d'halogène, un groupe azido, un groupe nitrile ou un

  
 <EMI ID=6.1> 

  
différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
non substitué; comme aussi les sels des composés en question.

  
C'est-à-dire que la présente Invention concerne de nouveaux composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-1)

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
tions que celles indiquées ci-dessus) et représentés par la formule de structure générale (1-2)

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
tions que celles indiquées ci-dessus); ainsi que les sels de ces composés. 

  
Les composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (I), c'est-à-dire les composés du type carbacéphème dont la nomenclature provient de la description du Journal of the American

  
 <EMI ID=12.1> 

  
551 (1977) sont expliqués en détail ci-dessous.

  
Dans cette référence, il est décrit que des carbacéphèmes avec des groupes méthyle substitués en C-3 comme la (+)-1-carbacéphalotine représentée par la formule suivante :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
possèdent une activité antibactérienne.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
qués en détail ci-dessous. L'atome d'halogène est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Comme groupe alcoxy inférieur, on peut mentionner un radical alcoxy possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, un radical butoxy ou un radical, propoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc. A titre de radical aryloxy, on peut citer un groupe phénoxy ou un groupe phénoxy possédant un substituant, tel qu'un radical méthyle, méthoxy, nitro, etc., en position ortho, méta

  
ou para. A titre de radical aralkyloxy, on peut mentionner un groupe aralkyloxy possédant de 7 à 10 atomes de carbone tel que le radical benzyloxy, phénéthyloxy, etc. Comme groupe acyloxy, on peut citer un groupe acyloxy substitué ou non substitué, possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel qu'un radical acétoxy, propionyloxy, trifluoracétoxy, etc., un radical benzoxy ou un radical benzoxy possédant un substituant, tel qu'un groupe méthyle, méthoxy, nitro, etc., en position ortho, méta ou para. Comme groupe

  
 <EMI ID=15.1> 

  
possédant de 1 à 5 atomes,de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc. ou un groupe aryl-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
qu'un groupe benzènesulfonyloxy, toluènesulfonyloxy, etc. Comme groupe alkyl inférieur thio, on peut mentionner un

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tel qu'un radical méthyle, éthyle, un radical butyle ou propyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc. Comme groupe arylthio, on peut citer un groupe arylthio possédant de 6 à 10 atomes de carbone, tel qu'un radical phénylthio, méthoxyphénylthio, tolylthio, etc. A titre de groupe

  
 <EMI ID=18.1> 

  
possédant de 7 à 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe benzylthio, méthoxybenzylthio, phénéthylthio, etc.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
mentionner des sulfoxydes correspondant au groupe alkyl inférieur thio, au groupe arylthio ou au groupe aralkylthio décrit plus haut.

  
A titre de groupe alkylsulfonyle inférieur, de

  
 <EMI ID=20.1>  peut citer les sulfones correspondant au groupe alkyl inférieur thio, au groupe arylthio ou au groupe aralkylthio décrit plus haut.

  
A titre de groupe arylsélényle, on peut citer

  
 <EMI ID=21.1> 

  
A titre de groupe arylséléninyle, on peut citer des sélénoxydes correspondant au groupe arylsélényle décrit plus haut.

  
A titre de groupe alkyle inférieur, on peut citer un radical alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, le radical éthyle,

  
un radical butyle ou propyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, etc.

  
A titre de groupe alkyle inférieur substitué

  
par un ou plusieurs halogènes, on peut citer un groupe alkyle substitué par du fluor, du chlore, du brome ou

  
de l'iode.

  
A titre de groupe aryle, on peut citer un groupe phényle ou un groupe aryle possédant de 6 à 10 atomes de carbone, avec ou sans substituants, tels que le radical méthyle, le radical méthoxy, le radical nitro, etc., en position ortho, méta ou para.

  
Comme groupe aralkyle, on peut citer un groupe aralkyle possédant de 7 à 15 atomes de carbone, tel qu'un radical benzyle, un radical phénéthyle, un radical méthoxybenzyle, etc.

A titre d'ester représenté par la formule

  
 <EMI ID=22.1>  dans le domaine de la chimie de la synthèse des pénicillines ou des céphalosporines. L'ester est de préférence choisi parmi les groupes aisément convertibles en groupes carboxyle sans décomposition des substituants et des groupes fonctionnels des carbacéphèmes, dans les conditions appropriées.

  
A titre de groupe ester, on peut citer les

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
les radicaux chlorométhyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, etc., les radicaux arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone, tels que les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, etc., les radicaux arylméthyle possédant de 7 à 20 atomes de carbone et possédant un groupe méthoxy, nitro, etc. sur le noyau phényle et les radicaux silyle substitués, comme les groupes triméthylsilyle, triphénylsilyle, etc.

  
La portée de la présente invention s'étend également à tous les stéréoisomères des composés représentés par la formule générale (I) en positions 5,' 4

  
 <EMI ID=25.1> 

  
On décrit ci-dessous un procédé de production d'un composé (I) représenté par la formule générale CI). Dans la suite du présent mémoire, les composés représentés par les formules générales (I), (II), ... seront appelés respectivement Composé (I), Composé (II), .... 

  
On peut produire le composé (I) selon les procédés I à VIII décrits ci-dessous, c'est-à-dire que l'on produit un composé (1-1) selon les procédés

  
I, II, III, IV, V, VI et/ou VII et que l'on produit un composé (1-2) selon les procédés VII et/ou VIII.

  
(1) Procédé 1

  
Le composé (la) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe azido

  
 <EMI ID=26.1> 

  
aryle ou alkyle substitué ou non substitué, peut être produit par mise en oeuvre du procédé illustré dans le

  
 <EMI ID=27.1>  

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 
 

  
Dans les formules qui figurent dans le schéma I, X-, représente un groupe azido ou un groupe phtalylimino, R21 représente un atome d'hydrogène ou

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tel composé et R représente un groupe alkyle inférieur.

  
Le composé (II), le composé de départ, est

  
un composé connu et est généralement synthétisé par une transposition de Claisen d'un éther allylvinylique substi-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Le composé (III) qui est un composé connu, peut être produit par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet allemand DOS 2365456.

  
Le composé (III) représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 est t-Bu peut être produit par mise en oeuvre du procédé conformément auquel un phosphonoacétate de dialkyle est nitrosé, l'oxime ainsi obtenue étant ensuite réduite de manière classique.

  
Les réactions présentées dans le schéma I ci-dessus peuvent se mettre en oeuvre selon des conditions réactionnelles connues applicables de manière à remplir les conditions nécessaires à la mise en oeuvre de chaque réaction. 

  
La réaction de chaque stade est expliquée en détail ci-dessous.

  
Stade 1 

  
Les composés représentés par la formule générale (IV)

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
fications que celles décrites plus haut) sont produits

  
par une condensation déshydratante du composé (II) et

  
du composé (III). La condensation s'effectue habituellement dans un solvant non aqueux qui n'affecte pas la réaction.

  
Le composé (II) s'utilise, de préférence, en une quantité de 1 à 2 équivalents par rapport au composé
(III). Comme solvant, on peut citer des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, etc., des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., des hydrocarbures aliphatiques, tels que le n-hexane, le cyclohexane, l'éther de pétrole, la ligrolne, etc., des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthylcellosolve, etc., des esters, tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc., des amides, tels que le diméthylacétamide, le diméthylformamide, etc., l'acétonitrile, le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoryltriamide, etc.

   et leurs mélanges, les composés et les mélanges en question étant ceux que l'on préfère employer. Etant donné que la réaction s'accompagne de la formation d'eau à titre de sous-produit, on utilise de préférence le solvant à l'état anhydre. Au surplus, il est préférable d'évacuer l'eau afin de pousser la réaction et d'accroître le rendement en composé souhaité. La déshydratation s'effectue, de préférence, 1) en présence d'un agent de déshydratation approprié, comme un tamis moléculaire, du sulfate de magnésium anhydre, du sulfate de sodium anhydre, etc.

  
2) en faisant passer la solution de réaction dans une colonne garnie de l'agent de déshydratation précité

  
et/ou 3) en évacuant l'eau formée du système réactionnel par distillation azéotropique.

  
On réalise la réaction sous refroidissement

  
ou sous chauffage au reflux, de préférence à une tempé-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
à 5 heures.

  
Après l'achèvement de la réaction, on peut utiliser le mélange réactionnel pour la réaction suivante, tel quel, ou après séparation des solides par filtration. Au surplus, le filtrat est concentré sous pression réduite et le solvant du concentré est chassé sous vide, le résidu étant ensuite utilisé pour la mise en oeuvre de la réaction qui suit. 

  
Stade 2

  
Le composé (VI) représenté par la formule générale (VI)

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
cations précédemment indiquées) est produit en faisant

  
 <EMI ID=37.1> 

  
en présence d'une base, dans un solvant non aqueux, de façon à former- un noyau p-lactamique.

  
A titre de dérivé réactif, on peut mentionner les halogénures d'acide, les anhydrides, les anhydrides mixtes, les esters actifs, etc.

  
On réalise la réaction en ajoutant graduellement le composé (V) ou une solution contenant le composé
(V) à une solution contenant le composé (IV) et une base. On réalise également la réaction en ajoutant la base ou une solution contenant la base à une solution contenant

  
le composé (IV) et le composé (V).

  
A titre de base, on peut utiliser des bases  organiques, comme les bases suivantes : triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine, etc.

  
On utilise la base et le composé (V) en une quantité équivalente ou en excès, de préférence en une quantité de 1 à 2 équivalents, par rapport au composé (IV). 

  
A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence, le solvant utilisé pour la mise en oeuvre du stade 1.

  
On effectue la réaction sous refroidissement ou sous chauffage au reflux, de préférence à une tempéra-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ment de 1 à 7 heures.

  
L'addition de la base et du composé (V) se réalise en l'espace de 30 minutes à 5 heures. Après l'addition, on poursuit la réaction pendant 15 minutes

  
à 2 heures.

  
Après l'achèvement de la réaction, l'isolement du composé souhaité s'effectue d'une manière classique, par exemple, on lave la solution réactionnelle successivement avec un acide, un alcali et de l'eau ou vice-versa, on procède à un séchage et à l'évacuation du solvant

  
sous pression réduite, de façon à obtenir un résidu que l'on soumet ensuite à une chromatographie sur colonne

  
si cela se révèle nécessaire.

  
Stade 3 

  
Le composé (VII) représenté par la formule  générale (VII)
 <EMI ID=39.1> 
  <EMI ID=40.1> 

  
cations précédemment indiquées) est produit par l'oxydation du composé (VI) obtenu au stade 2.

  
A titre de procédé d'oxydation, on peut mentionner les quatre méthodes suivantes :

  
1) Méthode de Lemieux-Johnson.

  
Le composé (VII) est produit par scission oxydante de la double liaison du composé (VI) avec du tétroxyde d'osmium et du periodate de sodium dans un solvant.

  
Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise le tétroxyde d'osmium en une quantité de 0,005

  
à 0,5 équivalent molaire, de préférence 0,01 à 0,1 équivalent molaire, par rapport au composé (VI) et on utilise le periodate de sodium en une quantité de 1 à 5 équivalents molaires, de préférence 2 à 3 équivalents molaires, par rapport au composé (VI).

  
A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence un solvant mixte constitué d'eau et de dioxanne, de tétrahydrofuranne, d'acétone, d'éther, de méthanol ou d'acide acétique.

  
On effectue généralement la réaction à une température qui fluctue de 0 à 50[deg.]C, pendant une durée qui varie de 30 minutes à 2 heures.

  
2) Méthode de Lemieux-Von Rudloff.

  
On produit le composé (VII) par la scission oxydante de la double liaison du composé (VI) avec du periodate de sodium et du permanganate de potassium. 

  
Pour la mise en oeuvre de la réaction, on utilise du periodate de sodium en une quantité de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence de 2 à 4 équivalents molaires, par rapport au composé (VI) et on utilise le permanganate de potassium en une quantité de 0,01 à 0,5 équivalent molaire, de préférence de 0,05 à 0,3 équivalent molaire, par rapport au composé (VI).

  
A titre de solvant, on utilise, de préférence, le même solvant que celui utilisé pour la mise en oeuvre de la méthode 1.

  
On réalise généralement la réaction à une température de 0 à 50[deg.]C, de préférence de 5 à 25[deg.]C, pendant
30 minutes à 48 heures, de préférence, 2 à 12 heures.

  
3) Procédé à l'ozone.

  
On produit le composé (VII) à partir du composé
(VI) par utilisation d'ozone, c'est-à-dire que l'on convertit le composé (VI) en son ozonide avec de l'ozone

  
et que l'on décompose l'ozonide de façon à obtenir le composé (VII).

  
Au cours de la mise en oeuvre de la réaction, on fait passer de l'ozone gazeux jusqu'à ce que la double liaison du composé (VI) disparaisse.

  
Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, etc., seuls ou en combinaison.

  
On réalise généralement la réaction à une tem-

  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1>  à plusieurs heures.

  
L'ozonide formé est décomposé avec du zinc acide acétique, du sulfure de diméthyle, de l'iodure de potassium, du chlorure stanneux, de façon à obtenir le composé (VII). On utilise généralement ces réactifs en excès.

  
4) Méthode au diol. 

  
On produit les composés (VII) de manière classi-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
d'acide suif urique .aqueux, en passant par un composé du type diol, le composé (VI*), représenté par la formule générale (VI')

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut).

  
Le composé du type diol, à savoir le composé
(VI'), peut se préparer d'une manière classique, de façon à synthétiser un composé du type diol à partir d'un composé oléf inique.

  
A titre d'exemple typique, on utilise un procédé traitant un composé oléfinique par du tétroxyde d'osmium et un chlorate. Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on utilise le tétroxyde d'osmium en une quantit de 0,05 à 0,5 équivalent molaire, de préférence 0,01 à 0,1 équivalent molaire, par rapport au composé (VI) et

  
 <EMI ID=46.1> 

  
lents molaires, de préférence 2 à 3 équivalents molaires, par rapport au composé (VI). Comme chlorate, on utilise, de préférence, le chlorate de sodium, le chlorate de potassium, le chlorate d'argent, le chlorate de baryum, etc.

