Cyclooctapyrroles.
La présente invention est relative à de nouveaux cyclooctapyrroles, à des procédés pour préparer les composés en question ainsi qu'à l'utilisation de certains des composés précités, à titre de substances analgésiques et tranquillisantes.
Les 9,10-éthénoanthracènes non pontés sont bien connus des pharmaciens et certains éthénoanthracènes pontés en positions 9, 12 ont déjà été
<EMI ID=1.1>
et Heirabach, Chem.Ber., 86, 1312 (1953); brevet britannique 1.266.890).
On a obtenu un faible rendement en un éthénoanthracène ponté en positions 9,12,
<EMI ID=2.1>
par la mise en oeuvre d'une réaction de Diels-Alder
<EMI ID=3.1>
La transposition photochimique des 9,10 éthénoanthracènes non pontés, substitués, pour engendrer du dibenzocyclooctatétraène non ponté, substitué, est bien connue
(Ciganek, brevet américain 3.489.791; Rabideau et coll.,
<EMI ID=4.1>
Les composés selon la présente invention répondent aux formules de structure générale I, II et III suivantes:
<EMI ID=5.1>
dans lesquelles X est une chaîne linéaire de trois atomes, qui contient un atome central d'azote, les atomes rési-
<EMI ID=6.1>
drogène ou jusqu'à un atome d'oxygène pour former une fonction carbonyle, et dans lesquelles l'azote du groupement X est substitué par de l'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical alcényle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un radical cycloalc ényle.
un groupe cycloalkyl alkyle inférieur, un groupe cycloalcényl alkyle inférieur où les groupes cycloaliphatiques contiennent de 3 à 9 atomes de carbone et sont attachés
à un atome de carbone saturé à l'azote, un radical adamantyl-
<EMI ID=7.1>
atomes de carbone, avec comme condition que X est exempt d'insaturation carbone-carbone; les liaisons X préférées
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
susmentionnés sur l'atome d'azote, mais est de préférence de l'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, cycloalkyl méthyle ayant de 4 à 10 atomes de carbone ou benzyle;
<EMI ID=11.1>
chacun être un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, perfluoralkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyle inférieur thio, perfluoralkylinférieur thio, acyle inférieur, alkyl inférieur sulfonyle, perfluoralkyl inférieur sulfonyle, di(alkyl inférieur)-
<EMI ID=12.1>
tandis que l'autre substituant R résiduel est de l'hydrogène.
L'expression "inférieur" telle qu'utilisée dans le présent mémoire, désigne des radicaux à 1-4 atomes de carbone.
Tous les composés conformes à la présente invention sont intéressants à titre d'inhibiteurs de polymérisations à radicaux libres et certains d'entre eux sont actifs sur le système nerveux central de mammifères, en particulier, à titre de substances analgésiques et tranquillisantes.
L'invention concerne également les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables des composés conformes à l'invention qui sont intéressants à titre de substances analgésiques et tranquillisantes. Des sels de ce genre englobent les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates. acétates, tartrates, citrates, maléates et fumarates. par exemple.
Les éthénoanthracènes pontés en positions
9.12 de formule I sont des intermédiaires intéressants pour la préparation de composés conformes à 1'invention et sont numérotés de la manière suivante:
<EMI ID=13.1>
Ces composés sont préparés par une réaction de DielsAlder interne des alcynyl -anthracènes correspondants, comme montré par l'équation suivante (1) :
<EMI ID=14.1>
Ce procède peut se réaliser en chauffant l'alcynyl anthracène, soit à l'état pur, soit dans un solvant inerte convenable, de préférence un hydrocarbure aroma-
<EMI ID=15.1>
mes particuliers présents dans la chaîne X et selon les valeurs des substituants R. La réaction peut s'effectuer pendant une période de temps suffisant à réaliser la cyclisation; on réalise de préférence la réaction pendant une durée variant de 1 à 48 heures.
Les composés conformes à la présente invention se préparent à partir des éthéno-anthracènes pontés en positions 9,12. L'irradiation à l'aide de lumière U.V. non filtrée donne les composés II que l'on peut halogéner en composés III.
