CA1088939A - Medicaments derives de l'indole - Google Patents
Medicaments derives de l'indoleInfo
- Publication number
- CA1088939A CA1088939A CA267,635A CA267635A CA1088939A CA 1088939 A CA1088939 A CA 1088939A CA 267635 A CA267635 A CA 267635A CA 1088939 A CA1088939 A CA 1088939A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- group
- piperidyl
- indolyl
- ketone
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/04—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Nouveaux médicaments, utiles notamment pour les traitements des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé de formule générale: (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, chacun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl sulfonyle, A représente le groupe-CO- ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2. Procédé de préparation des composés (I).
Description
\~
La présente invention concerne de nouveaux médicaments dérivés de l~indole, utiles notamment pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonction-nement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces composés peuvent trouver des applications comme médicaments psychotropes, plus particulièrement en tant qulagents anti- ;
dépresseurs.
Ils peuvent ê-tre représentés par la formule:
X ~ A - (CH2)n R
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possed~nt de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrog~ne, un yroupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl-sul~onyle. A représente le groupe -C0-ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
Un certain nombre de compos~s de ~ormule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 ~1), pages 67 à 69, brevet fran~ais 1963 M, brevet anglais 11~ 245).
Quel~ues uns ont ~té util.isés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés ayant des propriétés analgé.siques mais aucun d'eux n'avait été préconisé jusqu'à présent comme médica-ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par r~duction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A
B
;
... .. . . ... .
3~
représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R l'atome d'hydrogène peuvent être préparés en deux étapes, selon le schéma suivant: .
a) ~: -X ~ Cl CO - ~OEI2)n - ~ - B
N (II) H
CO ~ (CH2)n ~ N - B (IV) ~ M~X'Cl -~ X-H
(IV) - ~ X ~ C ~ H ~I) Etape a Le réactif de Grignard de formule (II) où X représente un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-ment ~ la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi obtenue et re~roidie à une température comprise entre 0 e-t 20C, 939 ::
;. ':
on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le : -benzene, du chlorure d~acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé- :
ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par ~.
exemple un groupe benzyloxycarbonyle.
Etape b L'élimination du groupe protecteur B peut être réalisé :
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (C-f. réfé-rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy~
carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant .
inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-gènation catalytique ménagée ou par le sodi.um dans l'ammoniac liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent être préparés par alkylation ou aralkylation des produits de formule (IV); les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant l'élimination du groupe protecteur B. . .
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produi.ts de . `.
~ormule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-su~stituer le cycle indole telles que celles qui sont d~crites par W.J. Houlihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe ~:
carbonyle de la molécule, il est pré~érable d'éviter l'emploi .
des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement `
les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant :-inerte tel que l'acétone.
... ..
;
~LQ~9;~3 :
Les produits obtenus peuvent etre purifiés par des méthodes physiques ~distillation, cristallisation, chromato-graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent être transformés en sels d' addition par action d'acides miné-raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE 1: INDOLYL -3 ~PIPERIDYL-~ METHYL) CETONE
. , , A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On chauffe au reflux et additionne lentement une solution de 42 g d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est maintenu ensuite jusqu'à disparition du magnésium. A la solution refroidie à 20C, on ajoute en dix rninutes 15,7 g d'une solution d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chauffage pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une solution benzénique du chlorure de l'acide benzylo~ycarbonyl~
pipéridyl-~ acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure de thionyle sur 37,1 g d'acide benzylo~ycarbonyl-l pip~ridyl-~
acétique suivant I. De Graw. ~. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une ~;
huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le ~Q~ 3~ ~:
résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la solution est refroidie à 0C. .
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal-lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-dolyl-3 ~pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06 Trouvé : 64,59 6,80 9,84 D'une manière analogue, on prépare les produits sui-vants:
EXEMPLE 2: (METHoXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-carbonyl-1 pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2' ..