  
A titre de solvant, on utilise n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence un solvant mixte constitué d'eau et de dioxanne, de

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On réalise la réaction à une température de

  
0 à 80[deg.]C, de préférence 10 à 50[deg.]C, pendant une durée qui varie de 1 à 48 heures, de préférence 10 à 20 heures.

  
On prépare également le composé du type diol,

  
à savoir le composé (VI'), à partir d'un composé époxydé. Comme agent époxydant, on utilise n'importe quel agent qui n'affecte pas les autres groupes fonctionnels, de préférence un peracide organique, comme le métachloroperbenzoate, le peracétate, etc. Le composé époxydé obtenu est converti en un composé du type diol d'une manière classique. 

  
Stade 4

  
Le composé (Ia) représenté par la formule générale (Ia)
 <EMI ID=48.1> 
  <EMI ID=49.1> 

  
stade 3 dans un solvant non aqueux et en présence d'une

  
 <EMI ID=50.1> 

  
A titre de base, on utilise l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert-butylate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium.,. etc. On utilise généralement la base en une quantité de

  
1 à 1,2 équivalent molaire par rapport au composé (VII).

  
Comme solvant, on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence

  
 <EMI ID=51.1> 

  
diméthyle, l'hexaméthylphosphoryltriamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique, l'acétonitrile, le benzène, le toluène, l'éthanol, le tert-butanol, etc..,. seuls ou en combinaison.

  
On effectue la réaction sous refroidissement

  
 <EMI ID=52.1> 

  
sieurs heures.

  
On réalise l'isolement du composé souhaité

  
de la manière classique. Par exemple, en suit la manière suivante. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute

  
de l'acide acétique en équivalence ou en excès par rapport à la base, au mélange réactionnel. Après l'élimination par distillation d'une partie du solvant, on verse la solution réactionnelle dans de la glace et de l'eau.

  
On extrait la solution ainsi obtenue avec un solvant,

  
tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le benzène, etc. et on concentre l'extrait sous pression réduite, cette concentration étant suivie d'une recristallisation ou d'une chromatographie sur gel de silice.

  
(2) Procédé II

  
Autre méthode de production du composé (VII).

  
On peut également produire le composé (la)

  
par mise en oeuvre du procédé décrit dans le schéma II.

SCHEMA II

  

 <EMI ID=53.1> 
 

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Le composé (VIII) est un composé connu généralement synthétisé par une transposition de Claisen d'un éther allylvinylique substitué représenté par

  
 <EMI ID=56.1> 

  
façon à préparer un diol et par scission oxydante du diol à l'aide de periodate de sodium.

  
Les réactions dans le schéma II peuvent se réaliser conformément aux conditions réactionnelles applicables permettant de satisfaire les conditions de chaque réaction.

  
La réaction de chaque étape est expliquée en détail ci-dessous.

  
Stade 5

  
Le composé (IX) représenté par la formule générale (IX) :

  
 <EMI ID=57.1> 

  
précédemment indiquées) est produit en faisant réagir le composé (VIII) représenté par la formule générale (VIII) :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
(dans laquelle R21 possède les significations précédemment indiquées), sur un alcool représenté par la formule R'OH
(dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées), en présence d'un acide et d'un agent déshydratant.

  
A titre d'acide, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'éthyléthérate de trifluorure de bore, un acide carboxylique, l'acide phosphorique, etc. On utilise l'acide en une quantité catalytique. Comme agent de déshydratation, on utilise le chlorure de calcium, un tamis moléculaire, le sulfate de magnésium, etc. A titre d'alcool utilisé pour la mise en oeuvre de

  
la réaction, on peut employer le méthanol, l'éthanol, l'éthylène-glycol, etc.

  
Comme solvant, on utilise n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence le benzène, le toluène, le xylène, etc.

  
On réalise la réaction à la température ambiante ou sous chauffage au reflux pendant 1 à 24 heures.

  
On réalise l'isolement du composé souhaité selon un procédé connu.

  
Stade 6

  
Le composé (X) représenté par la formule générale (X) :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
précédemment indiquées) est produit selon un procédé similaire à celui décrit au stade 3 dans le procédé I à partir du composé (IX) obtenu au stade 5. Stade 7

  
Le composé (XI) représenté par la formule générale (XI) 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est produit conformément à un procédé similaire à celui décrit au stade 1 du procédé 1 à partir du composé (X) obtenu au stade 6 et du composé (III).

  
Stade 8

  
Le composé (XII) représenté par la formule générale (XII)

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est produit selon un procédé similaire à celui décrit au stade 2 du procédé I à partir du composé (XI) obtenu au stade 7

  
et du composé (V). 

  
Stade 9

  
Le composé (Vil) représenté par la formule générale (VII)

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
fications que celles indiquées plus haut) est produit par désacétalisation du composé (XII) obtenu au stade 8.

  
A titre de procédé de désacétalisation, on peut citer, en exemple, 1) le procédé selon lequel on hydrolyse le composé (XII) avec un acide dans un solvant, tel que l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique,

  
2) le procédé conformément auquel on soumet le composé
(XII) à une réaction d'échange acétalique avec un composé carbonylé, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, dans un solvant.

  
A titre d'acide utilisé dans les procédés mentionnés plus haut, on peut citer l'acide chlorhydrique,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
phosphorique, l'acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, etc. Comme solvant utilisé pour l'échange acétalique, on peut citer des hydrocarbures, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures halogénés, des éthers, des esters, etc. On utilise également les composés carbonylés à titre de solvant.

  
 <EMI ID=68.1>  

  
Dans les réactions, on utilise de préférence l'acétone comme composé carbonylé et solvant.

  
Les réactions s'effectuent à la température ambiante ou à une température élevée, par exemple la température de reflux du solvant employé, pendant quelques minutes à plusieurs jours.

  
Stade 10

  
On effectue la réaction du stade 10 d'une manière similaire à celle décrite au stade 4 du procédé I.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On peut produire le composé (Ib) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente

  
 <EMI ID=70.1> 

  
un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un

  
 <EMI ID=71.1> 

  
substitué ou non substitué, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, selon le procédé décrit dans le schéma III. 

SCHEMA III

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
un groupe arylthio, un groupe aralkylthio ou un groupe arylséléno. 

  
Le composé (XIII) est un composé connu et peut être synthétisé conformément au procédé décrite par exemple, dans Izvestiia Akademii Nauk USSR, 2189 (1962).

  
Les réactions du schéma III peuvent se mettre en oeuvre conformément aux conditions réactionnelles qui conviennent à chaque réaction.

  
La réaction de chaque stade sera expliquée ci-dessous en détail.

  
Stade 11

  
Le composé (XIV) représenté par la formule générale (XIV)

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
indiquées plus haut) est produit conformément à des pro-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
et au stade 7 du procédé II, à partir du composé (XIII) représenté par la formule générale (XIII) :

  
OHC . CH = CH . CH (OR')2

  
(dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées). 

  
Stade 12

  
Le composé (XV) représenté par la formule générale (XV)

  

 <EMI ID=77.1> 


  
 <EMI ID=78.1> 

  
tions indiquées plus haut) est produit selon un procédé

  
\

  
 <EMI ID=79.1> 

  
cédé II à partir du composé (XIV) obtenu au stade 11 et du composé (V).

  
Stade 13

  
Le composé (XVI) représenta par la formule générale (XVI)

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
indiquées plus haut) est produit par désacétalisatiqn du composé (XV) obtenu au stade 12. La désacétalisation peut s'effectuer selon des procédés similaires à ceux décrits au stade 9 du procédé II. L'acétalisation de ce stade s'effectue plus aisément que celle du stade 9 du procédé II. Plus avantageusement, on effectue la désacétalisation en présence d'acide p-toluènesulfonique, à la température ambiante, dans de l'acétone.  Stade 14 

  
Le composé (XVII) représenté par la formule 

  
1 générale (XVII) 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
significations que celles indiquées plus haut) est pro-  duit par une réaction d'addition entre le composé (XVI) obtenu au stade 13 et le composé représenté par la for- 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
alkyl inférieur thio, arylthio, aralkylthio ou arylséléno.  La réaction d'addition s'effectue en présence d'une base  dans un solvant. 

  
A titre de solvant, on utilise n'importe quels  solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
toluène, le xylène, etc., des alcools tels que le métha- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
cellosolve, le tétrahydrofuranne, etc. 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
le butyllithium, la pipéridine et la pyrrolidine, etc. 

  
Dans le cas où l'on utilise l'hydrure de sodium 

  
ou le butyllithium comme base, on effectue la réaction  à une température de -70 à -40[deg.]C, on utilise le composé   <EMI ID=88.1> 

  
de 2 à 5 équivalents par rapport au composé (XVI) et on utilise la base en une quantité de 1 à 1,2 équivalent

  
par rapport au composé (XVI).

  
Dans le cas où l'on utilise une amine telle

  
que la pipéridine ou la pyrrolidine, à titre de base,

  
on réalise la réaction à la température ambiante ou à

  
une température élevée, on utilise le composé représenté par la formule générale R11H en une quantité d'un équivalent ou légèrement supérieure par rapport au composé (XVI) et une quantité catalytique de base est suffisante.

  
La réaction s'effectue pendant une période qui varie de

  
1 à 3 heures, de façon à obtenir le composé (XVII).

  
Stade 15

  
Le composé (Ib) représenté par la formule générale (Ib)

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
fications que celles indiquées plus haut) est produit par une réaction de condensation du composé (XVII) obtenu au stade 14, de façon à former un noyau. La fermeture du cycle s'effectue selon des procédés similaires à ceux décrits au stade 4 du procédé I et au stade 10 du procédé II.

  
(4) Procédé IV

  
On peut produire le composé (le) représenté

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, conformément au procédé illustré dans le schéma IV, par l'utilisation d'un composé (la') représenté par la formule générale (Ia) dans laquelle R21 représente un atome d'hydrogène, à titre de matière de départ.

SCHEMA IV

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iods.

  
Le composé (la*), à savoir la matière de départ, est le composé (Ia) représenté par la formule générale

  
 <EMI ID=96.1> 

  
L'halogénation s'effectue de manière générale en utilisant un réactif d'halogénation employé pour .1'halogénation d'un méthylène allylique, tel qu'un N-halosuccinimide, un N-haloacétamide, l'hydrotribromure de pyrrolidone, etc., de préférence, en utilisant un hydrocarbure halogéné, tel que le dichlorométhane,

  
le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, à titre

  
de solvant et, de préférence, à une température qui

  
varie de la température ambiante à la température de reflux du solvant mis en oeuvre. L'addition d'un initiateur de réaction, tel que l'acide perbenzolque, l'azobisisobutyronitrile, etc., au mélange réactionnel donne un meilleur rendement.

  
(5) Procédé V

  
On peut produire le composé (Id) représenté par la formule générale (Id), c'est-à-dire le composé

  
de la formule générale (I) dans laquelle X et R3 possèdent les mêmes significations que celles décrites plus haut,

  
 <EMI ID=97.1> 

  
atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle,

  
un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile, selon le procédé illustré dans le schéma V en utilisant un composé (le) à titre de matière de départ.

SCHEMA V

  

 <EMI ID=98.1> 
 

  
Dans les formules qui apparaissent dans le

  
 <EMI ID=99.1> 

  
atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle,  un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe amino primaire secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile.

  
Dans cette réaction, le composé (Id) peut se préparer par substitution de l'atome d'halogène dans le

  
 <EMI ID=100.1> 

  
(6) Procédé VI

  
On peut produire le composé (Ie) représenté par la formule générale (I) dans laquelle R3 possède les significations précédemment indiquées, X représente un groupe azido ou phtalylimino, R2 représente un atome

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
groupe arylséléninyle ou représenté par la formule géné-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle,

  
Y représente un atome de soufre ou un atome de sélénium, conformément à la méthode illustrée dans le schéma VI, en utilisant un composé (Ib') représenté par la formule

  
 <EMI ID=104.1> 

  
précédemment indiquées, R2 représente un atome d'hydrogè  <EMI ID=105.1> 

  
significations précédemment indiquées, ou représenté par la formule générale (Ib) dans laquelle X1 possède

  
 <EMI ID=106.1> 

  
fications précédemment indiquées, à titre de matière de départ.

SCHEMA VI

  

 <EMI ID=107.1> 


  
Dans les formules présentées dans le schéma VI,

  
 <EMI ID=108.1> 

  
indiquées.

  
A titre d'agent oxydant, on peut utiliser un peroxyde organique, tel que l'acide périodique ou des sels de ce dernier, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique, tel que l'acide métachlorobenzolque ou l'acide chloro-aurique.

  
(7) Procédé VII

  
Le composé (If) représenté par la formule

  
 <EMI ID=109.1> 

  
d'hydrogène peut être produit selon le procédé du schéma VII en utilisant le composé (Il) représenté par

  
 <EMI ID=110.1>  à titre de matière de départ.

SCHEMA VII

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées.

  
On peut mettre la réaction en oeuvre par des procédés classiques utilisés dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines ou des céphalosporines.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
en choisissant des. conditions appropriées et des réactifs convenables permettant d'éviter la décomposition de substituants ou de groupes fonctionnels de la molécule du type carbacéphème.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
en groupe -COOH, on peut citer 1) une réduction catalytique, 2) une acidolyse, 3) une réaction de scission utilisant un acide de Lewis, 4) une hydrolyse, 5) une réduction autre qu'une réduction catalytique utilisant des agents réducteurs et 6) un procédé utilisant une. estérase. Chaque procédé sera expliqué plus en détail ci-dessous. 

  
1) Réduction catalytique

  
On convertit le groupe COOR31 en groupe COOH en présence d'un catalyseur, dans une atmosphère d'hydrogène, dans un solvant actif. A titre de solvant, on peut  utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent pas la 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
furanne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, seuls ou .en combinaison. Comme catalyseur, on peut citer en exemple? le palladium sur carbone, l'oxyde de platine, le palladium sur carbonate de calcium et le nickel de Raney. La réaction se réalise généralement

  
à une pression de 1 à 50 atmosphères et à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence à la pression atmosphérique et à la température ambiante.

  
On utilise de préférence ce procédé dans le cas où R31 représente un groupe benzyle, un groupe p-nitrobenzyle, un groupe diphénylméthyle, un groupe p-méthoxybenzyle, etc.