Plus spécifiquement:
<EMI ID=16.1>
Les composés de structure II. isomères
des composés de structure I, sont obtenus par irradiation de composés I à l'aide de lumière ultra-violette non filtrée, de préférence celle obtenue à la sortie d'une lampe à résonance à mercure. L'irradiation s'effectua cependant que le composé I est dissous dans un solvant inerte convenable, de préférence un éther aliphatique
ou un hydrocarbure, à des températures variant de -50
à plus 100[deg.]C, de préférence d'environ 20 à 35[deg.]C et à
la pression atmosphérique. On préfère utiliser des périodes d'irradiation d'environ 1 à 24 heures.
<EMI ID=17.1>
L'hydrogénation catalytique d'une des doubles liaisons du composé de structure II, dans des conditions modérées. engendre le produit III. L'hydrogénation s'effectue de préférence en utilisant un catalyseur au
<EMI ID=18.1>
bois ou par n'importe quel autre support approprié bien connu. La réduction s'effectue de préférence dans du tétrahydrofuranne servant de solvant à des températures de 0 à 50[deg.]C et à des pressions de 1 à 20 atmosphères.
Les réactions qui suivent peuvent être utilisées pour préparer les alcynyl -anthracènes que l'on peut employer � titre de matières de départ:
<EMI ID=19.1>
Le composé du type 9-anthraldéhyde est mis en réaction sur une amine convenable, à une température de
25 à 150[deg.]C, dans un alcool servant de solvant, de façon à engendrer une imine. Cette imine est ensuite réduite
<EMI ID=20.1>
comme le borohydrure de sodium ou le cyano borohydrure de sodium, dans un alcool, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, qui peut être le même solvant que.celui utilisé pour engendrer l'imine. à une température variant de 0[deg.]C à 100[deg.]C.
L'amine secondaire ainsi obtenue est ensuite condensée avec un halogénure de propargyle, de préférence le bromure de propargyle, en présence d'une base minérale, comme une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin, ou d'une base organique qui ne réagit sensiblement pas sur le bromure de propargyle, par exemple, certaines amines empêchées, comprenant la diisopropyl.éthylamine, à une tem- <EMI ID=21.1>
à une cyclisation pour engendrer les composés de formule I, comme décrit plus haut.
Un procédé pour préparer des composés de
<EMI ID=22.1>
être ensuite soumise à une cyclisation de la manière décrite plus haut et on peut ensuite réduire le produit obtenu avec du cyanoborohydrure de sodium en solution alcoolique, à une température de 0 à 100[deg.]C. On peut aussi réaliser la réduction avant de procéder à la cyclisation.
<EMI ID=23.1>
qui répondent à la formule de structure générale suivante:
<EMI ID=24.1>
que l'on peut alkyler ou acyler de façon à introduire
<EMI ID=25.1>
du type acyle peuvent ensuite: être réduits pour engendrer 1 ' aminé correspondante.
Un autre procédé encore consiste à faire réagir
<EMI ID=26.1>
inerte. à une température variant de la température ambiante à 1_0[deg.]C, de façon à engendrer un anthracène substitue
par une aminé secondaire que l'on fait ensuite réagir
sur un halogénure de propargyle, de préférence le bromure, de la manière décrite plus haut .
On peut utiliser d'autres procédés pour préparer divers composés spécifiques, comme le montrent parfaitement bien les exemples qui suivent.
Les exemples ci-dessous illustrent des formes de réalisation spécifiques des composés selon l'invention mais il est cependant bien entendu que ces exemples ne limitent l'invention en aucune manière. Les températures sont exprimées en degrés Celsius.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
9-anthroique et de 60 ml de chlorure de thionyle au reflux pendant 1 heure. On a chassé l'excès de chlorure de thionyle
<EMI ID=30.1>
50 ml au mélange et on a concentré à nouveau ce dernier. On a répété cette opération une fois encore de façon à obtenir 20,6 g de chlorure de 9-anthroyle, sous la forme d'un solide jaune très sensible à l'humidité.