C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09 Trouvé : 62,3 6,85 8,98 EXEMPLE 3: ~CHLORO-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 MEI~ L) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-bonyl-l pip~r:idyl-4 ac~ti~ue, on obtient le chlorhydrate de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, Eondant au- `
dessus de 260C. ~
ANALYSE POUR Cls H17 Cl N2 ' .~ :
C H N Cl Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7 Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35 EXEMPLE 4: (INDOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A parti.r d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-rid~rl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-' ", Q1~3~
3) (pipéridyl 4)-3 propanone, fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H20 N20' CH4 3 C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1 Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94 EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE ~' A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20, HCl C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59 Trouvé : 63,5 6,46 10,56 EXEMPLE 6: (MEI~IYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETON~
On porte au reflux pendant six heures une suspension de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de 0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 méthyl) cétone et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-sous dans 5 ml dlune solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol et la solutlon obtenue est chau~ée au re~lux pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,28 g de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COO~ 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
~N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une manière analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BENZYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 MET~L) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 , :
393~
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- `
drate de (benzyl~l indolyl-3) (pipéridyl-~ méthyl) cétone, ~ondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~: 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2). ~
EXEMPLE 8: [(METHoXY--5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] -- ~L PIPERIDINE ::-Sous atmosphère d t azote on ajoute a une suspension de 0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-hydrofuranne an~ydre, une solution de 0,54 g de (rnéthoxy-5 indo-lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau~ On essore les sels minéraux form~s et les lave deux fois par 20 ml au total de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
On obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pip~ridine, fondant à 114C. `~
SPECTRE R~M.N. (CDC13) ~ : 6,8 - 7,2 ppm (aromatiques).
3,~3 ppm (CH30). 2,3 ppm. (N - CH2; ~ CH2).
1 - 2 pp~. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: r(METHYL-l IND_LYL-3) -_2 ET~L ] - 4 PIPERIDINE
on ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl- :
3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, 3~
,.
séchée sur carbonate de potassium et évaporée sous pression réduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-toyraphie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de chlorhydrate de [(méthyl 1 indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé- ~;
ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ H
C H N
Calculé: 68,9 8,26 10,05 Trouvé : 68,69 8,10 9,97 D'une manière analogue, on prépare les produits sui- -vants:
EXE~iPLE 10: [(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ]_- 4 PIPERIDINE ;.
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl) cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N2, C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6 Trouvé : 68,4 8,32 10,7 EXEMPLE 11: (INDOLYL-3 METHYL~ -4 PIPERIDINE
Par réduetion de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 piperidine :~ondant à 172C.
ANALYSE POUR Cl~,~ H18 N2 C H N
Calculé: 78,5 8,61 13,09 Trouvé : 78,40 8,45 12,S6 EXEMPLE 12: [ (CHLoRo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la C(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl] .
-4 pipéridine fondant à 160C.
3~
ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2 C H N
Calculé : 68,6 7,24 10,68 Trouvé : 68,65 7,31 10,57 EXEMPLE 13: [ (INDOLYL-3)-3 PROPYL ]-4 PIPERIDINE
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-panone, on obtient 1'~ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.
. DOSAGE A~DROTITRIMETRIQUE : 100%
. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques)
La présente invention concerne de nouveaux médicaments dérivés de l~indole, utiles notamment pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonction-nement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces composés peuvent trouver des applications comme médicaments psychotropes, plus particulièrement en tant qulagents anti- ;
dépresseurs.
Ils peuvent ê-tre représentés par la formule:
X ~ A - (CH2)n R
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possed~nt de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrog~ne, un yroupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl-sul~onyle. A représente le groupe -C0-ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
Un certain nombre de compos~s de ~ormule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 ~1), pages 67 à 69, brevet fran~ais 1963 M, brevet anglais 11~ 245).
Quel~ues uns ont ~té util.isés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés ayant des propriétés analgé.siques mais aucun d'eux n'avait été préconisé jusqu'à présent comme médica-ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par r~duction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A
B
;
... .. . . ... .
3~
représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R l'atome d'hydrogène peuvent être préparés en deux étapes, selon le schéma suivant: .
a) ~: -X ~ Cl CO - ~OEI2)n - ~ - B
N (II) H
CO ~ (CH2)n ~ N - B (IV) ~ M~X'Cl -~ X-H
(IV) - ~ X ~ C ~ H ~I) Etape a Le réactif de Grignard de formule (II) où X représente un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-ment ~ la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi obtenue et re~roidie à une température comprise entre 0 e-t 20C, 939 ::
;. ':
on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le : -benzene, du chlorure d~acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé- :
ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par ~.
exemple un groupe benzyloxycarbonyle.
Etape b L'élimination du groupe protecteur B peut être réalisé :
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (C-f. réfé-rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy~
carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant .
inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-gènation catalytique ménagée ou par le sodi.um dans l'ammoniac liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent être préparés par alkylation ou aralkylation des produits de formule (IV); les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant l'élimination du groupe protecteur B. . .
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produi.ts de . `.
~ormule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-su~stituer le cycle indole telles que celles qui sont d~crites par W.J. Houlihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe ~:
carbonyle de la molécule, il est pré~érable d'éviter l'emploi .
des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement `
les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant :-inerte tel que l'acétone.
... ..