  
Dans le cas où X représente un groupe azido, le groupe azido peut être réduit en groupe amino lorsque

  
 <EMI ID=116.1> 

  
catalytique. Le composé résultant comportant un groupe amino est également un composé désiré auquel la portée

  
de la présente invention s'étend.

  
2) Acidolyse

  
Le groupe COOR31 est converti en groupe COOH avec un acide dans un solvant inactif. A titre d'acide, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène- <EMI ID=117.1> 

  
on peut utiliser n'importe quels solvants qui n'affectent 

  
pas la réaction, de préférence.l'acétate d'éthyle, le  benzène, l'éthanol', l'acide acétique, le dioxanne, le  chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., employés 

  
seuls ou en combinaison. 

  
La réaction se réalise à une température qui 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
10 minutes à 5 heures, de préférence 30 minutes à 3 heures. 

  
Ce procédé s'utilise, de préférence, dans le 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
trityle, etc . 

  
3) Réaction de scission utilisant un acide de Lewis 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
Lewis dans un solvant inactif. A titre de solvant, on 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
que le chlorure de méthylène. A titre d'acide de Lewis,  on peut citer en exemples le chlorure d'aluminium, le  trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain, etc. On utilise l'acide en une  quantité de 1,0 à 1,5 équivalent molaire par rapport

  
 <EMI ID=125.1> 

  
en présence d'un agent fixant le cation carbonium, comme  l'anisole. On réalise la réaction à une température de

  
 <EMI ID=126.1> 

  
dant une durée qui varie de 1 à 10 heures. 

  
On utilise de préférence ce procédé dans le

  
 <EMI ID=127.1> 

  
par hydrolyse en présence d'un acide ou d'un alcali dans un solvant inactif. A titre d'acide, on peut citer

  
 <EMI ID=128.1> 

  
l'acide acétique, etc. A titre de solvant, on peut mentionner n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence le méthanol aqueux à 2 %, le N,N-diméthylformamide, l'acide acétique-eau-tétrahydrofuranne, etc. La réaction s'effectue à une température

  
 <EMI ID=129.1> 

  
à 2 heures.

  
Ce procédé faisant appel à des acides s'utilise

  
 <EMI ID=130.1> 

  
t-butyldiméthylsilyle.

  
A titre d'alcali, on utilise de préférence

  
le carbonate de calcium en une quantité de 1 à 6 équivalents molaires par rapport au composé (Il). A titre de solvant, on utilise n'importe quels solvants qui n'affectent pas la réaction, de préférence le tétrahydrofuranneeau, le dioxanne-eau, l'acétone-eau. On réalise généralement la réaction à une température de 0 à 300C pendant
30 minutes à 24 heures.

  
Ce procédé utilisant des alcalis se réalise,.

  
 <EMI ID=131.1> 

  
méthyle, éthyle, etc. 

  
5) Réduction en utilisant des agents réducteurs (autre

  
qu'une réduction catalytique)

  
 <EMI ID=132.1> 

  
par réduction dans un solvant inactif. Comme procédé de réduction, on peut citer en exemple un procédé faisant appel à un mélange de zinc et d'acide. A titre de solvant,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide et l'acide acétique, seuls ou en combinaison. A titre d'acide, on peut mentionner l'acide chlorhydrique et l'acide acétique. On réalise la réaction à une température qui fluctue de 0 à 100[deg.]C, de préférence de 0 à 40[deg.]C, pendant une période qui varie de 1 à 10 heures. La quantité de utilisée pour la mise en oeuvre de la réaction varie habituellement de 1 à 10 équivalents molaires.

  
On utilise de préférence ce procédé dans le cas où R31 représente un groupe 2,2,2-trichloréthyle, etc.

  
(8) Procédé VIII

  
On peut produire le composé (Ih) représenté par la formule générale (I) dans laquelle X représente NH2 selon le procédé du schéma VIII en utilisant le composé (Ig) représenté par la formule générale (I)

  
 <EMI ID=134.1> 

  
départ. 

SCHEMA VIII

  

 <EMI ID=135.1> 


  
On peut réaliser la réaction par la mise en oeuvre de moyens classiques utilisés dans le domaine de la chimie de synthèse des pénicillines ou des céphalosporines. Lors de la mise en oeuvre de la réaction, le composé (Ih) peut être produit en choisissant des réactifs et des conditions qui conviennent pour éviter la décomposition de substituants ou de groupes fonctionnels de la molécule du type carbacéphème.

  
Comme procédés de réduction, on utilise, de préférence, 1) une réduction catalytique, 2) une réduction utilisant de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire, 3) une réduction utilisant du borohydrure de sodium, 4) une réduction utilisant un mélange de zinc

  
et d'acide et 5) une réduction utilisant du chlorure de chrome (II). Les procédés de réduction sont expliqués

  
en détail ci-dessous.

  
1) Réduction catalytique

  
On soumet le composé (Ig) à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, dans un solvant inactif, de façon à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'affecte pas la réaction, de préférence, l'éthanol, l'eau, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique ou un mélange de ces composés. Comme catalyseur, on peut utiliser du palladium sur carbone, de l'oxyde de platine, du palladium sur carbonate de calcium et du nickel de Raney.

  
La réaction se réalise, de manière générale,

  
à une température de 0 à 100[deg.]C, de préférence à la température ambiante et à une pression de 1 à 50 atmosphères, de préférence à la pression atmosphérique.

  
Au cours de cette réaction, lorsqu'un composé représenté par la formule générale (Ig) dans laquelle

  
 <EMI ID=136.1> 

  
radical benzyle, un radical paraméthoxybenzyle, un radical paranitrobenzyle, un radical benzhydryle, un radical trityle, etc., est utilisé à titre de.matière de départ, on peut également obtenir un composé représenté par la

  
 <EMI ID=137.1> 

  
atome d'hydrogène.

  
2) Réduction en utilisant de l'acide sulfhydrique -

  
aminé tertiaire

  
On réduit le composé (Ig) avec de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire, en présence d'une base, dans un solvant inactif, de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., seuls ou en combi-naison. A titre de base, on peut utiliser la triéthylamine, la pyridine, etc.

  
La réaction est réalisée à une température de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
3) Réduction en utilisant du borohydrure de sodium

  
On réduit le composé (Ig) avec du borohydrure de sodium dans un solvant inactif de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc., seuls ou en combinaison. On utilise le borohydrure de sodium en une quantité d'un équivalent ou en une quantité supérieure à un équivalent.

  
On réalise la réaction à une température de

  
 <EMI ID=139.1> 

  
zinc et d'acide dans un solvant inactif, de manière à obtenir le composé (1-2). A titre de solvant, on utilise l'acétone, l'eau, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acide acétique, etc., seuls ou en combinaison. A titre d'acide, on mentionne.l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On utilise le zinc et l'acide en une quantité correspondant à un équivalent ou en une quantité supérieure à un équivalent.

  
On réalise la réaction à une température de

  
0 à 100[deg.]C, habituellement à une température qui varie

  
 <EMI ID=140.1>  

  
5) Réduction en utilisant du chlorure de chrome (II) 

  
On réduit le composé (Ig) avec du chlorure  de chrome (II), en présence d'un acide dans un. solvant inactif. L'acide, les solvants et les conditions réactionnelles sont les mêmes qu'au paragraphe 4).

  
Les composés désirés de la présente invention, représentés par la formule générale (I) et produits conformément aux procédés (I) à (VIII) constituent des intermédiaires intéressants pour préparer des carbacéphalosporines possédant des squelettes analogues aux

  
 <EMI ID=141.1> 

  
du composé (I) sont convertis en un groupe amino en vue de préparer le composé (Ih) représenté par la formule

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Le composé (Ih) est ensuite converti en composé représenté par la formule générale suivante :

  
 <EMI ID=143.1> 

  
possèdent les significations précédemment indiquées. Des groupes acyle classiques utilisés dans le domaine. de la chimie de synthèse des pénicillines et des céphalosporines sont introduits dans le groupe amino afin d'obtenir des composés analogues aux céphalosporines possédant une activité antibactérienne puissante

  
(voir les exemples de référence qui suivent). 

  
Comme sels du composé (I) (composés analogues aux céphalosporines), on peut citer les sels avec des acides inorganiques ou de.s acides organiques, comme les chlorhydrates, sulfates, phosphates, formiates, maléates des composés (Ih) dans lesquels X représente un groupe NH2 et les sels avec des bases inorganiques ou des bases organiques, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels avec des amines organiques, etc., des acides carboxyliques des composés (If) représentés par la formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=144.1> 

  
représente t-Bu et représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=145.1> 
 

  
Le composé en question est produit conformément aux modes opératoires 1 et 2. Ci-dessous, les termes

  
 <EMI ID=146.1> 

  
sente t-Bu) :

  
Dans cet exemple, 447 mg (1,78 mmole) de a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé est représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 représente t-Bu, R représente un groupe éthyle et possède les propriétés suivantes : produit huileux;

  
 <EMI ID=147.1> 

  
est dissous dans 25 ml d'éther anhydre et 164 mg (1,96 mmole) de 4-pentène-1-al sont ajoutés à la solution.

  
La solution est agitée à la température ambiante pendant 1 heure et 200 mg d'un tamis moléculaire (4A) (produit

  
 <EMI ID=148.1> 

  
celui utilisé plus loin) et 150 mg de sulfate de magnésium anhydre sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité pendant 1 heure.

  
Le mélange réactionnel est soumis à une filtration sous pression réduite et le filtrat est concentré sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune. On ajoute du benzène anhydre au produit et on concentre le mélange sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. La présence d'une base de Shiff dans le produit est confirmée par

  
le spectre de résonance magnétique nucléaire. Le produit est dissous dans 12,5 ml de cyclohexane et 12,5 ml de

  
 <EMI ID=149.1> 

  
triéthylamine et 200 mg de tamis moléculaire 4A à la solution. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d' azidoacétyle (319 mg (2,66 mmoles)) dans 12,5 ml de cyclohexane au mélange, sous agitation, à la température ambiante et en l'espace de 1,5 heure. On agite davantage le mélange réactionnel pendant 30 mn et on le dilue avec
10 ml de benzène. On lave la solution réactionnelle avec

  
5 % d'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau désionisée et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux brun que l'on identifie comme étant un produit brut du composé souhaité représenté par la formule générale (VI) dans

  
 <EMI ID=150.1> 

  
représente t-Bu. Le produit huileux est chargé dans une

  
 <EMI ID=151.1> 

  
C-200, produit de Wako Junyaku Co., Ltd., le même gel de silice est utilisé dans les exemples qui suivent et les exemples de référence). L'élution s'effectue avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:2 en volume, les mêmes valeurs s'appliquent dans la suite du présent mémoire) de façon à obtenir deux types d'isomères.  Les propriétés des isomères sont présentées ci-dessous et  elles sont identifiées comme les isomères en positions 3  et 4, c'est-à-dire. 345 mg d'isomère cis et 58 mg d'isomère 

  
 <EMI ID=152.1> 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
 <EMI ID=154.1> 

  
diéthylphosphonoacétate de t-butyle obtenu à l'exemple 1-1)  sont dissous dans 8,5 ml de dioxanne et 2,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 30 mg de tétroxyde d'osmium.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
de sodium pulvérulent (496 mg (2,32 mmoles)) au mélange  réactionnel noir, en l'espace de 20 mn. Après une agitation  de 1,5 heure, on extrait la solution réactionnelle par

  
50 ml d'éther, l'extraction se répétant à trois reprises.

  
On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre et

  
on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 

  
un produit huileux noir-brun. On introduit le produit 

  
dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on  poursuit l'addition avec un solvant constitué de benzène  et d'acétate d'éthyle (1:2). Les fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4-dinitrophénylhydrazine

  
sont recueillies et concentrées de façon à donner 235 mg d'un produit huileux qui est l'isomère cis de l'aldéhyde représenté par la formule générale (VII) dans laquelle

  
 <EMI ID=156.1> 

  
à la solution sous un courant d'azote, sous agitation,

  
à la température ambiante. Après une agitation de 20 mn, on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on extrait la solution avec 50 ml d'éther, l'extraction se répétant à quatre reprises. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 180 mg d'un produit huileux que l'on identifie comme étant le produit brut du composé cis désiré représenté par la formule générale (I) dans  <EMI ID=157.1> 

  
On charge le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice,et on réalise l*élution j avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
blancs (91 mg) du composé souhaité. Le rendement atteint
51 %.

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=159.1> 


  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=160.1> 

  

 <EMI ID=161.1> 


  
Dans cet exemple, 767 mg (.1,84 mmole) de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
diéthylphosphonoacétate de t-butyle obtenu de la manière décrite à l'exemple 1-1) sont dissous dans 22 ml de dioxanne et 6,5 ml d'eau désionisée et on y ajoute 100 mg de tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 30 mn.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
mmoles)) au mélange réactionnel noir en l'espace de 30 mn. Après une agitation de 1 heure, on extrait le mélange réactionnel à trois reprises par 150 ml d'éther. On combine les extraits éthérés et on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie

  
de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution avec

  
un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle
(1:2). On obtient le produit huileux (561 mg) à partir

  
des fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4-dinitrophénylhydrazine. Le produit est le composé trans du composé aldéhydique représenté par la formule

  
 <EMI ID=164.1> 

  
représente t-Bu. On dissout le produit dans 6 ml dtacétonitrile anhydre et on y ajoute 61,4 mg (2,56 mmoles)

  
 <EMI ID=165.1> 

  
10 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 6 ml

  
 <EMI ID=166.1> 

  
l'extrait à quatre reprises avec 50 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre.

  
On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution

  
avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate 

  
d'éthyle (3,5 : 1). On obtient des cristaux blancs

  
(218 mg) du composé souhaité. On identifie le composé comme étant la substance trans du composé souhaité  représenté par la formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=167.1> 

  
Les propriétés du composé obtenu sont les suivantes :

  
 <EMI ID=168.1> 

  
3,53(1H, q), 2,0 - 2,6 (4H, m), 1,63(9H, s)

  
EXEMPLE 3 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
R31 sont H et représenté par la formule générale  suivante) : 

  

 <EMI ID=170.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 55 mg (0,224 mmole) de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-7-azido-1-aza-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
dans 2 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre la solution sous pression réduite. On ajoute du benzène au concentré et on concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 51 mg d'un semi-solide jaune. Les propriétés du semi-solide sont les suivantes et on identifie le semi-solide sous

  
 <EMI ID=172.1> 

  
EXEMPLE 4

  
Préparation de (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
procédé V et représenté par la formule générale nui vante) :

  

 <EMI ID=174.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 50 mg (0,203

  
 <EMI ID=175.1> 

  
lange au reflux sous agitation pendant 30 minutes et on le dilue avec 5 ml dé chloroforme. On lave la solution diluée avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir 53 mg d'un produit huileux.