On a ajouté une solution de 13,60 g de chlorure de 9-anthroyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, à une température de 10 à 15[deg.]C, à une solution de 10 g
<EMI ID=31.1>
agitation à la température ambiante pendant une durée de 4 heures, on a chassé le solvant et on a agité le résidu avec du chlorure de méthylène et une solution
<EMI ID=32.1>
che au chlorure de méthylène et on l'a concentrée de
façon à obtenir 14,54 g de N-propargyl-9-anthramide brut. sous la forme d'un solide. Un échantillon analytique du produit (éthanol) possédait un point de fusion de 2 01-202[deg.]C; spectre de résonance magnétique nucléaire H :
<EMI ID=33.1>
Trouvé : C, 83,50; H, 5,08; N, 5,29.
On a chauffé un mélange de 10 g de N-propargyl-
<EMI ID=34.1>
lendemain. On a chassé le solvant et on a sublimé le résidu à une température du bain de 200-210[deg.]C (0,5 micron). La cristallisation du produit sublimé dans 110 ml d'acéto-
<EMI ID=35.1>
Trouvé : C, 83,19; H, 5,11; N, 5,40.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
3n répétant le mode opératoire indiqué à
<EMI ID=38.1>
au lieu de propargylamine, on a obtenu, tour à tour, les substances suivantes:
N-méthyl-N-propargyl-9-anthramide, sous forme d'une huile: spectre de résonance magnétique nucléaire H <EMI ID=39.1>
6.7 (s, 0,9); 7,4 (s, 2,1); 7,7 (t, 2,5 Hz, 0,7) et 8,0 (t, 0,3). Le spectre montre la présence de deux rotamères.
<EMI ID=40.1>
Trouvé : C, 83,34; H, 5,66; N, 5,10.
EXEMPLE 3
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
On a chauffé un mélange de 16,7 g de 9-anthraldéhyde, de 5 g de propargylamine et de 100 ml d'éthanol, au reflux, pendant 1 heure. On a chassé le solvant et on a cristallisé le résidu dans 100 ml d'acétonitrile, de façon à obtenir 16,1 g (82%) du
<EMI ID=43.1>
On a chauffé un mélange de 19,4 g de N-propargyl-9-anthracèneméthylèneimine brute et de 200 ml de p-xylène, au reflux, pendant 3 heures. Le refroidissement a provoqué la précipitation de 14,6 g de 3,5-dihydro-
<EMI ID=44.1>
obtenu 1,4 g supplémentaire de produit en chassant le solvant de la liqueur-mère et en cristallisant le résidu dans 50 ml d'acétonitrile; spectre de résonance magnétique
<EMI ID=45.1>
peut également être directement préparé en chauffant du 9-anthraldéhyde avec de la propargylamine dans du p-xylène.
EXEMPLE 4 <EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
et 10 ml d'acide acétique, on a ajouté, lentement et sous refroidissement, 4,70 g de cyanoborohydrure de sodium.
On a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, on a détruit l'excès d'hydrure avec de l'acide chlorhydrique concentré (bain de glace) et on a alcalinisé le mélange et on l'a extrait avec du chlorure de méthylène. L'élimination du solvant de l'extrait séché a permis d'ob-
<EMI ID=50.1>
(m, 9); 4,9 (d, 6 Hz, 1); 6,0 (s, 2); 6,5 (d, 2 Hz, 2);
et 7.5 (s, 1). Le chlorhydrate fondait à 273[deg.]C (décomposition), après cristallisation dans de l'alcool isopropylique.
EXEMPLE 5
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (10 si)
et on chassé les substances volatiles. On a agité les résidus avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et du chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits au chlorure de méthylène séché et la cristallisation du résidu dans de l'acétonitrile ont permis
<EMI ID=54.1>
T2,4-3,1 (m, 3); 3,3 (d de t, J = 6/2 Hz, 1); 4,0 (d, 6 Hz, 1); 6,1 (s, 2); 6,6 (d, 2 Hz, 2); et 7,3 (s, 3).
<EMI ID=55.1>
l'acide formique, dans des conditions réactionnelles similaires.