;
~LQ~9;~3 :
Les produits obtenus peuvent etre purifiés par des méthodes physiques ~distillation, cristallisation, chromato-graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent être transformés en sels d' addition par action d'acides miné-raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE 1: INDOLYL -3 ~PIPERIDYL-~ METHYL) CETONE
. , , A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On chauffe au reflux et additionne lentement une solution de 42 g d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est maintenu ensuite jusqu'à disparition du magnésium. A la solution refroidie à 20C, on ajoute en dix rninutes 15,7 g d'une solution d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chauffage pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une solution benzénique du chlorure de l'acide benzylo~ycarbonyl~
pipéridyl-~ acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure de thionyle sur 37,1 g d'acide benzylo~ycarbonyl-l pip~ridyl-~
acétique suivant I. De Graw. ~. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une ~;
huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le ~Q~ 3~ ~:
résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la solution est refroidie à 0C. .
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal-lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-dolyl-3 ~pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06 Trouvé : 64,59 6,80 9,84 D'une manière analogue, on prépare les produits sui-vants:
EXEMPLE 2: (METHoXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-carbonyl-1 pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2' ..
C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09 Trouvé : 62,3 6,85 8,98 EXEMPLE 3: ~CHLORO-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 MEI~ L) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-bonyl-l pip~r:idyl-4 ac~ti~ue, on obtient le chlorhydrate de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, Eondant au- `
dessus de 260C. ~
ANALYSE POUR Cls H17 Cl N2 ' .~ :
C H N Cl Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7 Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35 EXEMPLE 4: (INDOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A parti.r d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-rid~rl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-' ", Q1~3~
3) (pipéridyl 4)-3 propanone, fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H20 N20' CH4 3 C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1 Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94 EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE ~' A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20, HCl C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59 Trouvé : 63,5 6,46 10,56 EXEMPLE 6: (MEI~IYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETON~
On porte au reflux pendant six heures une suspension de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de 0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 méthyl) cétone et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-sous dans 5 ml dlune solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol et la solutlon obtenue est chau~ée au re~lux pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,28 g de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COO~ 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
~N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une manière analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BENZYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 MET~L) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 , :
393~
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- `
drate de (benzyl~l indolyl-3) (pipéridyl-~ méthyl) cétone, ~ondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~: 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2). ~
EXEMPLE 8: [(METHoXY--5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] -- ~L PIPERIDINE ::-Sous atmosphère d t azote on ajoute a une suspension de 0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-hydrofuranne an~ydre, une solution de 0,54 g de (rnéthoxy-5 indo-lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau~ On essore les sels minéraux form~s et les lave deux fois par 20 ml au total de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
On obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pip~ridine, fondant à 114C. `~
SPECTRE R~M.N. (CDC13) ~ : 6,8 - 7,2 ppm (aromatiques).
3,~3 ppm (CH30). 2,3 ppm. (N - CH2; ~ CH2).
1 - 2 pp~. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: r(METHYL-l IND_LYL-3) -_2 ET~L ] - 4 PIPERIDINE
on ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl- :
3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, 3~
,.
séchée sur carbonate de potassium et évaporée sous pression réduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-toyraphie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de chlorhydrate de [(méthyl 1 indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé- ~;
ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ H
C H N
Calculé: 68,9 8,26 10,05 Trouvé : 68,69 8,10 9,97 D'une manière analogue, on prépare les produits sui- -vants:
EXE~iPLE 10: [(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ]_- 4 PIPERIDINE ;.
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl) cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N2, C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6 Trouvé : 68,4 8,32 10,7 EXEMPLE 11: (INDOLYL-3 METHYL~ -4 PIPERIDINE
Par réduetion de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 piperidine :~ondant à 172C.
ANALYSE POUR Cl~,~ H18 N2 C H N
Calculé: 78,5 8,61 13,09 Trouvé : 78,40 8,45 12,S6 EXEMPLE 12: [ (CHLoRo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la C(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl] .
-4 pipéridine fondant à 160C.
3~
ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2 C H N
Calculé : 68,6 7,24 10,68 Trouvé : 68,65 7,31 10,57 EXEMPLE 13: [ (INDOLYL-3)-3 PROPYL ]-4 PIPERIDINE
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-panone, on obtient 1'~ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.
. DOSAGE A~DROTITRIMETRIQUE : 100%
. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques)
2,4 - 3,1. (~ - C~2 ~ ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH et CH2 ) ~ .
EXEMPLE 14: [ (BENZYL-1 INDOLYL-3)-2 E~-~L ~ -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-3)-2 éthyl~ -4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. ~CDC13 - CF3 COOEI) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5) 8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2) ;
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activité des produiks selon l'invention a été mise en évldence à l'aide d'un -test d'inhibit:ion de la recapture de monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir sélectivement sur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de 20 à 3000 fois plus faibles. En particulierl les produits des -exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la clomlpramlne.