  
On introduit le produit dans une colonne garnie de 4,0 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle
(3,5 : 1). On obtient un produit huileux (23 mg).

  
On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité représenté par la formule générale (le) dans la-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
les propriétés suivantes :

  
 <EMI ID=177.1> 

  

 <EMI ID=178.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=179.1> 

  
procédé IV et représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=180.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,407

  
 <EMI ID=181.1> 

  
dans 5 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et on y ajoute 72,4 mg de N-bromosuccinimide. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes.

  
On ajoute ensuite 10 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel et on lave le mélange réactionnel avec 5 ml d'eau désionisée et 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 102 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 5 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1). 

  
On obtient un produit huileux (24 mg). On identifie le produit comme étant le composé trans souhaité représenté par la formulé générale (Ic) dans la-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
les propriétés qui suivent :

  
 <EMI ID=183.1> 

  

 <EMI ID=184.1> 


  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=185.1> 

  
représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=186.1> 


  
Dans cet exemple, 75 mg (0,219 mmole) de

  
 <EMI ID=187.1> 

  
est Br et R3 est t-Bu) obtenue de la manière décrite à l'exemple 4, sont dissous dans 2 ml d'acide acétique. En protégeant le mélange réactionnel de la lumière, on a ajouté 39,4 mg (0,241 mmole) d'acétate d'argent à la solution et on a agité le mélange pendant 2 heures et
20 minutes. On a soumis le mélange réactionnel à la filtration et on l'a concentré sous pression réduite de façon à obtenir un produit acétoxylé brut du composé souhaité. On a introduit le produit dans une colonne garnie de 3,5 g de gel de silice et on a procédé à l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1).,de façon à obtenir 51 mg d'un produit huileux. On identifie le produit comme étant le composé cis souhaité représenté par la formule

  
 <EMI ID=188.1> 

  
sente OCOCH, et R3 représente t-Bu, possédant les propriétés suivantes :

  
Rendement : 72,1 %.

  

 <EMI ID=189.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=190.1> 

  
générale (Ia) dans laquelle X1 représente N3, R21 repré- <EMI ID=191.1> 

  
formule suivante) :

  

 <EMI ID=192.1> 


  
Le composé en question est produit selon les procédés 1) et 2) qui suivent.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
est t-Bu) :

  
Dans cet exemple, 2,13 g (8 mmoles) de a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé représenté par la formule générale (III) dans laquelle R31 est t-Bu), sont dissous dans 80 ml d'éther anhydre

  
et on y ajoute ensuite 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl4-penténal sous agitation. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate de magnésium. Après agitation pendant 1,5 heure, on soumet.le mélange réactionnel à la filtration sous pression réduite. On concentre le filtrat ainsi obtenu de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On ajoute du benzène

  
(30 ml) au produit et on concentre à nouveau la solution ainsi obtenue de façon à obtenir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff dans le produit est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout le produit huileux dans 56 ml

  
de cyclohexane séché et 56 ml de benzène anhydre et on ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 1,67 ml

  
(12 mmoles) de triéthylamine. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 1,43 g (12 mmoles) de chlorure d'azidoacétyle en solution dans 56 ml de cyclohexane séché, en l'espace de 1,5 heure, à la température ambiante, sous agitation. On agite davantage le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute 30 ml de benzène. On transfère le mélange dans une ampoule à brome et on le lave avec 30 ml d'acide citrique à 10 Se, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée

  
de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué. On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux. On vérifie la présence d'un mélange de deux isomères principaux dans le produit par une chromatographie en couche mince (gel de silice, n-hexane - acétate d'éthyle (1:1)). On charge le produit dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant mixte de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de façon à obtenir 380 mg

  
 <EMI ID=194.1> 

  
570 mg (rendement : 16,7 %) de l'isomère le plus polaire

  
 <EMI ID=195.1>  mélange des deux isomères. 

  
Les propriétés de chaque isomère sont indiquées  ci-dessous. A partir des données en question, on identifie  l'isomère le plus polaire comme étant l'isomère cis du  composé souhaité.  Isomère le moins polaire : 

  

 <EMI ID=196.1> 


  
Isomère le plus polaire (composé cis) : 

  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=199.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 240 mg (0,56 mmole)

  
 <EMI ID=200.1> 

  
obtenu à l'exemple 7 - 1) dans 6,6 ml de dioxanne

  
et 2 ml d'eau désionisée. On ajoute du tétroxyde d'osmium
(20 mg) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute du periodate de sodium pulvérulent (390 mg (1,82 mmole)), par petites fractions, à la solution réactionnelle noire, en l'espace de 30 minutes. Après une agitation de
40 minutes, on soumet la solution réactionnelle à une extraction trois fois répétée avec 30 ml d'éther et on réunit les extraits. On lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du chlorure de sodium anhydre et on les concentre de façon à obtenir 230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2).

   Les fractions qui sont positives à la réaction à la 2,4dinitrophénylhydrazine sont réunies et concentrées de façon à obtenir 185 mg d'un produit huileux qui est le composé cis du composé aldéhydique représenté par la

  
 <EMI ID=201.1> 

  
est immédiatement dissous dans 8 ml d'acétonitrile anhydre et on ajoute 21,6 mg (0,45 mmole) d'hydrure de sodium à 50 % à la solution dans un courant d'azote, sous agitation, à la température ambiante. Après une agitation de 30 minutes, on verse la solution réaction-nelle dans 15 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on soumet la solution mixte à une double extraction avec 20 ml d'éther. On lave les couches éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du chlorure de sodium anhydre et on les  concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On identifie le produit en question comme étant un produit brut du composé cis souhaité représenté par la formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=202.1> 

  
duit ;Le produit huileux dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on procède à l'élution avec un solvant  constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient le composé souhaité (70 mg) sous la  forme d'un produit huileux incolore qui cristallise par 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  

 <EMI ID=205.1> 


  
On identifie les cristaux obtenus sous la forme d'un mélange des isomères 4a-méthyle et 4p-méthyle en un rapport de 4:1 par les données susmentionnées relatives à la résonance magnétique nucléaire. 

  
EXEMPLE 8 

  
Préparation de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5- 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=207.1> 


  
 <EMI ID=208.1> 

  
aux procédés 1) - 4) suivants : 

  
1) Préparation du composé (XIV)' (la base de 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Dans cet exemple, on dissout 1,08 g (4 immoles) 1 d'a-aminodiéthylphosphonoacétate de t-butyle (le composé représenté par la formule générale (III) dans laquelle 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
2-buténal représenté par la formule générale (XIII) dans 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
méthylène anhydre. On agite le mélange à la température  ambiante pendant 1 heure. On ajoute du sulfate de magné- 

  
sium anhydre au mélange et on agite la solution ainsi 

  
obtenue pendant 1 heure encore. On soumet la solution  réactionnelle à une filtration sous pression réduite

  
et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite de façon à obtenir 1,63 g d'un produit huileux. Rendement : 100 %.

  
On identifie le produit comme étant la base de Shiff du composé souhaité représenté par la formule géné-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
Masse (m/e) : 380 (M + 1)

  
2) Préparation du composé (XV) ' (le composé acétalique représenté par la formule (XV) dans laquelle

  
 <EMI ID=213.1> 

  
Dans cet exemple, on dissout 1,6 g (4,2 mmoles) de la base de Shiff (composé (XIV)') obtenu à l'exemple 8 -

  
1), dans 30 ml de benzène anhydre et 30 ml de cyclohexane anhydre et on y ajoute 0,84 ml (7 mmoles) de triéthylamine anhydre. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, lentement, à la température ambiante et en l'espace d'environ 1,5

  
 <EMI ID=214.1> 

  
dans 40 ml de cyclohexane. On agite davantage le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute du benzène à la solution de réaction et on lave le mélange par une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solu-tion ainsi obtenue sur du sulfate de magnésium anhydre

  
et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 1,88 g d'un produit brut. Le produit est chargé sur une colonne garnie de 90 g de gel de silice et l'élution s'effectue avec un solvant de n-hexane et d'acétate

  
 <EMI ID=215.1> 

  
Les propriétés des composés acétalique et aldéhydique sont les suivantes :

  
L'acétal

  

 <EMI ID=216.1> 


  
L'aldéhyde

  

 <EMI ID=217.1> 


  
Masse (m/e) : 417 (M + 1)

  
Le composé aldéhydique peut être produit de la manière suivante en utilisant le composé acétalique comme matière de départ. Le composé acétalique (le composé acétalique représenté par la formule générale (XV) dans

  
 <EMI ID=218.1> 

  
(1,13 mmole)) obtenu à l'exemple 8 - 2) est dissous dans
10 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 50 mg du monohydrate de p-toluènesulfonate. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et 45 minutes. A la solution réactionnelle, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et on 

  
lave le mélange avec une solution aqueuse à 5 % de bicar-  bonate de sodium et une solution saturée de chlorure de  sodium.

  
On sèche la solution ainsi obtenue avec du sul- 

  
fate de sodium anhydre et on la concentre sous pression  réduite de façon à obtenir 430 mg (91,8 %) du composé  aldéhydique (composé (XVI)'). 

  
3) Préparation du composé (XVII)' (le composé  thiophénylique représenté par la formule générale (XVII) 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
On ajoute de l'hydrure de sodium à 50 % (120 mg 
(2,5 mmoles)) à un mélange de 970 mg (8,8 mmoles) de  thiophénol et de 6,5 ml d'éthanol absolu. Après l'achève-  ment de la réaction de l'hydrure de sodium, on refroidit

  
 <EMI ID=220.1> 

  
sur un bain de glace sèche et de méthanol et on y ajoute, goutte à goutte et en l'espace d'environ 15 minutes,

  
920 mg (2,2 mmoles) du composé aldéhydique (composé (XVI)') qui est obtenu de la manière décrite ci-dessus et dissous dans 6,5 ml d'éthanol.

  
On agite le mélange à une température de -78 à
-20[deg.]C pendant 2 heures. On ajoute de l'acide acétique et de l'eau au mélange de façon à élever la température jusqu'à la température ambiante. On soumet la solution à une extraction par de l'éther et on lave la couche éthylique avec une solution saturée de chlorure de sodium.

  
On sèche la solution ainsi obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite  <EMI ID=221.1> 

  
le produit dans une colonne garnie de 60 g de gel de  silice et on procède à l'élution avec un solvant de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On obtient 470 mg
(40,4 %) du composé thiophénylique (le composé thiophény-  lique représenté par la formule générale (XVII) dans

  
 <EMI ID=222.1> 

  
Masse (m/e) : 526 (M+)

  
4) Préparation de (&#65533;)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
et représenté par la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
Le composé thiophénylique (composé (XVII)')

  
obtenu à l'exemple 8 - 3) (470 mg (0,89 mmole)) est

  
dissous dans 14 ml de diméthoxyéthane anhydre et on y 

  
ajoute 47 mg (0,98 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %. ! On agite le mélange à la température ambiante pendant

  
3,5 heures et on y ajoute ensuite de l'éther. On lave

  
le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du chlorure de sodium anhydre. On concentre la solution ainsi obtenue sous pression réduite de façon à obtenir 340 mg d'un produit huileux qui est un mélange de stéréoisomères en position 5 du composé souhaité. On charge le produit huileux dans une colonne

  
 <EMI ID=225.1> 

  
Ces isomères ont les propriétés suivantes et sont identifiés comme étant l'isomère le moins polaire (configuration de proton en position 5 identique à celles de protons en positions 6 et 7) du composé souhaité (le composé cis représenté par la formule générale (Ib) dans

  
 <EMI ID=226.1> 

  
l'isomère le plus polaire (configuration de proton en  position 5 inverse de celles de protons en positions 6

  
 <EMI ID=227.1> 
 <EMI ID=228.1> 
 L'isomère le plus polaire B : 125 mg (rendement :
15,2 %, à partir du composé (XVI)')

  

 <EMI ID=229.1> 


  
On peut également produire l'isomère le moins polaire par le procédé suivant.

  
On ajoute de l'hydrure de sodium (50 % en dispersion dans de l'huile, 56 mg (1,16 mmole)) à un mélange

  
 <EMI ID=230.1> 

  
absolu. Après l'achèvement de la réaction de l'hydrure de sodium, on refroidit le mélange jusqu'à une température de -75[deg.]C dans un bain de méthanol et de glace sèche. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 440 mg (1,06 mmole) du composé aldéhydique (composé (XVI)') qui est obtenu de la manière décrite à l'exemple 8 -2) et dissous dans

  
3 ml d'éthanol. On agite le mélange à la température de
-75[deg.]C pendant 50 minutes et on y ajoute de l'acide acétique et de l'eau afin d'élever la température jusqu'à la température ambiante.

  
On soumet la solution ainsi obtenue à une extraction à l'éther. Après lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche les extraits

  
sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant de façon à obtenir 595 mg d'un produit brut. On dissout le produit dans 15 ml de diméthoxyéthane anhydre et on 

  
y ajoute 53 mg (1,1 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %. 

  
On agite la solution à la température ambiante pendant 

  
1 heure et 45 minutes et on y ajoute ensuite de l'éther.  Après lavage avec une solution aqueuse saturée de chlorure  d'ammonium et une solution aqueuse saturée de chlorure de  sodium, on sèche la solution avec du sulfate de sodium  anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon 

  
à obtenir 410 mg d'un produit huileux. On charge le produit  sur une colonne garnie de 16 g de gel de silice et on 

I

  
poursuit l'élution avec un solvant constitué de n-hexane 

  
et d'acétate d'éthyle (4:1 en volume). On obtient ainsi  l'isomère le moins polaire souhaité (100 mg, 25,4 %).