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Une solution de 2,44 g de 1,2,3,�-tétra--
<EMI ID=58.1>
tétrahydroi'uranne a été irradiée dans un récipient en quartz à l'aide d'une lampe à résonance de mercure de
<EMI ID=59.1>
s'effectuant durant une durée de 3 heures. On a chassé
le solvant, on a dissous le résidu dans 5 ml d'acétonitrile et on a ajouté une solution chaude de 1,7 g d'acide raaléique dans 5 ml d'acétonitrile; lors du refroidissement,
on a obtenu 1,54 g du maléate sel du 1,3-dihydro-2H-dibenzo-
<EMI ID=60.1>
sition). Un échantillon analytique du produit possédait un point de fusion de 200[deg.] (décomposition);'spectre de
<EMI ID=61.1>
3,4 (s, 2); 6,1 (s, 2) et 5,3-6,2 (multiplet symétrique, 4); le proton échangeable apparaissait trop large pour être observé.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
Une solution de 2,00 g de 2-méthyl-1,2,3,5-
<EMI ID=65.1>
de tétrahydrofuranne a été irradiée de la manière décrite à l'exemple 6, pendant une période de 3 heures.
On a chassé le solvant sous vide et on a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur du fluorosilicate de magnésium (Florisil). L'élution, réalisée avec du chlorure de méthylène, a permis d'obtenir du 2-méthyl-2H-dibenzo-
<EMI ID=66.1>
température de 243-244[deg.]C, après cristallisation dans de l'acétonitrile; spectre de résonance magnétique nucléaire
<EMI ID=67.1>
La cristallisation des fractions éluées
avec un mélange de chlorure de méthylène et de tétrahydrofuranne (1:1) dans de l'acétonitrile, a permis d'obtenir
<EMI ID=68.1>
partiellement à 187[deg.]C, complètement à 220[deg.]C; par refroidissement et rechauffe, on a obtenu un point de fusion de 200[deg.]C. Un échantillon du produit chauffé à 200[deg.]C pendant 90 minutes n'a pas présenté de changement de son spectre infrarouge;
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Une solution de 2,03 g de 2-méthyl-3,5-dihydro-
<EMI ID=72.1>
tétrahydrofuranne a été irradiée de la manière décrite à l'exemple 6, pendant une période de 8 heures. L'élimination du solvant et la cristallisation du résidu dans de l'acétonitrile ont permis d'obtenir 1,03 g de 2-méthyl-2H-dibenzo-
<EMI ID=73.1>
spectre de résonance magnétique nucléaire: T 2,6-3,1 (m, 8); 3,1 (s, 2); 5,5-6,3 (qAB, J = 19 Hz, 2) et 6,9 (s, 3).
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
A une suspension de 3,75 g de 1,2,3,5-
<EMI ID=77.1>
d'oxyde de magnésium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a lentement ajouté une solution de 2,4 g
<EMI ID=78.1>
hydrofuranne. Après agitation à la température ambiante pendant 5 heures, on a filtré le mélange et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité.On a repris le résidu dans du chlorure de méthylène, on l'a lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on l'a séché. L'élimination du solvant a permis d'obtenir 4,07 g de
<EMI ID=79.1>
sans procéder à,une quelconque autre purification. Un écl:antillon du produit cristallisé à deux reprises dans de l'alcool isopropylique, possédait un point de fusion de 171-173[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
l'exemple 9, mais en remplaçant le chlorure de cyclopropanecarbonyle par le chlorure de carbonyle substitué de manière appropriée, on a pu préparer les
<EMI ID=82.1>
substitués en position 2 suivants; tous ces composés ont montré le réseau spectral de résonance magnétique nucléaire caractéristique du système 1,2,3,5-tétrahydro-
<EMI ID=83.1>
(d/t, 6/2 Hz, 1); 4,6-5,0 (d, 6 Hz, 1); 6,0-6,3 (s, 2)
et 6,6-6,8 (d, 2 Hz, 2), avec des variations mineures des variantes chimiques dépendant du substituant en position 2; les signaux supplémentaires provenant du substituant en position 2 sont indiqués ci-dessous séparément pour chaque composé:
<EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1>
2-néopcntyl-1 ,2,3, 5-tétrahydro-5 , 9b-obenzénobenz/e/isoindole; spectre de résonance magnétique
<EMI ID=86.1>
la réponse à 4,6-5,0 fait défaut); 7,6 (d, 6 Hz, 2); 7,9 (s, 3); 8,0-9,5 (m, 11).