_ g ., , , . , ~ . . , . ,, : ~
DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE . .
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5EIT) . - I 5 0( 11 ~1/1 ) .
PRODUITS _ lo ~ xr~ ~ 20 65 ~ 0,06 EXEMPLE 2 160 70 0,65 _ _ .~
EXEMPLE 3 30 12 0,60 EXEMPLE 9 60 60 0,02 EXEMPLE 10 81 4 0,04 EXEMPLE 11 0,15 EXEMPLE 13 13 5,5 0,04 _ _ . ._ . ., _ ., CLOMIPRAMINE _ _ 5 0,07 L'ef~icaci-té des composés de la présente invention, dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi ;~
démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-seur de la sérotonine. Cet-te propriété a été démontrée, chez . .
.. . ..
la souris male CDl (Charles RIVER), à l~aide de la technique décrite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). Le tes-t consiste à rechercher la potentialisation de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sau-ts, très caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro- `
tonine sont capables d'induire le même comportement chez la souris préalablement traitée par une faible dose inactive de 5-HTP.
. ....
Les animaux répartis en yroupes de 25 souris, sont ~ , traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le 5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la 45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues avec trois composés. ;
. ...................... . ,."
POTENrrIALISATION DE L'~PERMOTILITE AU
PRODUITS
Doses en mg~c~ Variation ~n % par rapport s.c. aux térnoins _. - ... :
Exernple 10 5 -~ 196 + 262 _ . ,.'' Exemple 11 5 - 12 + 25 - ;
_ , Exemple 9 5 -~ 134 + 296 .. . .
CLOMIPR~MINE 15 + 190 .. . .. . . . . . ..
g39 Cette activité est en bon accord avec les puissants .
effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in vitro, sur les synaptosomes de rat. ~`
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES :
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon llinvention ont été déterminées, chez la souris mâle CD
(Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suiyant.
TOXICITE AIGUE CEIEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg) PRODUITS .
VOIE I.V. VOIE ORALE ..
.
Exemple 1 . entre 300 et 900 Exemple 2 44 supérieur à 900 i Exemple 3 __ entre 3ao et 900 __ _ ~ . .. I :", Exemple 9 ~4 225 Exemple 10 60 600 ~.
. ........... '.
Exemple 11 . _ _ 225 CLOMIPRAMINE 45 3~30 . _ _ , :
Les composés se comportent donc comme des substances relativement peu toxiques chez la souris. ..
UTILISATION THERAPEUTIQUE ~;:
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti- .
quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-, ': ' maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers `
troubles psychiques à composante dépressive. -La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration ~tilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut 8tre comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
,~ " '' .
:" ' DIWLGP.~ION_SUPPLEME~TAIRE
~X~MPLE 15: (~luoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone De la meme manière que dans l'exemple 1, à partir de 14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate.
Spectre R.M.N. (COC13 - DMSO) ~ = 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques) o Il I ~ :
EXEMPLE 14: [ (BENZYL-1 INDOLYL-3)-2 E~-~L ~ -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-3)-2 éthyl~ -4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. ~CDC13 - CF3 COOEI) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5) 8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2) ;
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activité des produiks selon l'invention a été mise en évldence à l'aide d'un -test d'inhibit:ion de la recapture de monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir sélectivement sur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de 20 à 3000 fois plus faibles. En particulierl les produits des -exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la clomlpramlne.
_ g ., , , . , ~ . . , . ,, : ~
DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE . .
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5EIT) . - I 5 0( 11 ~1/1 ) .
PRODUITS _ lo ~ xr~ ~ 20 65 ~ 0,06 EXEMPLE 2 160 70 0,65 _ _ .~
EXEMPLE 3 30 12 0,60 EXEMPLE 9 60 60 0,02 EXEMPLE 10 81 4 0,04 EXEMPLE 11 0,15 EXEMPLE 13 13 5,5 0,04 _ _ . ._ . ., _ ., CLOMIPRAMINE _ _ 5 0,07 L'ef~icaci-té des composés de la présente invention, dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi ;~
démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-seur de la sérotonine. Cet-te propriété a été démontrée, chez . .
.. . ..
la souris male CDl (Charles RIVER), à l~aide de la technique décrite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). Le tes-t consiste à rechercher la potentialisation de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sau-ts, très caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro- `
tonine sont capables d'induire le même comportement chez la souris préalablement traitée par une faible dose inactive de 5-HTP.
. ....