  
Les propriétés du produit sont compatibles avec  celles de l'isomère le moins polaire susmentionné. Dans  ce cas, on n'obtient pas d'isomère plus polaire.  EXEMPLE 9 

  
 <EMI ID=231.1> 

  

 <EMI ID=232.1> 
 

  
Dans cet exemple, 110 mg (0,296 mmole) de 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
8 ml de méthanol et 0,8 ml de benzène et on ajoute 140 mg 
(0,655 mmole) de periodate de sodium aqueux. On agite le  mélange à la température ambiante pendant 60 heures. 

  
Au mélange réactionnel, on ajoute de l'eau et ensuite 
15 ml de chlorure de méthylène à des fins d'extraction.  On sèche la solution au chlorure de méthylène sur du 

  
sulfate de magnésium et on la concentre sous pression  réduite de façon à obtenir 105 mg d'un produit huileux. 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
comme étant la (+)-cis-2-t-butyloxycarbonyl-5-phényl- 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
qui est constituée d'un mélange de deux stéréoisomères  sur l'atome de soufre dans le rapport de 1:1. 

  

 <EMI ID=237.1> 


  
EXEMPLE 10 

  
 <EMI ID=238.1>  

  
 <EMI ID=239.1> 

  
sur du carbone. On agite le mélange à la température

  
ambiante et à la pression atmosphérique dans un courant  d'hydrogène pendant 2 heures. On soumet le mélange à une filtration pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout à nouveau le

  
 <EMI ID=240.1> 

  
une réduction catalytique à la température ambiante et

  
à la pression atmosphérique pendant 3 heures et 50 minutes et on le soumet ensuite à une filtration en utilisant

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Le filtrat est concentré sous pression réduite de façon à donner 88 mg (100 %) d'un produit semi-solide. Le produit est identifié comme étant le composé aminé souhaité sur la base des données qui suivent :

  

 <EMI ID=242.1> 


  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 178 mg (0,67 mmole)

  
 <EMI ID=245.1> 

  
température ambiante dans un courant d'hydrogène, pendant
50 minutes. On soumet la solution réactionnelle à une filtration de façon à séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite de façon à obtenir le composé souhaité sous la forme d'un produit huileux jaune.

  
Quantité de produit : 159,5 mg

  
Rendement : 100 %

  

 <EMI ID=246.1> 


  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=247.1> 

  
représentée par la formule suivante :

  

 <EMI ID=248.1> 


  
On produit le composé en question selon les modes opératoires 1) et 2) qui suivent. 

  
1) Préparation de l'ester t-butylique du

  
 <EMI ID=249.1> 

  
2-diéthylphosphonoacétate de t-butyle :

  

 <EMI ID=250.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 2,13 g (8 mmoles) d'a-amino-diéthylphosphonoacétate de t-butyle dans 80 ml d'éther absolu et\-on y ajoute 902 mg (9,2 mmoles) de 3-méthyl-4-penténal sous agitation. On agite le mélange

  
à la température ambiante pendant 1 heure et on y ajoute
900 mg de tamis moléculaire 4A et 700 mg de sulfate de magnésium. On agite le mélange pendant 1,5 heure et on le soumet à une filtration sous pression réduite. On concentre le filtrat de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. Au produit, on ajoute 30 ml de benzène anhydre et on concentre à nouveau le mélange

  
de façon à obtenir 2,82 g d'un produit huileux. La présence d'une base de Schiff est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On dissout

  
le produit huileux dans 56 ml de cyclohexane séché et

  
56 ml de benzène anhydre et on y ajoute 900 mg d'un tamis moléculaire 4A et 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d'azidoacétyle (1,43 g, 12 mmoles) dans 56 ml de cyclohexane séché, au mélange, sous agitation, à la température ambiante, en l'espace de 1,5 heure et on agite le mélange pendant 30 minutes. On transfère le mélange réactionnel dans une ampoule à brome en même temps que 30 ml de benzène. On lave la couche benzénique avec 30 ml d'acide citrique à 10 %, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 2,8 g d'un produit huileux.

  
On détecte la présence de deux isomères dans le produit par chromatographie en couche mince (gel de silice, n-hexane et acétate d'éthyle - 1:1). On introduit le produit dans une colonne garnie de 300 g de gel de silice et on effectue l'élution avec du n-hexane et de l'acétate d'éthyle (1:1). On obtient l'isomère le moins polaire
(380 mg, rendement 11,0 %) du composé souhaité, 570 mg
(rendement 16,7 %) de l'isomère le plus polaire et

  
201 mg (rendement 5,8 %) d'un mélange des deux isomères.

  
Les propriétés de chaque isomère sont présentées ci-dessous. L'isomère le plus polaire est identifié comme étant l'isomère cis du composé souhaité.

  
L'isomère le moins polaire (isomère trans) :

  

 <EMI ID=251.1> 
 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
2) Préparation de (&#65533;)-cis-7-azido-2-t-butyl-

  
 <EMI ID=253.1> 

  
oct-2-ène-8-one

  
Dans cet exemple, on dissout 240 mg (0,56 mmole)

  
 <EMI ID=254.1> 

  
acétique obtenu à l'exemple 12-1) dans 6,6 ml de dioxanne et 2 ml d'eau désionisée et on y ajoute 20 mg de tétroxyde d'osmium. On agite le mélange pendant 10 minutes

  
et on ajoute 390 mg (1,82 mmole) de periodate de sodium pulvérulent, par petites fractions, au mélange réactionnel noir, en 30 minutes. Après une agitation de 40 minutes, on soumet la solution réactionnelle à une triple extraction avec 30 ml d'éther. On réunit les couches éthérées extraites, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on les concentre de façon à obtenir
230 mg d'un produit huileux. On introduit le produit huileux dans une colonne garnie de 6 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un solvant constitué de benzène et d'acétate d'éthyle (1:2). On réunit les fractions qui sont positives à la réaction sur la 2,4-dinitrophénylhydrazine et on les concentre de façon à obtenir 185 mg d'un produit huileux, à savoir le composé aldéhydique du composé souhaité.

   On dissout immédiatement

  
le produit dans 8 ml d'acétonitrile anhydre et on y ajoute 2<1>,6 mg (0,45 mmole) d'hydrure de sodium à 50 %

  
à la température ambiante, sous agitation, dans un courant d'azote. Après une agitation de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 15 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'acide acétique et on extrait le mélange à deux reprises avec 20 ml d'éther. On lave les couches éthérées obtenues avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux. On charge le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on réalise l'élution avec un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3,5 : 1 en volume). On obtient le produit souhaité (70 mg) sous forme de produit huileux incolore avec un rendement de 48,1 %. Le produit cristallise par repos. Les propriétés du produit sont les suivantes :

  

 <EMI ID=255.1> 
 

  
Sur base des données de la résonance magnétique nucléaire, on identifie les cristaux obtenus comme un mélange de l'isomère 4"-méthylique et de l'isomère 4&#65533;-méthylique dans le rapport d'environ 4:1. Les composés peuvent être séparés par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1). L'isomère le plus polaire correspond à l'isomère 4&#65533;-CH3, c'est-à-dire la (&#65533;)-cis-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
correspond à l'isomère 4a-CH3. Ils possèdent les propriétés respectives suivantes :

  

 <EMI ID=257.1> 
 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  

 <EMI ID=260.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 255 mg (0,67 mmole)

  
 <EMI ID=261.1> 

  
de palladium. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique pendant 1,5 heure et on le filtre de façon à séparer le catalyseur. On lave le catalyseur avec du méthanol. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit huileux jaune pâle. On dissout le produit dans 8 ml d'acétate d'éthyle et on soumet la solution à une quintuple extraction avec 3 ml d'acide citrique à 10 %. On ajuste le pH de la couche aqueuse à une valeur correspondant à 6-7 avec du carbonate de potassium de façon à obtenir une suspension blanche. On extrait la suspension à deux reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche les liqueurs de lavage avec du sulfate de sodium anhydre de façon

  
 <EMI ID=262.1>  

  

 <EMI ID=263.1> 


  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 655 mg (2,35 moles)

  
 <EMI ID=266.1> 

  
12-2) à titre d'isomère le plus polaire dans 6 ml d'éthanol et on y ajoute 0,79 ml (2,37 mmoles) d'HCl 3N. On soumet le mélange à une hydrogénation avec 200 mg de

  
 <EMI ID=267.1> 

  
On ajoute du méthanol au mélange ainsi obtenu de façon à dissoudre le sel déposé du composé souhaité. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir un produit brut. On triture convenablement le produit par de l'éther et on le filtre. On

  
 <EMI ID=268.1> 

  
chlorhydrate du composé souhaité.

  
Point de fusion : 216-221[deg.]C (déc.)
 <EMI ID=269.1> 
 EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=270.1> 

  
oct-2-ène-8-one :

  

 <EMI ID=271.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 196 mg (0,78 mmole)

  
 <EMI ID=272.1> 

  
dans 4,2 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute

  
1,8 ml d'acide trifluoracétique, à la température ambiante et sous agitation. Après 1,5 heure, on concentre le mélange sous pression réduite. On soumet le concentré à une distillation azéotropique avec du benzène anhydre de façon

  
à obtenir un produit huileux. On triture le produit avec de l'éther et on le filtre de façon à obtenir 167 mg

  
 <EMI ID=273.1> 

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=277.1>  

  
 <EMI ID=278.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=279.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 179 mg de (&#65533;)-cis-.

  
 <EMI ID=280.1> 

  
de chlorure de méthylène et 3 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2 heures et on la concentre de façon à obtenir
145 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune. Rendement : 100 %. Les propriétés du composé sont indiquées ci-dessous :
-1

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=283.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 145 mg d'acide

  
 <EMI ID=284.1> 

  
2-ène-8-one-2-carboxyiique obtenu à l'exemple 6 dans
14 ml d'éthanol et on y ajoute 40 mg de carbone sup-portant 10 % de palladium. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à la pression atmosphérique, sous agitation, pendant 1 heure. On soumet '., mélange réactionnel à une filtration et on concentre le filtrat de façon à obtenir 126 mg du produit souhaité.

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=285.1> 

  
t-Bu) :

  

 <EMI ID=286.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 200 mg de (+)-cis-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
2-ène-8-one obtenu de la manière décrite à l'exemple 1 dans 8,8 ml de tétrachlorure de carbone et 134,9 mg de N-bromosuccinimide et on y ajoute une quantité catalyti-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 5 ml de chloroforme et on le lave avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat de façon à obtenir un composé

  
bromé huileux qui est le même produit huileux que celui décrit à l'exemple 4. On dissout immédiatement le pro-duit dans 10 ml d'acétone et 50 mg de carbonate d'argent

  
 <EMI ID=289.1> 

  
température ambiante pendant 10 minutes. On filtre le

  
 <EMI ID=290.1> 

  
un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice et on poursuit l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (2:1). On concentre les éluats de manière à obtenir 86,4 mg du composé souhaité sous la forme de cristaux jaune pâle.

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Les propriétés des cristaux sont indiquées ci-dessous :

  

 <EMI ID=292.1> 


  
EXEMPLE 18 

  
"

  
 <EMI ID=293.1> 

  

 <EMI ID=294.1> 


  
 <EMI ID=295.1> 

  
oct-2-ène-8-one de la manière décrite à l'exemple 11  dans 3,0 ml de chlorure de méthylène et 3,0 ml d'acide  trifluoracétique. On laisse reposer le mélange jusqu'à  la température ambiante pendant 1 heure et 20 minutes. On concentre le mélange réactionnel et on ajoute du benzène au résidu. On concentre à nouveau la solution

  
de façon à obtenir 250 mg du trifluoracétate du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune. Les propriétés du produit obtenu sont indiquées ci-dessous :
-1

  
 <EMI ID=296.1> 

  
On dissout le trifluoracétate ci-dessus dans

  
2 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 7,0 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium de manière à former des cristaux. On récupère ensuite 129 mg du composé souhaité par filtration. Les propriétés du produit s'accordent avec celles du produit obtenu à l'exemple 10.

  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=297.1> 

  

 <EMI ID=298.1> 


  
Dans cet exemple, à 238 mg (0,703 mmole) de

  
 <EMI ID=299.1> 

  
décrite à l'exemple 12, on ajoute 4 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On concentre le

  
 <EMI ID=300.1>  

  
On soumet le concentré à une extraction avec 5 ml de benzène, l'extraction se répétant deux fois. On dissout ensuite 255 mg du produit huileux obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la solution par 2 ml

  
 <EMI ID=301.1> 

  
tant à deux reprises et on ajuste le pH de la couche aqueuse à environ 3 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait deux fois la solution avec 5 ml d'acétate d'éthyle et on procède à un séchage sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir 166 mg du composé souhaité sous la forme d'un produit huileux.

  
Le rendement atteint 83,8 %. Le produit cristallise

  
par repos.

  
Les propriétés du produit obtenu sont indiquées ci-dessous :

  

 <EMI ID=302.1> 


  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=303.1> 

  
ène-8-one :

  

 <EMI ID=304.1> 
 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
d'éthanol, cette addition étant suivie de celle de 75 mg

  
 <EMI ID=306.1> 

  
mélange dans un courant d'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique. Après 20 heures, on filtre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute 2 ml d'acide trifluoracétique au gâteau.

  
Après l'élimination du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on y ajoute 10 ml d'éther sec. On récupère les cristaux formés par filtration de façon à obtenir 120 mg du composé souhaité. On obtient un rendement de 43 %. Les propriétés du composé sont compatibles avec celles de l'exemple 15. EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=307.1> 

  

 <EMI ID=308.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 54,0 mg (0,19 mmole)

  
 <EMI ID=309.1> 

  
17 dans 20 ml d'éthanol et on ajoute 15 mg de carbone

  
 <EMI ID=310.1> 

  
un courant d'hydrogène à la pression atmosphérique et  <EMI ID=311.1> 

  
le mélange réactionnel pour en séparer le catalyseur et on concentre le filtrat. On,soumet le concentré à une chromatographie sur gel de silice (5 g de gel de silice, mélange de chloroforme et de méthanol 4:1). On obtient ainsi 21,7 mg du composé désiré sous forme

  
 <EMI ID=312.1> 

  

 <EMI ID=313.1> 


  
Les exemples de référence qui suivent montrent que les composés dérivés du composé (I) sont des composés intéressants possédant une activité antimicrobienne excellente.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
 <EMI ID=314.1> 

  
ène-8-one représenté par la formule suivante :

  

 <EMI ID=315.1> 


  
Dans cet exemple de référence, on dissout
88 mg (0,489 mmole) du composé aminé que l'on obtient à l'exemple 10 et qui est représenté par la formule

  
 <EMI ID=316.1> 

  
sont H, dans 2 ml d'eau désionisée et 1 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 84 mg d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte et sous refroidissement à la glace, 78 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dissous dans 0,5 ml d'acétone. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes et on le lave à l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la couche aqueuse obtenue à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique. On extrait la suspension blanche ainsi obtenue à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite jusqu'à obtenir un produit huileux jaune.