2-(2-cyclohexyléthyl)-1,2,3,5-tétrahydro-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
selon des procédés modifiés, englobent les substances suivantes:
<EMI ID=89.1>
7,6 (m, 4); outre les pics caractéristiques du système isoindole.
<EMI ID=90.1>
II, 4,23
Trouvé : C, 79,71; H, 6,35; N, 4,22.
<EMI ID=91.1>
de l'acrylonitrile; spectre de résonance magnétique nucléaire: T 7,0-7,8 (m, 4), outre les pics caractéristiques du système isoindole.
2-(3-aminopropyl)-1,2,3,5-tétrahydro-5,9b-
<EMI ID=92.1>
spectre de résonance magnétique nucléaire:
<EMI ID=93.1>
ment du dérivé 2-chloracétylé ainsi obtenu par de la diméthylamine à 100[deg.]C et réduction du dérivé diméthylaminoacétylé par de l'hydrure de lithium aluminium; spectre de résonance magnétique nucléaire: T 7,1-7,5 m, 4); 7,7 (s, 6), outre les pics caractéristiques du système isoindole.
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
En répétant le mode opératoire décrit
à l'exemple 9, mais en utilisant du chlorure de cyclohexannecarbonyle au lieu de chlorure de cyclopropanecarbonyle, on a obtenu, tour à tour. les substances suivantes:
2-cyclohexanecarbonyl-1,2,3,5-tétrahydro-
<EMI ID=96.1>
Trouvé : C, 87,80; H, 7,66; N, 4,29.
2-cyclohexylméthyl-1 , 3-dihydro-2H-dibenzo-
<EMI ID=97.1>
Trouvé : C. 87,62; H. 7,95; N, 4,01.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
On a agité un mélange de 1,97 g de
<EMI ID=103.1>
l'arrêt de l'absorption d'hydrogène et jusqu'à
1' amorce du dégagement d'hydrogène. On a chassé le solvant de la solution filtrée et on a chromatographié le résidu obtenu sur du silicate de magnésium (Florisil). L'élution avec du chlorure de méthylène a permis d'ob-
<EMI ID=104.1>
La fraction éluée avec du tétrahydrofuranne
a été dissoute dans de l'éther et traitée par du chlorure d'hydrogène gazeux. On a cristallisé le précipité dans du méthanol de façon à obtenir 0,82 g de chlorhydrate
<EMI ID=105.1>
demeurant inchangé lors d'une cristallisation supplémentaire.
<EMI ID=106.1>
la, 4); 6,8 (s, 4) et 7,3 (s, 3).
On peut utiliser du 2-chloro-9-anthraldéhyde
<EMI ID=107.1> départ conformément au procédé général décrit dans les exemples 3, 11 et 13, de façon à obtenir les nouveaux éthénoanthracènes pontés en positions 9,
12 substitués de manière correspondante (I), comme produits provenant de la réaction.
L'utilisation de ces nouveaux éthénoanthracènes pontés en positions 9, 12 et substitués, comme matières de départ, conformément aux procédés
<EMI ID=108.1>
a permis d'obtenir les nouveaux produits substitués de manière correspondante répondant aux structures II et III conformes à la présente invention.
Les acides 9-anthrolques substitués suivants, décrits dans la littérature, peuvent être utilisés comme matières de départ, conformément aux procédés généraux décrits dans les exemples 1 et 2, afin d'obtenir les nouveaux éthénoanthracènes pontés en positions 9, 12 et substitués de manière correspondante (I), à titre de produits issus de la réaction:
<EMI ID=109.1>
acide 1,5-dichloro-9-anthrolque, acide 2-méthyl-9anthroique, acide 3-chloro-9-anthroIque , acide 1,4-di-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
On a chauffé un mélange de 43,5 g de 9-
<EMI ID=113.1>
et de 150 ml d'éthanol, au reflux, pendant 1,5 heure. On a laissé refroidir la solution chaude de N-cyclopentylméthyl-9-anthracène-éthylèneimine ainsi obtenue jusqu'à 60[deg.]C et on y a ensuite ajouté 8,2 g de borohydrure de sodium, en petites fractions, sous agitation, tout en maintenant la température à 55-60[deg.]C. On a ensuite agité le mélange pendant 1,5 heure supplémentaire. on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (35 ml)
<EMI ID=114.1>
ensuite alcalinisé le mélange et on l'a extrait avec du chlorure de méthylène. L'élimination du solvant ces extraits séchés a permis d'obtenir 59,1 g de N-cyclopentylméthyl-9-anthracèneméthylamine, sous
la forme d'une huile; spectre de résonance magnétique
<EMI ID=115.1>
et 7,8-9,3 (m, 10).