Les animaux répartis en yroupes de 25 souris, sont ~ , traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le 5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la 45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues avec trois composés. ;
. ...................... . ,."
POTENrrIALISATION DE L'~PERMOTILITE AU
PRODUITS
Doses en mg~c~ Variation ~n % par rapport s.c. aux térnoins _. - ... :
Exernple 10 5 -~ 196 + 262 _ . ,.'' Exemple 11 5 - 12 + 25 - ;
_ , Exemple 9 5 -~ 134 + 296 .. . .
CLOMIPR~MINE 15 + 190 .. . .. . . . . . ..
g39 Cette activité est en bon accord avec les puissants .
effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in vitro, sur les synaptosomes de rat. ~`
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES :
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon llinvention ont été déterminées, chez la souris mâle CD
(Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suiyant.
TOXICITE AIGUE CEIEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg) PRODUITS .
VOIE I.V. VOIE ORALE ..
.
Exemple 1 . entre 300 et 900 Exemple 2 44 supérieur à 900 i Exemple 3 __ entre 3ao et 900 __ _ ~ . .. I :", Exemple 9 ~4 225 Exemple 10 60 600 ~.
. ........... '.
Exemple 11 . _ _ 225 CLOMIPRAMINE 45 3~30 . _ _ , :
Les composés se comportent donc comme des substances relativement peu toxiques chez la souris. ..
UTILISATION THERAPEUTIQUE ~;:
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti- .
quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-, ': ' maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers `
troubles psychiques à composante dépressive. -La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration ~tilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut 8tre comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
,~ " '' .
:" ' DIWLGP.~ION_SUPPLEME~TAIRE
~X~MPLE 15: (~luoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone De la meme manière que dans l'exemple 1, à partir de 14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate.
Spectre R.M.N. (COC13 - DMSO) ~ = 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques) o Il I ~ :
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N- OEI2-) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone De la meme manière que dans l'exemple 1, à partir de 22,8 g de bromo-5 indole et 32,7 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15 g de (bromo~5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sou~ forme de chlor-hydrate.
Spectre R.M.N. (DMSO) S : 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatique~,) Il I ~ .
3,8 à 2,8 p.p~m. (-C-CH- et ~_ N-CH2) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) m~thyl~-4 pip~ridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de chlorhydrate de lfluoro-5 indolyl-3) pip~ridyl-4 cétone et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pip~ridine fondant à 155C.
'' :
'IQ~
AnalySe pour C14H17FN2 C H ~ F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18 Trouv~ 72,2 7,45 11,95 8,18 :
EXEMPLE 18: ~tBromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de : :~
chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pip~ridine fondant à 145C. :
Analyse pour C14H17BrN2 ;~
- C H N Br Calculé 57,3 5,80 9,56 27,3 Trouvé 57,93 6,03 9,40 26,39 ':
~:' , , -15-
Spectre R.M.N. (DMSO) S : 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatique~,) Il I ~ .
3,8 à 2,8 p.p~m. (-C-CH- et ~_ N-CH2) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) m~thyl~-4 pip~ridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de chlorhydrate de lfluoro-5 indolyl-3) pip~ridyl-4 cétone et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pip~ridine fondant à 155C.
'' :
'IQ~
AnalySe pour C14H17FN2 C H ~ F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18 Trouv~ 72,2 7,45 11,95 8,18 :
EXEMPLE 18: ~tBromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de : :~
chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pip~ridine fondant à 145C. :
Analyse pour C14H17BrN2 ;~
- C H N Br Calculé 57,3 5,80 9,56 27,3 Trouvé 57,93 6,03 9,40 26,39 ':
~:' , , -15-
Claims (22)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale:
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyl comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représen-te le groupe -CO- ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, caractérisé en ce que:
(1) pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente le groupe CH2, l'on effectue la ré-duction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A représente le groupe CO;
(2) pour les produits de formule (X) dans laquelle A représente le groupe CO et R l'atome d'hydro-gène, on procède selon les deux étapes suivantes:
a) (II) (III) (IV) b) (IV) (I) où X représente un atome d'halogène et B, un groupe protecteur de la fonction amine' (3) pour les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou phénylalkyle dont la partie alkyl com-porte 1 ou 2 atomes de carbone, on effectue l'al-kylation ou l'aralkylation des produits de formule IV telle que représentée et définie ci-dessus en (2), et l'on élimine ensuite le groupe protecteur B du dérivé N substitué ainsi obtenu.