   On charge le produit dans une colonne garnie de 4,0 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du chloroforme. On traite le sirop obtenu avec un mélange de chloroforme

  
 <EMI ID=317.1> 

  
identifie les cristaux comme formant le composé souhaité, sur base des propriétés suivantes, le rendement obtenu étant de 20,1 %.

  
Point de fusion : 181-183[deg.]C
 <EMI ID=318.1> 
 EXEMPLE DE REFERENCE 2

  
On donne ci-dessous les activités antibacté-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
nue dans l'exemple de référence 1. On utilise le procédé  de dilution sur gélose régulier à un pH de 7,0. 

  

 <EMI ID=320.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
 <EMI ID=321.1> 

  

 <EMI ID=322.1> 
 

  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 73 mg (0,307 mmole)

  
 <EMI ID=323.1> 

  
en solution dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre,

  
sous agitation et sous refroidissement à la glace. On

  
agite le mélange pendant 3 heures et on le laisse réagir

  
à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On lave

  
le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 1 %

  
de phosphate, une solution saturée de bicarbonate de

  
sodium et une solution saturée de chlorure de sodium.

  
On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite de façon

  
à obtenir 257 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne en utilisant 12 g

  
de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane  et d'acétate d'éthyle (1:1), de façon à obtenir 73 mg 
(35,9 %) du composé souhaité, sous la forme d'un verre 

  
de teinte jaune pâle. 

  

 <EMI ID=324.1> 
 

  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 524,9 mg (1,18 mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-antiméthoxyiminoacétique dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. A cette solution, on ajoute 1,18 ml (1,18 mmole)

  
 <EMI ID=325.1> 

  
furanne, à une température de -30[deg.]C et on agite le mélange pendant 40 minutes. On ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=326.1> 

  
dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre au mélange ci-dessus. On laisse le mélange réagir pendant 30 minu-

  
 <EMI ID=327.1> 

  
res. Au mélange réactionnel en question, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir
865 mg d'un produit brut. Par chromatographie sur gel de silice en utilisant 40 g de gel de silice conformé-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
composé souhaité. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du composé préparé par mise en oeuvre de la méthode a). 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 4

  
 <EMI ID=329.1> 

  

 <EMI ID=330.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 500 mg (0,754 mmole)

  
 <EMI ID=331.1> 

  
référence 3 dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et de <2>,5 ml d'anisole. On laisse reposer la solution

  
 <EMI ID=332.1> 

  
On agite le mélange à la température ambiante pendant

  
3 heures et on le concentre ensuite sous pression réduite. On triture convenablement le concentré avec de l'éther

  
et on le filtre de façon à obtenir 244 mg d'un produit brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec 10 ml de Diaion HP-10 et un solvant constitué de méthanol et d'eau (2:5) de façon à obtenir

  
 <EMI ID=333.1>  

  

 <EMI ID=334.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 5

  
 <EMI ID=335.1> 

  

 <EMI ID=336.1> 


  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 81 mg (0,34 mmole)

  
 <EMI ID=337.1> 

  
(R)-N-t-butyloxycarbonyl-phénylglycine dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute une solution

  
de 77 mg (0,34 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dans

  
1 ml de chlorure de méthylène anhydre à la solution, sous refroidissement à la glace et au chlorure de sodium. On laisse réagir le mélange sous refroidissement à la glace pendant 2 heures et on y ajoute 2 gouttes d'acide acétique. On agite le mélange pendant 20 minutes et on le filtre sous pression réduite. On lave le gâteau

  
avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On combine le filtrat

  
et la liqueur de lavage et on y ajoute 20 ml d'éther.

  
 <EMI ID=338.1>  

  
d'acide phosphorique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure

  
de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 187 mg d'un produit brut.

  
On purifie le produit brut par chromatographie sur

  
du gel de silice avec 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) de manière à obtenir 104 mg (64,9 %) du composé souhaité, sous la forme d'un verre incolore.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 297,3 mg (1,18 mmole) de (R)-N-t-butyloxycarbonylphénylglycine dans

  
5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 1,18 ml
(1,18 mmole) de N-méthylmorpholine 1N-tétrahydrofuranne et 1,18 ml (1,18 mmole) de chloroformiate de i-Bu 1Ntétrahydrofuranne à -30[deg.]C. On agite le mélange pendant
30 minutes et on y ajoute 234 mg (0,983 mmole) de

  
 <EMI ID=340.1> 

  
oct-2-ène-8-one dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange à une température

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
de chlorure de méthylène et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche

  
la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 588 mg d'un composé acylé brut. La purification par chromatographie sur gel de silice avec 28 g de gel de silice s'effectue confor-

  
 <EMI ID=343.1> 

  
du composé souhaité sous la forme d'un verre incolore. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit sont compatibles avec ceux du produit préparé conformément à la méthode a).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 6 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
2-carboxylique :

  

 <EMI ID=345.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 280 mg (0,59 mmole)

  
 <EMI ID=346.1> 

  
oct-2-ène-8-one obtenue à l'exemple de référence 5, dans 2,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,5 ml d'anisole et on y ajoute 5,0 ml d'acide trifluoracétique sous refroidissement à la glace. On laisse reposer le mélange pendant 4 heures et 50 minutes sous refroidisse-ment à la glace et on le concentre. Au résidu concentré on ajoute 10 ml d'éther et on agite le mélange à la tenpérature ambiante pendant 1 heure de façon à engendrer un précipité. On recueille le précipité par filtration de façon à obtenir 202 mg (70,9 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle.

  
-1

  
 <EMI ID=347.1> 

  
NMR(D20 avec DSS comme standard interne)6 (ppm) :

  

 <EMI ID=348.1> 


  
Séparation des diastéréoisomères de l'acide

  
 <EMI ID=349.1> 

  
On dissout le composé (50 mg) obtenu par le procédé ci-dessus dans 150 ml d'eau et on soumet la solution à une chromatographie en phase liquide à vitesse élevée en utilisant du Bondapak C-18 (produit de

  
Waters Co.) comme support et on procède huit fois à

  
 <EMI ID=350.1> 

  
et de phosphate hydrogéné de potassium 0,2 N. On surveille l'isolation des deux fractions par une analyse spectroscopique à une longueur d'onde de.254 nm. Après l'élimination du méthanol sous pression réduite, on lyophilise chaque fraction. On dissout la matière séchée dans de l'eau et on provoque son adsorption sur une colonne garnie de 20 ml de Diaion HP-10 (produit de la société Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.). On lave la colonne avec 200 ml d'eau et on réalise l'élution avec  <EMI ID=351.1> 

  
ves à la ninhydrine et on les lyophilise de façon à obtenir 14,0 mg d'isomère A et 24,6 mg d'isomère B,

  
sous la forme d'une poudre blanche. Ceux-ci sont les gel:%

  
de potassium du composé voulu.

  
A: fraction plus polaire 

  

 <EMI ID=352.1> 


  
B: fraction moins polaire

  

 <EMI ID=353.1> 


  
En prenant en considération la relation qui existe entre la structure et l'activité des céphalosporines, on a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à l'isomère le moins polaire qui a un pouvoir rotatoire dextrogyre et une activité antimicrobienne plus puissante que celle de l'isomère le plus polaire, comme montré dans le tableau qui suit.

EXEMPLE DE REFERENCE 

  
 <EMI ID=354.1>  

  

 <EMI ID=355.1> 


  
Méthode a)

  
Dans cet exemple, on dissout 68 mg (0,286 mmole)

  
 <EMI ID=356.1> 

  
carbonylamino)-acétique dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute, sous refroidissement à la glace, 70 mg (0,315 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange pendant 6 heures et on l'agite ensuite davantage à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau avec du chlorure de méthylène. On combine le filtrat

  
et la liqueur de lavage et on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 1 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre

  
de manière à obtenir 189 mg d'un composé acylé brut.

  
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en utilisant 9 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:2) de façon à obtenir 43 mg d'un isomère plus polaire, 20 mg d'un isomère moins polaire et 11,1 mg d'un mélange des

  
 <EMI ID=357.1>  

  
L'isomère le plus polaire :

  

 <EMI ID=358.1> 


  
L'isomère le moins polaire :

  

 <EMI ID=359.1> 


  
Méthode b)

  
Dans cet exemple, on dissout 426,5 mg (1,13

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
hydrofuranne séché et on ajoute 1, 25 ml (1,25 mmole) de N-méthylmorpholine 1N-tétrahydrofuranne et 1,25 ml
(1,25 mmole) de chloroformiate d'isobutyle 1N-tétrahydrofuranne, à une température de -30[deg.]C. On agite le mélange pendant 30 minutes et on ajoute 235 mg (1,13

  
 <EMI ID=362.1> 

  
5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir le mélange pendant 1 heure et on l'agite à une température de 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 570 mg d'un composé acylé brut. On purifie le produit et on le fractionne selon la méthode a),

  
à l'exception que l'on utilise 27 g de gel de silice, de façon à obtenir 73 mg d'un isomère plus polaire et
61 mg d'un isomère moins polaire (rendement total :

  
 <EMI ID=363.1> 

  
magnétique nucléaire des isomères sont compatibles avec ceux des isomères obtenus par la mise en oeuvre

  
 <EMI ID=364.1> 

  
carboxylique :

  

 <EMI ID=365.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 103 mg (0,248

  
 <EMI ID=366.1> 

  
à l'exemple 7 dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 5 ml de chlorure de méthylène et de  <EMI ID=367.1> 

  
pendant <2> heures et on le concentre sous pression réduite. Au concentré, on ajoute du benzène séché et

  
on concentre de nouveau le mélange de façon à obtenir un produit huileux. Au produit, on ajoute de l'éther

  
et on agite le mélange à la température ambiante de façon à former 'Un. précipité jaune. On recueille le produit brut (104 mg) par filtration, sous la forme d'une poudre jaune. On dissout le produit brut dans

  
de l'acétate d'éthyle et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave les extraits avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste la liqueur de lavage à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, sous refroidissement à la glace et on l'extrait à trois reprises avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite

  
 <EMI ID=368.1> 

  
pâle.

  

 <EMI ID=369.1> 


  
On a attribué la configuration absolue 6(R)7(S) à ce composé en se basant sur la puissante activité antimicrobienne telle que montrée dans le tableau ci-dessous. EXEMPLE DE REFERENCE 9

  
 <EMI ID=370.1>   <EMI ID=371.1> 

  

 <EMI ID=372.1> 


  
1 Dans cet exemple, on dissout 132 mg (0,53 mmole) 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre et on y ajoute 0,53 ml (0,53

  
 <EMI ID=374.1> 

  
et 0,07 ml (0,5 mmole) de triéthylamine. On agite le mélange à une température de 0[deg.]C pendant 1 heure et ensuite à

  
 <EMI ID=375.1> 

  
d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide citrique à 10 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir un composé acylé brut. On purifie le produit par chromatographie sur colonne avec 30 g de gel de silice et un solvant constitué de n-hexane et d'acétate d'éthyle (3:1 en volume). On obtient le composé souhaité (150 mg, 61,7 %) sous la forme d'une poudre. 

  

 <EMI ID=376.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 10

  
 <EMI ID=377.1> 

  

 <EMI ID=378.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 100 mg (0,21 mmole)

  
 <EMI ID=379.1> 

  
référence 9 dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute 1 ml d'acide trifluoracétique, sous refroidissement au bain de glace. On laisse reposer le

  
 <EMI ID=380.1> 

  
en le secouant occasionnellement. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on sépare la couche éthérée par décantation. On répète ce traitement à trois reprises et on sèche le gâteau ainsi obtenu sous pression réduite de façon à obtenir 70 mg (75 %) du composé souhaité sous la forme d'une poudre.

  

 <EMI ID=381.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 11

  
 <EMI ID=382.1> 

  

 <EMI ID=383.1> 


  
Dans cet exemple, on utilise le même procédé que celui décrit à l'exemple de référence 9, sauf que

  
 <EMI ID=384.1> 

  
obtenue à l'exemple 13 à titre de composé de départ, On obtient comme résultat 140 mg (57,6 90 du composé souhaité. 

  

 <EMI ID=385.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 12

  
 <EMI ID=386.1> 

  
oct-2-ène-8-one :

  

 <EMI ID=387.1> 


  
Dans cet exemple, on utilise le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple de référence 10,

  
 <EMI ID=388.1> 

  
obtenue dans l'exemple de référence 11 à titre de composé de départ. On obtient ainsi 73 mg (100 %) du composé souhaité.

  

 <EMI ID=389.1> 
 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 13

  
 <EMI ID=390.1> 

  

 <EMI ID=391.1> 


  
Méthode A 

  
Dans cet-exemple, on dissout 88 mg (0,35 mmole) 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
rure de méthylène anhydre et on y ajoute 155 mg (0,35 

  
mmole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti- 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
dioxanne anhydre au mélange de façon à le rendre plus  homogène. Au mélange, on ajoute 80 mg (0,39 mmole) de  dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 1 ml de  dioxanne et on agite le mélange ainsi obtenu à une  température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On sépare  le précipité blanc ainsi obtenu par filtration et on  ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éther au filtrat. On lave le mélange successivement à trois  reprises avec 5 ml d'acide phosphorique à 1 % froid  et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir 290 mg du composé brut souhaité sous  la forme de semi-solide.

   On introduit le composé brut dans une colonne garnie de 27 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du n-hexane et de l'acétate d'éthyle (2:1). On concentre l'éluat sous pression réduite de façon à obtenir 170 mg (72 90 du composé souhaité.