On a agité vigoureusement, sous atmosphère d'azote et pendant deux heures, un mélange de
<EMI ID=116.1>
de 50 g de bromure de propargyle, de 200 ml de chlorure de méthylène et de 200 ml d'une solution aqueuse à
<EMI ID=117.1>
obtenues et on a extrait la couche aqueuse une seule fois avec du chlorure de méthylène. L'élimination du solvant de l'extrait séché a permis d'obtenir
<EMI ID=118.1>
méthylamine, sous la forme d'une huile; spectre de résonance magnétique nucléaire: T 2,3-3,0 (m, 9); 5,5 (s, 2); <EMI ID=119.1> 7,5-9,2 (m, 9). On a soumis ce produit à une cyclisation par chauffage au reflux dans 200 ml de toluène, chauffage effectué pendant une durée de 1,25 heure. L'élimination du solvant et la cristallisation du résidu dans
150 ml d'alcool isopropylique, ont permis d'obtenir
<EMI ID=120.1>
infrarouge et à résonance magnétique nucléaire ,
à l'échantillon préparé par acylation de 1,2,3,5-tétra-
<EMI ID=121.1>
cyclopentanecarbonyle, suivie d'une réduction.
En répétant ce même mode opératoire
nais en remplaçant la cyclopentylméthylamine
par l'aminé appropriée et le 9-anthraldéhyde substitué de façon convenable, on a pu préparer les 1,2,3,5-
<EMI ID=122.1>
Trouvé : C, 88,21; H. 6,68; N, 5,06.
2-cyclohexyl-1 ,2,5, 5-tétrahydro-p , 9b-[pound]-
<EMI ID=123.1>
obtenus de cette manière figurent dans le tableau I.
Tableau I
<EMI ID=124.1>
Les composés conformes à la présente invention sont intéressants à titre d'inhibiteurs
de polymérisation pour des polymérisations à radicaux libres de composés vinyliques. Cette utilité est démontrée par rapport à l'inhibition de la polymérisation de l'acrylonitrile.
<EMI ID=125.1>
jusqu'au lendemain. Il ne s'est pas formé de polyacrylonitrile. Au cours de la mise en oeuvre d'une expérience témoin conformément à laquelle on a omis le composé
de l'exemple 7, on a constaté que du polyacrylonitrile solide s'était séparé de la solution.
Les composés des structures II et III, dans lesquels le groupement X contient un atome d'azote,
ont une activité sur le système nerveux central des mammifères et sont intéressants à titre d'analgésiques. Ces composés peuvent être utilisés en compositions pharmaceutiques constituées de l'ingrédient actif, c'est-àdire d'au moins des composés selon l'invention, en combinaison avec des excipients pharmaceutiques non toxiques et des additifs. Dans n'importe quelle composition pharmaceutique contenant un des agents actifs conformes à l'invention, il faut signaler que l'ingrédient actif sera ordinairement présent en une quantité variant
<EMI ID=126.1>
composition.
Les compositions pharmaceutiques conformes
à l'invention englobent des formes injectables et des formes d'administration par la voie orale, comme des comprimés , des capsules en gélatine dure et molle,
des suspensions, des sirops, des élixirs et analogues. Des additifs que l'on peut utiliser dans de telles compositions, englobent des solvants et des diluants, des lubrifiants, des agents de liaison, des agents de désintégration, des conservateurs, des colorants, des agents aromatisants et d'autres additifs qui sont courants et bien connus des pharmaciens et qui ne sont
par conséquent pas protégés par la présente invention.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés pour le traitement de tous types de douleur, conformément à l'invention, par tout moyen permettant de réaliser la mise en contact de l'ingrédient actif avec le site d'action dans le corps d'un animal à sang chaud. Par exemple, l'administration peut se faire
par la voie parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée,
<EMI ID=127.1>
L'administration peut aussi s'effectuer concurremment par la voie orale, ou bien l'administration par la voie orale peut suffire à elle seule.