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyl comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représen-te le groupe -CO- ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, caractérisé en ce que:
(1) pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente le groupe CH2, l'on effectue la ré-duction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A représente le groupe CO;
(2) pour les produits de formule (X) dans laquelle A représente le groupe CO et R l'atome d'hydro-gène, on procède selon les deux étapes suivantes:
a) (II) (III) (IV) b) (IV) (I) où X représente un atome d'halogène et B, un groupe protecteur de la fonction amine' (3) pour les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou phénylalkyle dont la partie alkyl com-porte 1 ou 2 atomes de carbone, on effectue l'al-kylation ou l'aralkylation des produits de formule IV telle que représentée et définie ci-dessus en (2), et l'on élimine ensuite le groupe protecteur B du dérivé N substitué ainsi obtenu.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule générale:
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente le groupe -CO- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, carac-térisé en ce que (1) pour les produits de formule (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, on procède selon les deux étapes suivantes:
a) (II) (III) (IV) b) (I) où X représente un atome d'halogène et B, un groupe protecteur de la fonction amine;
(2) pour les produits de formule générale (I) dans la-quelle R représente un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle com-porte 1 ou 2 atomes de carbone, on effectue l'alkylation ou la phénylalkylation des produits de formule IV telle que repré-sentée et définie ci-dessus en (1), et qu'on élimine ensuite le groupe protecteur B du dérivé N substitué ainsi obtenu.
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente le groupe -CO- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, carac-térisé en ce que (1) pour les produits de formule (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, on procède selon les deux étapes suivantes:
a) (II) (III) (IV) b) (I) où X représente un atome d'halogène et B, un groupe protecteur de la fonction amine;
(2) pour les produits de formule générale (I) dans la-quelle R représente un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle com-porte 1 ou 2 atomes de carbone, on effectue l'alkylation ou la phénylalkylation des produits de formule IV telle que repré-sentée et définie ci-dessus en (1), et qu'on élimine ensuite le groupe protecteur B du dérivé N substitué ainsi obtenu.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on élimine le groupe B par traitement avec un acide au sein d'un solvant inerte, ou par hydrogénation catalytique ménagée ou par le sodium dans l'ammoniac liquide.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'alkylation ou la phénylalkylation s'effectue au moyen d'halogénures d'alkyle ou de phénylalkyle, en présence d'un accepteur basique, au sein d'un solvant inerte.
en ce que l'alkylation ou la phénylalkylation s'effectue au moyen d'halogénures d'alkyle ou de phénylalkyle, en présence d'un accepteur basique, au sein d'un solvant inerte.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques, au sein d'un sol-vant approprié.
6. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur l'indole, d'un halo-gène d'alkylmagnésium, avec le chlorure de l'acide benzyl-oxycarbonyl-1 pipéridyl-4 acétique, et élimine le groupe benzyloxycarbonyle de façon à obtenir l'indolyl-3 (pipéridyl-4 méthyl) cétone.
7. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur le méthoxy-5 indole, d'un halogène d'alkyl-magnésium, avec le chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl-1 pipéridyl-4 acétique, et élimine le groupe benzyloxycarbonyle de façon à obtenir la (méthoxy-5 indolyl-3)-(pipéridyl-4 méthyl) cétone.
8. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur le chloro-5 indole, d'un halogène d'alkylmagnésium, avec le chlorure de l'acide benzyl-oxycarbonyl-1 pipéridyl-4 acétique, et élimine le groupe benzyloxycarbonyle de façon à obtenir la (chloro-5 indolyl-3)-(pipéridyl-4 méthyl) cétone.
9. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur l'indole, d'un halogène d'alkylmagnésium, avec le chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl 1 pipéridyl-4 propionique, et élimine le groupe benzyloxycarbo-nyle de façon à obtenir l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 propa-none.
10. Procédé caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation de l'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-1 pipéridyl-4 méthyl)cétone, et élimine le groupe benzyloxycarbonyle de façon à obtenir la (méthyl-1 indolyl-3)(pipéridyl-4 méthyl)-cétone.
11. Procédé caractérisé en ce que l'on effectue la benzylation de l'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-1 pipéridyl-4 méthyl) cétone, et élimine le groupe benzyloxycarbonyle de façon à obtenir la (benzoyl-1 indolyl-3)(pipéridyl-4 méthyl) cétone.