  
Point de fusion (recristallisation dans du n-hexane et de l'acétate d'éthyle) : 214,5 - 215,5[deg.]C

  

 <EMI ID=394.1> 


  
Méthode B

  
Dans cet exemple, on dissout 243,9 mg (0,05 mmole)  d'acide 2-(2-trltylamino-4-thiazolyl) -2-anti-méthoxyiminoacétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0,55 ml (0,55 mmole) de N-méthylmorpholine 1N. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, à une température

  
 <EMI ID=395.1> 

  
chloroformiate de i-Bu 1N - tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 15 minutes supplémentaires. On.ajoute de la triéthylamine (0,11 ml, 0,5 mmole) au mélange, cette addition étant suivie de celle de 144 mg

  
 <EMI ID=396.1> 

  
On agite le mélange à une température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain et on le concentre sous pression réduite.

  
On ajoute de l'acétate d'éthyle (10 ml) au concentré

  
et on lave le mélange ainsi obtenu successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution saturée

  
de chlorure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie de 25 g de gel de silice et on procède à l'élution avec du n-hexane et

  
de l'acétate d'é'thyle (5:3). On concentre l'éluat sous

  
 <EMI ID=397.1> 

  
du composé souhaité. Les propriétés physiques du composé sont compatibles avec celles du composé préparé par la méthode A.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 14

  
 <EMI ID=398.1> 

  

 <EMI ID=399.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 70 mg (0,103 mmole)

  
 <EMI ID=400.1>   <EMI ID=401.1> 

  
ple de référence 13 dans 0,5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,1 ml d'anisole. On refroidit le mélange

  
 <EMI ID=402.1> 

  
acétique. On laisse reposer le mélange ainsi.obtenu au bain de glace pendant 3,5 heures.

  
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On triture le concentré avec 5 ml d'éther éthylique anhydre et on le filtre de façon à obtenir une poudre blanche. On dissout la poudre dans 2 ml d'acide acétique à 50 %. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 2,5 heures et ensuite à

  
une température de 5 à 10[deg.]C jusqu'au lendemain. On laisse ensuite reposer la solution à la température ambiante
(25[deg.]C) pendant 6 heures et on la concentre sous pression réduite de façon à obtenir un produit vitreux. On triture convenablement le produit vitreux avec de l'éther et on le filtre. On sèche le filtrat de façon à obtenir 20 mg
(51 %) du composé souhaité.

  
-1

  
 <EMI ID=403.1> 

  
J=7&#65533;5Hz)  EXEMPLE DE REFERENCE 15

  
 <EMI ID=404.1> 

  

 <EMI ID=405.1> 


  
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit dans la méthode B de l'exemple de référence 13, sauf que l'on utilise 202 mg (0,7 mmole)

  
 <EMI ID=406.1> 

  
de départ. On obtient ainsi 251 mg (53 %) du composé souhaité.

  
 <EMI ID=407.1>  EXEMPLE DE REFERENCE 16

  
 <EMI ID=408.1> 

  

 <EMI ID=409.1> 


  
Dans cet exemple, on répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple de référence 14, sauf. que l'on utilise, à titre de composé de départ, 70 mg

  
 <EMI ID=410.1> 

  
de référence 15. On a ainsi obtenu 22 mg (56 %) du composé souhaité.

  

 <EMI ID=411.1> 
 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 17

  
 <EMI ID=412.1> 

  

 <EMI ID=413.1> 


  
Dans cet exemple, on met 172 mg (0,62 mmole)

  
 <EMI ID=414.1> 

  
iminoacétique en suspension dans 3,6 ml de dichlorométhane anhydre et on y ajoute 68,9 mg (0,68 mmole) de triéthylamine pour rendre la solution homogène. Sous refroidissement au bain de glace et de chlorure de sodium, on ajoute
129 mg (0,62 mmole) de pentachlorure de phosphore au mélange , sous agitation et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure. On ajoute du n-hexane (13,8 ml) au mélange et on élimine la couche surnageante par décantation. On ajoute du tétrahydrofuranne anhydre (1,3 ml) au résidu de façon à obtenir une solution de chlorure d'acide.

  
D'autre part, on dissout 160 mg (0,52 mmole)

  
 <EMI ID=415.1> 

  
à l'exemple 15 dans 1 ml d'un mélange à 50 96 de tétrahydrofuranne et d'eau et à cette solution, on ajoute
209 mg (2,06 mmoles) de triéthylamine. On ajoute le mélange à la solution de chlorure d'acide, sous refroidissement à la glace et agitation. Après agitation à la même température pendant 1,5 heure, on ajuste le pH du

  
 <EMI ID=416.1> 

  
l'extrait à trois reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous pression

  
 <EMI ID=417.1> 

  
souhaité.

  
 <EMI ID=418.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 18

  
 <EMI ID=419.1> 

  

 <EMI ID=420.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 147 mg (0,321

  
 <EMI ID=421.1> 

  
référence 17 dans 0,5 ml de suif oxyde de diméthyle et 2,5 ml de diméthylformamide et on y ajoute 47 mg (0,64 mmole) de thiourée, à la température ambiante, sous agitation. On agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante obtenue par décantation et on dissout le résidu dans une petite quantité de suif oxyde de diméthyle. On adsorbe la solution sur une colonne garnie de 10 ml

  
de Diaion HP-10. On lave la colonne avec 240 ml d'eau et on procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:10 à 1:2). On recueille les éluats et on chasse le méthanol sous pression réduite. On adsorbe à nouveau le résidu sur une colonne garnie de
10 ml de Diaion HP-10 et on lave la colonne avec 500 ml d'eau. On procède à l'élution avec un solvant constitué de méthanol et d'eau (1:1). On recueille les éluats et on les concentre sous pression réduite de façon à obte-

  
 <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
inox

  
PMR(DMSO-dg)6(ppm): 9,27(lH,d,J=9,OHz), 7,15(2H,br),

  
6,75(lH,s), 6,31(lH,d,J=4,2Hz), 5,58(lH,br),

  
 <EMI ID=424.1> 

  
J=8Hz)

  
EXEMPLE DE REFERENCE 19

  
 <EMI ID=425.1>  

  

 <EMI ID=426.1> 


  
Dans cet exemple, on met 54,2 mg (0,195 mmole)

  
 <EMI ID=427.1> 

  
iminoacétique (type syn) en suspension dans 0,98 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 23,48 mg
(0,195 mmole) de triéthylamine. On ajoute 40,8 mg

  
 <EMI ID=428.1> 

  
au mélange et on sépare la couche surnageante issue de la décantation. On dissout le résidu dans 1,96 ml de tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution de chlorure d'acide.

  
D'autre part, on dissout 45,9 mg (0,155 mmole)

  
 <EMI ID=429.1> 

  
d'eau et on y ajoute 47,4 mg (0,469 mmole) de triéthylamine. A la solution, on ajoute la solution de chlorure d'acide susmentionnée sous refroidissement à la glace et on agite le mélange pendant 2 heures. On ajuste le pH du mélange à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à
10 % et on l'extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre de façon à obtenir 80 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle.

  
-1

  
 <EMI ID=430.1> 

  

 <EMI ID=431.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 80 mg du composé obtenu à l'exemple de référence 19 dans 0,96 ml de

  
 <EMI ID=432.1> 

  
de thiourée, à la température ambiante et sous agitation et on agite le mélange pendant 14 heures. Après addition d'éther, on sépare la couche surnageante après décantation de façon à obtenir un résidu huileux rouge. On purifie le résidu par chromatographie sur

  
 <EMI ID=433.1> 

  
à obtenir 19,2 mg du composé souhaité. 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
EXEMPLE DE REFERENCE 21

  
 <EMI ID=435.1> 

  
8-one-2-carboxylique :

  

 <EMI ID=436.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 126 mg d'acide

  
 <EMI ID=437.1> 

  
2-ène-8-one-2-carboxylique obtenu à l'exemple 16 dans 3,0 ml de dioxanne et 4,0 ml d'eau. On refroidit la solution dans un bain de glace et de chlorure de sodium.

  
A la solution, on ajoute 105 mg de bicarbonate de sodium et 84 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 1 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 2,0 avec de

  
 <EMI ID=438.1> 

  
reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la liqueur de lavage avec du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une filtration. On concentre le filtrat et on introduit le concentré dans une colonne garnie de 20 g de gel de silice. On poursuit l'élution avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (20:1 en volume). On réunit les fractions contenant le composé souhaité et on les concentre jusqu'à siccité de façon à obtenir 89,1 mg du composé souhaité sous la forme d'une poudre jaune pâle. On obtient un rendement de 47 %. Les propriétés du composé sont indiquées dans la suite du présent mémoire.

  
-1 

  
 <EMI ID=439.1> 

  
On a déterminé les activités antibactériennes des composés obtenus dans les exemples de référence

  
4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 et 21, selon la méthode

  
 <EMI ID=440.1> 

  
Les résultats sont présentés dans le tableau qui suit, la Céfazoline étant utilisée comme référence. 

  

 <EMI ID=441.1> 
 

  
1 : Staphylococcus àureus 209-p 2 : Staphylococcus aureus Smith 3 : Staphylococcus epidermidis 4 : Escherichia coli NIHJC-2 5 : Escherichia coli Juhl

  
6 : Klebsiella pneumoniae 8045 7 : Klebsiella pneumoniae Y-60 8 : Serratia marcescens T-26 9 : Serratia marcescens T-55
10 : Proteus mirabilis 1287

  
 <EMI ID=442.1> 

  
12 : Proteus morganii KY4298
13 : Proteus rettgeri KY4289
14 : Pseudomonas aeruginosa 145
15 : Pseudomonas putida F264
 <EMI ID=443.1> 
 EXEMPLE DE REFERENCE 22

  
 <EMI ID=444.1> 

  
composé cis représenté par la formule générale suivante) :

  

 <EMI ID=445.1> 


  
Ci-dessous, "cis" se rapporte à la configuration des protons en positions 6 et 7 du noyau 1-aza-

  
 <EMI ID=446.1> 

  
(dont le groupe sulfinyle en position 5 possède la mène configuration que celle des protons en positions 6 et 7 et qui est un nouveau composé préparé dans l'exemple 9 susmentionné) dans 50 ml de toluène et on

  
agite la solution à une température de 105 à 110[deg.]C pendant 3,5 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On introduit le produit dans une colonne garnie

  
de 50 g de gel de silice et on effectue l'élution avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (8:1).

  
On concentre l'éluat sous pression réduite de façon à obtenir 330 mg d'un produit huileux transparent incolore.

  
 <EMI ID=447.1> 

  
suivantes : 

  
 <EMI ID=448.1> 

  
2) Dans cet exemple, on dissout 895 mg 

  
 <EMI ID=449.1> 

  
la configuration inverse de celle des protons en positions 6 et 7 et qui est un nouveau composé préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 9, en utilisant une matière de départ décrite à l'exemple 8) dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on agite la solution à la température de 80[deg.]C pendant 1,5 heure.

  
On chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir un produit brut. On soumet le produit à une purification telle que décrite à l'exemple 1 - 1) de manière à obtenir 449 mg du composé

  
 <EMI ID=450.1> 

  
sont compatibles avec celles obtenues à l'exemple 1 - 1). EXEMPLE DE REFERENCE 23

  
 <EMI ID=451.1> 

  
représenté par la formule suivante) :

  

 <EMI ID=452.1> 
 

  
Dans cet exemple, on dissout 290 mg (1,1 mmole)

  
 <EMI ID=453.1> 

  
méthylène et on agite la solution sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 40 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Après addition d'acétate d'éthyle, on extrait trois fois le

  
 <EMI ID=454.1> 

  
règle le pH d'environ 15 ml de la solution aqueuse extraite jusqu'à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N

  
et on procède ensuite à deux extractions avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite de façon à obtenir 156 mg du composé

  
 <EMI ID=455.1> 

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  
 <EMI ID=456.1> 

  
Point de fusion : 125 - 126[deg.]C

  
Masse : M+ (m/e) 206

  
EXEMPLE DE REFERENCE 24

  
 <EMI ID=457.1> 

  
représenté par la formule suivante) : 

  

 <EMI ID=458.1> 


  
Dans cet exemple, on dissout 39 mg (0,19 mmole)

  
 <EMI ID=459.1> 

  
oct-2,4-diène-8-one obtenue de la manière décrite à l'exemple de référence 23 dans 3 ml d'éthanol et on ajoute 22 mg de carbonate de calcium supportant 5 &#65533; de palladium (catalyseur). On agite le mélange à la pression atmosphérique dans un courant d'hydrogène gazeux, pendant 5 heures et 45 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec 3 ml d'éthanol et 3 ml d'eau. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage

  
et on les concentre sous pression réduite. Après l'addition de 3 ml d'acétate d'éthyle, on extrait le concentré par 5 ml d'eau. On concentre la couche aqueuse jusqu'à siccité sous pression réduite de façon à obtenir 35,4 mg

  
 <EMI ID=460.1> 

  
Les propriétés du composé sont les suivantes :

  

 <EMI ID=461.1> 


  
Valeur Rf par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de n-butanol, d'acide

  
 <EMI ID=462.1> 

  
(produit de E. Merck & Co.) : 0,09 EXEMPLE DE REFERENCE 25

  
 <EMI ID=463.1> 

  
formule suivante) :

  

 <EMI ID=464.1> 


  
Dans cet exemple, 50 mg de (+)-cis-2-carboxy-

  
 <EMI ID=465.1> 

  
de la manière décrite à l'exemple de référence 24 sont dissous dans 2,4 ml d'eau et 2,4 ml d'acétone et on y ajoute 76 mg de bicarbonate de sodium. Au mélange, on ajoute 44 mg de chlorure de thiénylacétyle dissous dans 0,2 ml d'acétone, sous refroidissement à la glace. Après la formation d'un produit insoluble en l'espace de 5 minutes, on ajoute 2 ml d'acétone de manière à rendre le mélange homogène et on agite le mélange ainsi obtenu sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 50 minutes. On ajuste le pH du mélange réactionnel

  
à 2,0 avec 3 ml d'acide chlorhydrique 1N et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite,

  
de façon à obtenir 60 mg d'un produit brut. On triture le produit avec 1 ml d'éther et on le filtre de façon

  
 <EMI ID=466.1> 

  
Les propriétés du produit sont les suivantes : 

  
 <EMI ID=467.1> 

  
On mesure les activités antibactériennes

  
des produits obtenus dans cet exemple de référence selon le procédé de dilution sur gélose avec extrait de coeur (pH 7,0). Les résultats apparaissent ci-dessou

  

 <EMI ID=468.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=469.1>

   1. Composés analogues aux céphalosporines, représentés par la formule générale suivante : <EMI ID=470.1>

   dans laquelle X représente un groupe amino, un groupe azido ou un groupe phtalylimino, R.. représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy,

   un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupe alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe sulfonium représenté par la formule générale <EMI ID=471.1>

   rents représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkyl inférieur sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkyl- sulfonyle, un groupa ammonium quaternaire représenté par <EMI ID=472.1>

   être identiques ou différents représentent un groupe

   alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, ; un groupe arylsélényle, ou un groupe arylséléninyle,

   R2 peut avoir les mêmes significations que celles indi- quées plus haut à propos de R.. ou représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs halogènes , un groupe azido, un groupe nitrile ou un groupe amino représenté par la formule

   <EMI ID=473.1>

   différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou silyle substitué ou non substitué; ainsi que les sels des composés en question.