La dose d'ingrédient actif administrée dépend évidemment de l'âge, de la santé et du poids du patient, du type et de la gravité de la douleur, de la nature du traitement concurrent, si ce dernier existe, de la fré-quence du traitement et de la nature de l'effet souhaité. Un général, la dose quotidienne d'ingrédient actif convenable varie d'environ 0,01 à 200 milligram-
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on utilise de 0,05 à 100 et, de préférence, de 0,1 à
50 milligrammes d'ingrédient actif par kilo et par jour, en une ou plusieurs applications quotidiennes, afin d'obtenir les résultats souhaités. Pour les composés conformes à l'invention les plus puissants,
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0,05 à 50 mg/kg et plus avantageusement encore 0,1 à
25 mg/kg.
L'excipient ou véhicule pharmaceutique peut être un. liquide stérile, tel que l'eau, ou une huile, par exemple l'huile de pétrole, l'huile animale ou des huiles végétales. telles que l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame et ana-
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du dextrose en solution aqueuse (glucose) et des solutions de sucres apparentées ainsi que des glycols, comme le propylène glycol ou des polyéthylènes glycols, sont des excipients liquides préférés, en particulier pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles, comme une solution physiologique, contiennent
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d'un liquide peut s'effectuer en se servant d'une sus-pension. d'un sirop ou d'un élixir, dans lequel l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison
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que dans une telle composition peut être un véhicule aqueux, comme une eau aromatique, un sirop, un mucilage pharmaceutique ou un élixir hydroalcoolique. Toutes informations complémentaires concernant des additifs, des diluants et des excipients pharmaceutiques peuvent se trouver dans l'ouvrage de référence bien
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Sciences."
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention.
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On prépare un grand nombre de capsules unitaires en introduisant dans chacune des capsules en gélatine dure en deux pièces,classiques, 50 mg de l'ingrédient actif pulvérulent, 300 mg de lactose, 32 mg
de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
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On prépare un mélange de l'ingrédient actif dans de l'huile de soja et on l'injecte à l'aide d'une pompe à déplacement positif dans de la gélatine de manière à engendrer des capsules en gélatine molles contenant 35 mg d'ingrédient actif. On lave les capsules à l'éther de pétrole et on les sèche.
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On prépare un ^rand nombre de comprimés selon des procédés classiques, si bien que la dose
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d'éthyl cellulose, 0,2 mg de bioxyde de silicium colloïdal. 7 mg de stéarate de mabnésium, 11 mg
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être enrobés de revêtements appropriés afin d'accroître la sapidité ou de retarder la libération de la substance active.
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Une composition parentérale convenant à l'administration par injection est préparée en agitant
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de propylène glycol et d'eau. La solution est stérilisée par filtration.
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On prépare une suspension aqueuse convenant
à l'administration par la voie orale, de manière que chaque 5 ml de suspension en question contiennent 50 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme
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tion de sorbitol répondant à la pharmacopée des EtatsUnis d'Amérique, 5 mg de saccharine sodique et 0,025 ml de teinture de vanille.
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venant à l'administration par injection, en dissolvant
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solution à une valeur variant de 6 à 7. On stérilise ensuite la solution par filtration.-
L'activité analgésique des composés conformes à l'invention a été mise en évidence par la réalisation d'essais effectués sur des souris blanches femelles chez lesquelles la prévention de la réponse convulsive provoquée par une injection intrapéritonéale de
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EXEMPLE II
Les animaux de groupes de cinq souris femel-
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de jeûner pendant 17 à 21 heures et ont reçu par intubation un composé analgésique à'titre d'antagonisme de la
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tré de la phénylquinone aux souris soumises à l'essai, à savoir qu'on a administré aux animaux 1,1 mg/kg de cette substance par la voie péritonéale (dissoute dans de l'éthanol pur et diluée jusqu'à avoir une solution
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De 37 minutes à 47 minutes après l'administration du composé analgésique, on a observé les souris en ce qui concernait le syndrome convulsif . Le nombre de souris totalement dépourvues de convulsions ou contorsions
au cours de la période d'observation de dix minutes
a été enregistré comme un indice quantitatif de l'anal-
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obtenues graphiquement au départ de ces données.
Avec le blocage des convulsions provoquées par la phénylquinone comme critère, nombre des composés conformes à la présente invention peuvent être considérés comme étant des substances analgésiques, ainsi que le montre le tableau II. Le composé de l'exem-
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Outre leur activité à titre de substances
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dans laquelle le groupe X contient un atome d'azote présentent également une activité sur le système nerveux central des mammifères, à titre de substances tranquillisantes uniquement intéressantes. L'activité tranquillisante des composés selon l'invention peut être mise en évidence par des essais effectués sur des souris blanches femelles chez lesquelles la perte d'activité exploratrice, la ptose, les réflexes de prise
et de soulèvement, la catatonie, le tonus musculaire et le réflexe de contraction des pavillons auriculaires ont été mesurés. Les essais ainsi effectués sur des souris permettent de prévoir une réponse tranquillisante chez l'être humain.
Les animaux de groupes de cinq souris
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ont été 'forcés de jeûner pendant 16 à 22 heures avant de procéder à l'essai. On a introduit les souris dans des "boîtes à chaussu�es" en matière plastique, opaques, 15 à 30 minutes avant de procéder à l'injection et on a ensuite traité les animaux par la voie orale à l'aide de 4, 12, 36, 103 et 324 mg/kg du composé à tester, sous la forme d'une solu-
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a pratiqué des observations 0,5, 2 et 24 heures après l'administration de la dose. On a calculé les valeurs
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Activité exploratrice.
La souris est placée sur un tamis à mailles
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à un couvercle de "boîte à chaussures" (hauteur de
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tivité normale, comme le mouvement des narines, les mouvements de la tête avec un apparent examen visuel de
la surface et/ou la marche sur le tamis. L'absence ou
la diminution marquée de ces activités pendant 5 secondes constitue la perte de l'activité exploratrice.
Ptôse .
La souris est soulevée par la queue et placée sur le tamis, sa tête faisant face à l'observateur. La fermeture bilatérale des paupières
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deux secondes après la mise en place de la souris est considérée comme ptose.
Catatonie.
La souris est placée avec ses pattes antérieures sur le bord d'un couvercle en forme de "boîte à chaussures" en acier inoxydable, d'une hau-
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de tendance à enlever les deux pattes du bord du-couvercle pendant 5 secondes constitue la preuve de la catatonie.
Tonus musculaire.
L'observateur caresse gentiment la musculature abdominale de la souris avec le pouce et l'index. De
la ilaccidité (ou rarement de la rigidité) est enregistrée.
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souris ait agrippé le fil avec ses pattes antérieures, son extrémité postérieure est maintenue directement eu dessous du fil. Une souris normale agrippe ou prend le il avec ses pattes antérieures et soulève immédiatement ses membres postérieurs vers le fil. L'absence de prise du fil avec les pattes antérieures dans les deux essais constitue la perte du réflexe de prise; l'absence de soulevèrent des nombres postérieurs pour agripper
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l'espace de 5 secondes, constitue la perte du réflexe
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Le rapport de la réponse prise à soulèvement est important étant donné que la perte du réflexe de soulèvement est bien plus prononcée avec la plupart des composés présentant une activité tranquillisante.
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La souris est placée sur une barre horizontale à une hauteur de 10-20 cm et distante verticalement
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du sifflet) et est ensuite soumise à plusieurs brefs éclatements du son. Si la souris ne contracte pas ses oreilles ou ne les aplatit pas le long de sa tête,
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Certains des composés, comme le montre le tableau III, provoquent une certaine réponse trémogène chez les
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pas cet effet econdaire. Les tremblements englobent
des tremblements continus ou intermittents, légers ou for.ts.
Avec les réponses susmentionnées servant de
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conformes à l'invention qui contiennent un atome d'azote dans le groupement X, présentent une activité tranquillisante puissante, comme le révèle le tableau III. Les <EMI ID=172.1>
dans ce tableau III. Les résultats obtenus au cours des essais en question avec deux substances tranquillisantes du commerce bien connues, à savoir la
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dans le tableau III, à titre de substances comparatives.
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