12. Nouveaux composés de formule générale:
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente le groupe -CO- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, tels que préparés par un procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente le groupe -CO- et n peut prendre les valeurs 1 ou 2, tels que préparés par un procédé selon la revendication 2, 3 ou 4, ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. L'indolyl-3(pipéridyl-4 méthyl) cétone, chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. La(méthoxy-5 indolyl-3)(pipéridyl-4 méthyl) cétone, chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. La (chloro-5 indolyl-3)(?ipéridyl-4 méthyl) cétone,chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. L'indolyl-3-1 (pipéridyl-4)-3 propanone, chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendica-tion 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. La (méthyl-1 indolyl-3)(pipéridyl-4 méthyl) cétone, chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. La (benzyl-1 indolyl-3)(piperidyl-4 méthyl) cétone, chaque fois qu'elle est préparée par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
REVENDICATIONS ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE:
REVENDICATIONS ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE:
19. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur le fluoro-5 indole, d'un halogène d'alkylmagnésium, avec le chlorure de l'acide carbobenzyloxy-1 pipéridyl-4 carboxylique, et élimine le groupe benzoyloxycarbonyl de façon à obtenir la (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone.
20. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit résultant de la réaction sur le bromo-5 indole, d'un halogène d'alkyl carbobenzyloxy-1 pipéridyl-4 carboxylique, et élimine le groupe benzoyloxycarbonyl de façon à obtenir la (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone.
21. La (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la reven-dication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. La (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7538051 | 1975-12-12 | ||
| FR7538051A FR2334358A1 (fr) | 1975-12-12 | 1975-12-12 | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1088939A true CA1088939A (fr) | 1980-11-04 |
Family
ID=9163660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA267,635A Expired CA1088939A (fr) | 1975-12-12 | 1976-12-10 | Medicaments derives de l'indole |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064255A (fr) |
| JP (1) | JPS5272829A (fr) |
| AR (1) | AR212515A1 (fr) |
| AT (1) | AT354447B (fr) |
| AU (1) | AU508906B2 (fr) |
| BE (1) | BE847283A (fr) |
| CA (1) | CA1088939A (fr) |
| CH (1) | CH620436A5 (fr) |
| DE (1) | DE2618152C2 (fr) |
| DK (1) | DK190276A (fr) |
| ES (1) | ES454162A1 (fr) |
| FR (1) | FR2334358A1 (fr) |
| GB (1) | GB1561111A (fr) |
| GR (1) | GR58260B (fr) |
| HU (1) | HU175629B (fr) |
| IL (1) | IL50881A (fr) |
| IT (1) | IT1125233B (fr) |
| LU (1) | LU76372A1 (fr) |
| MX (1) | MX4253E (fr) |
| NL (1) | NL179975C (fr) |
| NO (1) | NO761407L (fr) |
| PT (1) | PT65950B (fr) |
| ZA (1) | ZA767340B (fr) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208417A (en) * | 1978-06-29 | 1980-06-17 | Pharmindustrie | Indole derivatives and their use as anxiolytics |
| FR2430769A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Pharmindustrie | Nouvelle composition analgesique contenant de l'((indolyl-3)-2 ethyl)-4 piperidine |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3035403C2 (de) | 1980-09-19 | 1982-08-26 | Rütgerswerke AG, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol |
| FR2506309A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
| FR2506310A1 (fr) | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| JPS6084281A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-05-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
| JPS60142981A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−インド−ルカルボキサミド誘導体 |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW197435B (fr) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| WO1992019595A1 (fr) * | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Antagonistes de recepteur de fibrinogene |
| TW263504B (fr) * | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
| CA2092112A1 (fr) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Derives d'indole et d'indazole, mode de preparation et utilisation pour le traitement et la prophylaxie des troubles cerebraux |
| US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ATE188379T1 (de) * | 1992-10-14 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
| US5786373A (en) * | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| JPH08504194A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-05-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5889023A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-30 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| WO2000018391A1 (fr) | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| WO2005092885A1 (fr) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Derives de 4-amino-piperidine utilises en tant qu'inhibiteurs de l'absorption des monoamines |
| WO2006038084A1 (fr) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Neurocure Ltd | Utilisation de compositions pharmaceutiques de lofepramine pour le traitement du thada, du syndrome de fatigue chronique, de la fibromyalgie et de la depression |