   2. Composés analogues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-1) :

   <EMI ID=474.1>

   dans laquelle X&#65533; représente un groupe azido ou phtalyl-

   <EMI ID=475.1>

   que celles indiquées plus haut; ainsi que les sels des composés en question.

   3. Composés analogues au céphalosporines représentés par la formule générale (1-2) :

   <EMI ID=476.1>

   <EMI ID=477.1>

   cations que celles indiquées plus haut; ainsi que les sels des composés en question. 4. Composés suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=478.1>

   représentent un groupe azido.

   5. Composés suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=479.1>

   représente un atome d'hydrogène.

   6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur. un groupe acyloxy, un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène.

   7. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce

   <EMI ID=480.1>

   8. Composés suivant la revendication 7,

   <EMI ID=481.1>

   <EMI ID=482.1>

   14. Composés suivant la revendication 7,

   <EMI ID=483.1>

   gène. <EMI ID=484.1>

   19. Composés suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=485.1>

   un groupe méthyle.

   20. Composés suivant la revendication 19,

   <EMI ID=486.1>

   <EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1>

   33. Composés suivant la revendication 19,

   <EMI ID=489.1>

   gène.

   <EMI ID=490.1>

   38. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce

   <EMI ID=491.1>

   un atome d'halogène.

   39. Composés suivant la revendication 38,

   <EMI ID=492.1> <EMI ID=493.1>

   42. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce

   <EMI ID=494.1>

   un groupe acétoxy.

   43. Composés suivant la revendication 42,

   <EMI ID=495.1>

   44. (&#65533;)-cis-2-t-Butyloxycarbonyl-4-acétoxy-

   <EMI ID=496.1>

   45. Composés suivant la revendication 42, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène.

   <EMI ID=497.1>

   52. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caractérisés en ce

   <EMI ID=498.1>

   il un groupe hydroxyle.

   53. Composés suivant la revendication 52,

   <EMI ID=499.1>

   60. Composés suivant la revendication 52,

   <EMI ID=500.1>

   gène.

   <EMI ID=501.1> <EMI ID=502.1>

   représente un groupe arylthio.

   68. Composés suivant la revendication 67, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.

   69. Composés suivant la revendication 68, caractérisés en ce que R3 représente un groupe t-butyle.

   <EMI ID=503.1>

   72. Composés suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=504.1>

   représente un groupe arylsulfinyle.

   73. Composés suivant la revendication 72,

   <EMI ID=505.1>

   74. Composés suivant la revendication 73, caractérisés en ce que R3 représente un groupe t-butyle.

   <EMI ID=506.1>

   <EMI ID=507.1>

   gues aux céphalosporines représentés par la formule générale (1-2) : <EMI ID=508.1>

   <EMI ID=509.1> <EMI ID=510.1>

   atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe acyloxy, un groupe sulfonyloxy, un groupe alkyl inférieur thio, un groupe arylthio, un groupe aralkylthio, un groupa alkyl inférieur sulfinyle, un groupe arylsulfinyle, un groupe aralkylsulfinyle, un groupe sulfonium représenté par la formule générale -S+R4R5 dans laquelle

   <EMI ID=511.1>

   sentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe alkylsulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe ammonium

   <EMI ID=512.1>

   représentent un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, un groupe arylsélényle, ou un groupe arylséléninyle, R2 peut avoir les mêmes signifi-

   <EMI ID=513.1>

   ou représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par des atomes d'halogène, un groupe azido, un groupe nitrile ou un groupe amino

   <EMI ID=514.1> <EMI ID=515.1>

   représente un atome d'hydrogène ou un groupe silyle, aralkyle, aryle ou alkyle substitué ou non substitué,

   <EMI ID=516.1>

   composés représentés par la formule générale (1-1) :

   <EMI ID=517.1>

   <EMI ID=518.1>

   <EMI ID=519.1>

   précédemment indiquées, en un groupe amino et, si cela

   <EMI ID=520.1>

   alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe silyle, on convertit le groupe COOR3 en un groupe COOH de manière classique.

   78. Procédé suivant la revendication 77,

   <EMI ID=521.1>

   et on effectue la conversion par réduction.

   79. Procédé suivant la revendication 77,

   <EMI ID=522.1>

   imino et on effectue la conversion par déprotection du groupe protégeant la fonction amino.

   80. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on.effectue la réduction par réduction catalytique.

   81. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise de l'acide sulfhydrique et une amine tertiaire comme agents réducteurs dans la réduction.

   82. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise du borohydrure de sodium pour procéder à la réduction.

   83. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on utilise du zinc et un acide pour procéder à la réduction.

   84. Procédé suivant la revendication 83, caractérisé en ce que l'acide est l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique.

   85. Procédé suivant la revendication 78, caractérisé en ce que l'on réalise la réduction avec

   du chlorure chromeux en présence d'un acide.

   86. Procédé suivant la revendication 79, caractérisé en ce que l'on utilise une hydrazine ou

   une hydrazine substituée pour procéder à la déprotection.

   87. Procédé suivant la revendication 78,

   <EMI ID=523.1>

   d'hydrogène et R3 représente un croupe t-butyle ou un atome d'hydrogène.

   88. Procédé suivant la revendication 87, caractérisé en ce que la réduction s'effectue de la manière indiquée dans les revendications 80, 81, 82, 83, 84 ou 85.

   89. Procédé suivant la revendication 78,

   <EMI ID=524.1>

   R2 représente un groupe méthyle, un atome d'halogène,

   <EMI ID=525.1>

   sente un groupe t-butyle ou un atome d'hydrogène. 90. Procédé suivant la revendication 89, caractérisé en ce que la réduction s'effectue de la manière décrite dans les revendications 80, 81, 82, 83, 84 ou 85.

   91. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 77 à 90, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe COOR3 du composé représenté par la formule générale (I-1) en groupe COOH.

   92. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réduction catalytique...

   93. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par acidolyse.

   94. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion

   par hydrolyse.

   95. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réaction de scission en utilisant un acide de Lewis.

   96. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réduction autre qu'une réduction catalytique.

   97. Procédé suivant la revendication 91, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion

   en se servant d'une estérase. 98. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-4) :

   <EMI ID=526.1>

   dans laquelle X1 représente un groupe azido ou un groupe,

   <EMI ID=527.1>

   un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé représenté par la formule générale (1-3) :

   <EMI ID=528.1>

   <EMI ID=529.1>

   fications précédemment indiquées et R représente un groupe alkyle inférieur, à une réaction du type

   <EMI ID=530.1>

   gène. 100. Procédé suivant la revendication 99,

   <EMI ID=531.1>

   gène.

   101. Procédé suivant la revendication 100, caractérisé en ce que R représente un groupe éthyle.

   102. Procédé suivant la revendication 101,

   <EMI ID=532.1>

   103. Procédé.suivant la revendication 99, caractérisé en ce que R21 représente un groupe méthyle.

   104. Procédé suivant la revendication 103, caractérisé en ce que R.représente un groupe éthyle.

   105. Procédé suivant la revendication 104,

   <EMI ID=533.1>

   106. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-6) :

   <EMI ID=534.1>

   <EMI ID=535.1>

   halogène, comme du chlore, du brome ou de l'iode, caractérisé en ce que l'on halogène un composé représenté par la formule générale (1-5) :

   <EMI ID=536.1> <EMI ID=537.1>

   précédemment indiquées.

   107. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-8) :

   <EMI ID=538.1>

   <EMI ID=539.1>

   précédemment indiquées et R23 représente un atome de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe alkylthio, un groupe arylthio,

   un groupe aralkylthio, un groupe amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe azido ou un groupe nitrile, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe halogène de la formule générale (1-7) :

   <EMI ID=540.1>

   <EMI ID=541.1>

   tions indiquées plus haut, en un substituant repré-

   <EMI ID=542.1> 108. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-10) :

   <EMI ID=543.1>

   <EMI ID=544.1>

   précédemment indiquées, Y représente un atome de soufre

   <EMI ID=545.1>

   alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé représenté par la formule générale (1-9) :

   <EMI ID=546.1>

   <EMI ID=547.1>

   significations que celles précédemment indiquées, à une oxydation.

   109. Procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (1-12) :

   <EMI ID=548.1> <EMI ID=549.1>

   précédemment indiquées, caractérisé en ce que l'on convertit le groupe COOR31 d'un composé représenté par la formule générale (I-11) :

   <EMI ID=550.1>

   <EMI ID=551.1>

   cations précédemment indiquées, en un groupe COOH.

   110. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réduction catalytique.

   111. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par acidolyse.

   112. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par réaction de scission en utilisant un acide de Lewis.

   113. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par hydrolyse.

   114. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par une réduction autre qu'une réduction catalytique.

   115. Procédé suivant la revendication 109, caractérisé en ce que l'on effectue la conversion par utilisation d'une estérase. 116. Procédé suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=552.1>

   représente un groupe azido.

   117. Procédé suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=553.1>

   <EMI ID=554.1>

   d'hydrogène et R2 et R31 possèdent les significations précédemment indiquées.

   118. Procédé suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=555.1>

   <EMI ID=556.1>

   <EMI ID=557.1>

   susmentionnées.

   119. Procédé suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=558.1>

   <EMI ID=559.1>

   <EMI ID=560.1>

   120. Procédé suivant l'une quelconque des

   <EMI ID=561.1>

   <EMI ID=562.1>

   d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle, un groupe

   <EMI ID=563.1>

   significations précédemment indiquées.

   121. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 109 à 116 et 105, caractérisé en ce que

   <EMI ID=564.1>

   d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupe acétoxy et

   <EMI ID=565.1> 122. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-3) par oxydation d'un composé représenté par la formule générale (1-13) :

   <EMI ID=566.1>

   <EMI ID=567.1>

   cations précédemment indiquées.

   123. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé de Lemieux-Johnson.

   124. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé de Lemieux-Von Rudloff.

   125. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé à l'ozone.

   126. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'oxydation s'effectue par mise en oeuvre du procédé au diol.

   127. Procédé suivant la revendication 122, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-13) en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-14) :

   <EMI ID=568.1> <EMI ID=569.1>

   tions précédemment indiquées, sur un dérivé réactif du composé représenté par la formule générale (1-15) :

   <EMI ID=570.1>

   <EMI ID=571.1>

   indiquées, de façon à former un noyau.

   128. Procédé suivant la revendication 127, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif.

   129. Procédé suivant la revendication 127, caractérisé en ce que l'on produit un composé (1-14)

   par une condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-16) :

   <EMI ID=572.1>

   et d'un composé représenté par la formule générale (1-17) :

   <EMI ID=573.1>

   dans lesquelles R et R31 possèdent les significations précédemment indiquées.

   130. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit un composé (1-3) par la désacétalisation d'un composé représenté par la formule générale (1-18) : <EMI ID=574.1>

   <EMI ID=575.1>

   significations que celles précédemment indiquées et

   <EMI ID=576.1>

   131. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on effectue la désacétalisation par hydrolyse en utilisant un acide.

   132. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on effectue la désacétalisation par une réaction d'échange acétalique.

   133. Procédé suivant la revendication 130, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-18)

   en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-19) :

   <EMI ID=577.1>

   <EMI ID=578.1>

   cations précédemment indiquées et un dérivé réactif d'un composé (1-15) en présence d'une base de manière à former un cycle.

   134. Procédé suivant la revendication 133, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogé-nure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif.

   135. Procédé suivant la revendication 133, caractérisé en ce que le composé (1-19) est produit par la condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-20) :

   <EMI ID=579.1>

   <EMI ID=580.1>

   précédemment indiquées et d'un composé représenté par la formule générale (1-17).

   136. Procédé suivant la revendication 135, caractérisé en ce que le composé (1-20) est produit par l'oxydation d'un composé représenté par la formule générale (1-21) :

   <EMI ID=581.1>

   <EMI ID=582.1>

   précédemment indiquées.

   137. Procédé suivant la revendication 136, caractérisé en ce que le composé (1-21) est produit en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-22) :

   <EMI ID=583.1>

   dans laquelle R21 possède les mêmes significations que celles indiquées plus haut, sur un alcool représenté par la formule générale R'OH, dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées. 138. Procédé suivant la revendication 98, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-3) en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-23) :

   <EMI ID=584.1>

   <EMI ID=585.1>

   significations précédemment indiquées, de façon à intro-

   <EMI ID=586.1>

   139. Procédé suivant la revendication 138, caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-23) par la désacétalisation d'un composé représenté par la formule générale (1-24) :

   <EMI ID=587.1>

   <EMI ID=588.1>

   cations précédemment indiquées.

   140. Procédé suivant la revendication 139, caractérisé en ce que le composé (1-24) est produit en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (1-25) : <EMI ID=589.1>

   <EMI ID=590.1>

   cations que celles précédemment indiquées sur un dérivé réactif d'un composé (1-15) de manière à former un cycle.

   141. Procédé suivant la revendication 140, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide, un azide d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte ou un ester actif.

   <EMI ID=591.1>

   caractérisé en ce que l'on produit le composé (1-25) par une condensation déshydratante d'un composé représenté par la formule générale (1-26) :

   <EMI ID=592.1>

   dans laquelle R' possède les significations précédemment indiquées et d'un composé (1-17).