| JP3816093B1 (ja) * | 2005-10-03 | 2006-08-30 | マイルストーン株式会社 | 撮像レンズ |
| EP1842541A1 (fr) * | 2006-03-29 | 2007-10-10 | G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg | Composé et extraits de plantes et leur utilisation |
| WO2014125084A1 (fr) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Technische Universität München | Dérivés d'hydroxyindalpine et leur utilisation médicale |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3136770A (en) * | 1960-04-01 | 1964-06-09 | Neisler Lab Inc | Indolyl substituted piperidines |
| GB925429A (en) * | 1960-04-01 | 1963-05-08 | Irwin Neisler & Co | Indole derivatives |
| US3445472A (en) | 1965-12-03 | 1969-05-20 | American Home Prod | Mono- and di-aroyl pyridylethyl and piperidylethyl indoles |
| GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
| GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
-
1975
- 1975-12-12 FR FR7538051A patent/FR2334358A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-04-13 NL NLAANVRAGE7603881,A patent/NL179975C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-23 NO NO761407A patent/NO761407L/no unknown
- 1976-04-26 DE DE2618152A patent/DE2618152C2/de not_active Expired
- 1976-04-26 US US05/679,970 patent/US4064255A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-28 DK DK190276A patent/DK190276A/da unknown
- 1976-05-26 GB GB21778/76A patent/GB1561111A/en not_active Expired
- 1976-10-14 BE BE171515A patent/BE847283A/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 IL IL50881A patent/IL50881A/xx unknown
- 1976-11-29 MX MX76100516U patent/MX4253E/es unknown
- 1976-12-08 CH CH1545176A patent/CH620436A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 GR GR52353A patent/GR58260B/el unknown
- 1976-12-09 AT AT910276A patent/AT354447B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 JP JP51148256A patent/JPS5272829A/ja active Granted
- 1976-12-09 ZA ZA00767340A patent/ZA767340B/xx unknown
- 1976-12-09 AU AU20423/76A patent/AU508906B2/en not_active Expired
- 1976-12-10 LU LU76372A patent/LU76372A1/xx unknown
- 1976-12-10 HU HU76MA2838A patent/HU175629B/hu unknown
- 1976-12-10 PT PT65950A patent/PT65950B/fr unknown
- 1976-12-10 AR AR265798A patent/AR212515A1/es active
- 1976-12-10 ES ES454162A patent/ES454162A1/es not_active Expired
- 1976-12-10 CA CA267,635A patent/CA1088939A/fr not_active Expired
- 1976-12-10 IT IT69941/76A patent/IT1125233B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2334358B1 (fr) | 1979-06-29 |
| ES454162A1 (es) | 1978-02-16 |
| AR212515A1 (es) | 1978-07-31 |
| HU175629B (hu) | 1980-09-28 |
| PT65950B (fr) | 1978-06-15 |
| IL50881A0 (en) | 1977-01-31 |
| GR58260B (en) | 1977-09-15 |
| AU508906B2 (en) | 1980-04-03 |
| PT65950A (fr) | 1977-01-01 |
| GB1561111A (en) | 1980-02-13 |
| CH620436A5 (fr) | 1980-11-28 |
| IL50881A (en) | 1979-11-30 |
| DK190276A (da) | 1977-06-13 |
| US4064255A (en) | 1977-12-20 |
| NO761407L (fr) | 1977-06-14 |
| JPS5272829A (en) | 1977-06-17 |
| JPS56435B2 (fr) | 1981-01-08 |
| AU2042376A (en) | 1978-06-15 |
| IT1125233B (it) | 1986-05-14 |
| FR2334358A1 (fr) | 1977-07-08 |
| NL7603881A (nl) | 1977-06-14 |
| ZA767340B (en) | 1978-01-25 |
| AT354447B (de) | 1979-01-10 |
| NL179975C (nl) | 1986-12-16 |
| DE2618152C2 (de) | 1983-05-05 |
| ATA910276A (de) | 1979-06-15 |
| BE847283A (fr) | 1977-04-14 |
| NL179975B (nl) | 1986-07-16 |
| DE2618152A1 (de) | 1977-06-16 |
| MX4253E (es) | 1982-03-04 |
| LU76372A1 (fr) | 1978-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1088939A (fr) | Medicaments derives de l'indole | |
| EP0042781B1 (fr) | Nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 éthanone ou propanone, procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| EP0233793B1 (fr) | Dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation, les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| FR2699918A1 (fr) | Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments. | |
| FR2495153A1 (fr) | Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| EP1753725B1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0031753A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| EP0053964B1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol, nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol et procédés pour leur préparation | |
| EP0395528B1 (fr) | Dérivés du 4-phénylméthyl 1H-indole, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant. | |
| BE1008622A3 (fr) | Derives de l'epi-epibatidine. | |
| CH625800A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of quinoline | |
| EP0155870B1 (fr) | 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse | |
| EP0042322A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant | |
| EP0173585B1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation | |
| CA1098446A (fr) | Medicaments derives de l'indole | |
| EP0926145A1 (fr) | Composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0065908B1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| CA1167444A (fr) | Derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
| EP0103500A2 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0008962B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la ((quinolyl-4)-3 propyl-1)-4 pipéridine et médicaments les contenant | |
| CA1116089A (fr) | Compositions pharmaceutiques comprenant des medicaments a base de derives de la quinoleine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |