Nouveaux méthanodibenzocycloheptapyrroles, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
<EMI ID=1.1>
ces composés, et l'utilisation de certains des composés comme tranquillisants et comme analgésiques.
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
technique connue la plus voisine décrit les structures suivantes, auxquelles manquent une ou- plusieurs particularités
des composés de-la présente invention.
<EMI ID=4.1>
Brevet britannique N[deg.] 1.336.634
<EMI ID=5.1>
L'invention concerne des composés de la formule
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R et R sont choisis parmi Il et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxyle, le fluor, le
<EMI ID=8.1>
éthoxycarbonyle, carbamoyle, sulfamyle, N-méthylsulfamyle, N,N-diméthylsulfamyle, méthylaulfinyle, hydrazinocarbonyle,
<EMI ID=9.1>
carbonyle de 4 à 7 atomes de carbone, nitro, et dans laquelle
R est H, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle de 3 à 7 atomes de carbone relié à l'atome d'azote par un atome de carbone saturé, cycloalcoyle de 3 à 5 atomes de carbone, propargyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,3,3,3-
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
inférieur)phényle ;
<EMI ID=12.1>
R est un radical hydrocarboné contenant au moins un cycle de 3 à 9 atomes de carbone relié au groupe alcoylène par un atome de carbone du cycle, avec la condition que, quand
<EMI ID=13.1>
pas être un atome de carbone quaternaire;
et que, quand R est autre que H, l'atome d'azote peut être en outre substitué par de l'oxygène pour former un oxyde d'amine tertiaire. L'invention comprend aussi les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des amines.
<EMI ID=14.1>
guration trans à la fusion de noyaux 3a-12b en ce qui concerne l'atome d'hydrogène 12b et le pont méthano 13 (ou en variante, et d'une manière équivalente, le noyau pentagonal contenant de l'azote est condensé en trans avec le noyau heptagonal) comme représenté par la formule
<EMI ID=15.1>
dans laquelle
R <1> et R <2> sont H et R est un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, spécialement n-alcoyle de 2 à 8 atomes de carbone, alcényle de 3 à 7 atomes de carbone attaché au N par
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
2 va de 2 à 6;
<EMI ID=18.1>
R est un groupe cycloalcoyle de 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, méthylènecycloalcoyle de 4 à 9 atomes de carbone, polycycloalcoyle de
7 à 9 atomes de carbone, polycycloalcényle de 7 à 9 atomes
de carbone, ou phényle.
Des groupes R particulièrement préférés sont les groupes cycloalcoylméthyle de 5-10 atomes de carbone et alcoyle de 4-8 atomes de carbone.
Les composés dans lesquels R est autre que H se sont révélés être des tranquillisants pour les êtres vivants à
sang chaud et la présente invention concerne aussi des compositions des composés actifs avec des véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables et l'utilisation d'une dose efficace de
<EMI ID=19.1>
sous la forme des composés eux-mêmes soit, avec les aminés, sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables
Le composé dans lequel R est H est un produit intermédiaire intéressant pour la préparation d'autres composés de la classe.
L'expression "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, y compris les groupes alcoyle ramifiés.
L'expression "groupe cycloalcoyle" est utilisée dans
<EMI ID=20.1>
par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
L'expression "atome de carbone quaternaire" désigne un atome de carbone lié directement à quatre autres atomes de carbone.
Le terme "cycloalcényle" désigne un groupe hydrocarboné cyclique contenant une seule ou plusieurs doubles liaisons dérivé quant à sa formule d'un groupe cycloalcoyle par enlèvement d'hydrogène.
La présente invention concerne certains méthanodibenzocycloheptapyrroles qui peuvent être préparés par une réaction de transposition d'éthénoanthracènes pontés.
Ces derniers composés sont préparés par une réaction de Diels-Alder interne de propargyl-9-anthracèneménylènimines, de 9-anthracèneméthylamines et de 9-anthramides comme décrit dans la demande de brevet des E.U.A. N[deg.] 511.026 déposée le
30 Septembre 1974 et cédée à la demanderesse.
Selon un procédé, -un anthracène substitué
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
groupes alcoyles inférieurs partiellement fluorés, trifluorométhylsulfonyle, méthylsulfonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, sulfamyle, N-méthylsulfamyle, N,N-diméthylsulfamyle, méthylsulfinyle ou alcoylcarbonyle, est mis à réagir avec du chlorure d'oxalyle en présence d'un catalyseur pour donner le chlorure
<EMI ID=23.1>
substitué est mis à réagir avec de la propargylamine non substituée ou substituée sur l'atome d'azote par les groupes R mentionnés ci-dessus..Ces composés subissent une réaction de Diels-Alder interne pour donner des éthénoanthracènes pontés en 9,12 substitués conformément à l'équation
tan
<EMI ID=24.1>
Ce procédé peut être mis en oeuvre en chauffant
<EMI ID=25.1>
approprié, de préférence un hydrocarbure aromatique, à une température de 80 à 250[deg.]C pendant un temps suffisant pour effectuer la cyclisation, généralement de 1 à 48 heures suivant les conditions.
La réaction du composé II avec du brome conduit à
une réaction de transposition des cycles pour donner des produits
<EMI ID=26.1>
aux positions 12b et 13, et contenant un groupe 1-carbonyle.
La bromation peut être effectuée dans un solvant inerte quelconque, de préférence un hydrocarbure aliphatique chloré, le chlorure de méthylène et le chloroforme étant spécialement préférés. La température de réaction doit être comprise entre -20 et 100[deg.]C environ, de préférence entre 20 et 35[deg.]C.
Les atomes de brome sont facilement éliminés du produit intermédiaire par déshalogénation par réduction avec un hydrure de trialcoylétain, soit en l'absence de solvant, soit en solution dans un solvant hydrocarbure aromatique. On préfère utiliser de l'hydrure de tributylétain dans du benzène ou du toluène. La réaction est conduite à une température comprise entre 50 et 180[deg.]C pour donner des composés ayant la structure
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
120[deg.]C ou avec du zinc et du diméthylformamide aqueux.
Les amides contenant le groupe 1-carbonyle sont facilement transformés en amines de structure I correspondantes par réduction du groupe carbonyle, de préférence avec du diborane dissous dans un solvant éther comme du tétrahydrofuranne, à une température de 0-100[deg.]C.
Un autre procédé consiste à partir d'un éthénoanthra-
<EMI ID=30.1>
qui peut être préparé à partir du 9-anthraldéhyde correspondant par réaction avec de la propargylamine, suivie d'une réaction
de Diels-Alder interne, d'une réduction de la double liaison carbone-azote, et d'une alcoylation de III(R=H) pour donner
le composé N-substitué dérivé. En variante, III(R=H) peut
être acylé par des techniques classiques et les dérivés acylés peuvent être ensuite réduits avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner les composés N-substitués correspondants.
Dans un procédé préféré pour la préparation de III représenté dans les équations suivantes, le composé 9-anthraldéhyde est mis à réagir avec une aminé appropriée entre 25 et
<EMI ID=31.1>
ensuite réduite avec un agent réducteur hydrure de métal
comme du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium dans un alcool comme du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol, qui peut être le même solvant que celui utilisé pour
<EMI ID=32.1>
L'amine secondaire résultante est ensuite condensée avec un halogénure de propargyle, de préférence du bromure de propargyle, en présence d'une base inorganique telle qu'une solution aqueuse
<EMI ID=33.1>
réagit pas sensiblement avec le bromure de propargyle, par exemple certaines amines à empêchement stérique, comme la
<EMI ID=34.1>
aux températures ambiantes.
Les anthracènes à substitution alcynyle sont ensuite cyclisés en composés de formule III comme décrit ci-dessus pour la cyclisation des alcynylanthramides.
<EMI ID=35.1>
La transposition des cycles se produit en présence d'acides forts comme l'acide p-toluènesulfonique et l'acide trifluoroacétique à des températures de 70 à 200[deg.]C environ pour donner des produits ayant la structure de squelette du composé I, mais contenant une double liaison dans la position 1-12b. La transposition est de préférence effectuée avec de l'acide trifluoroacétique. Ce réactif peut aussi être utilisé pour la transposition de composés de structure III dans lesquels R est un groupe acyle.
La double liaison peut être réduite pour produire la structure trans désirée aux atomes de carbone 3a-12b par des réactifs comme le cyanoborohydrure de sodium dans de l'acide acétique ou par hydrogénation catalytique avec un catalyseur
au palladium dans un solvant acide acétique, ou un catalyseur
au platine ou au rhodium dans du tétrahydrofuranne. Toutes les réductions ci-dessus sont conduites commodément aux températures
<EMI ID=36.1>
60[deg.]C sont utilisables. Quand on utilise une hydrogénation catalytique, la pression d'hydrogène doit être comprise entre
1 et 10 atmosphères environ.
<EMI ID=37.1>
peuvent être des groupes hydrolytiquement stables, y compris des groupes carboxyle qui peuvent être ensuite estérifiés et transformés en substituants alcoxycarbonyle, hydrazinocarbonyle,
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
Des exemples d'anthracènes utilisables comme matières de départ comprennent les suivants
<EMI ID=40.1>
2-isopropylanthracène 2-t-butylanthracène 1,8-diméthylanthracène 1-chloroanthracène 2-chloroanthracène
<EMI ID=41.1>
1-bromoanthracène 2-bromoanthracène
<EMI ID=42.1>
1-fluoroanthracène 2-fluoroanthracène 2,6-diméthoxyanthracène
trifluorométhylanthracène 2-acétylanthracène 1-propionylanthracène 1,5-diacétylanthracène 1,8-diacétylanthracène
acide 1-anthroique
acide 2-anthroique
acide 1-anthracènesulfonique acide 2-anthracènesulfonique acide 1,8-anthracènedisulfonique acide 2,6-anthracènedisulfonique
Les composés de structure I dans lesquels R est H peuvent être alcoylés ou acylés conformément à des techniques classiques. Les dérivée acylés peuvent être ensuite réduits avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner les composés N-substitués correspondants, par exemple des groupes cyclo-
<EMI ID=43.1>
et a-thiénylméthyle sont obtenus d'une manière similaire.
<EMI ID=44.1>
troduction de substituants propargyle, oméga-cyano(alcoyle inférieur), oméga-carbométhoxy(alcoyle inférieur), oméga-carboéthoxy(alcoyle inférieur) et 2,2,2-trifluoroéthyle.
<EMI ID=45.1>
des atomes de carbone asymétriques. Suivant le procédé de synthèse des composés de la présente invention, on obtient des mélanges de racémates, des racémates purs ou des antipodes optiques.
Les composés pharmacologiquement actifs de l'invention sont trans à la fusion de noyaux 3a-12b en ce qui concerne l'atome d'hydrogène 12b et le pont 13-méthano comme représenté sur la structure I. La stéréochimie de la fusion de noyaux 3a-12b a été déterminée d'après la structure cristalline du
<EMI ID=46.1>
Les cristaux de ce composé sont monocliniques, groupe spatial P21/c, avec des dimensions de cellules de a = 10,219 + 0,008,
<EMI ID=47.1>
H est l'hydrogène sur C(12b). L'angle de torsion C(1)C(12b)C(3a)C(13) est l'angle entre les liaisons C(12b)-C(1) et C(3a)-C(13) dans la projection C(12b)-C-(3a) (positif
dans le sens des aiguilles d'une montre). Ces données établissent que la fusion de noyaux 3a-12b est trans par rapport à l'atome d'hydrogène 12b et le pont méthano;13.
<EMI ID=48.1>
Les mélanges de racémates peuvent être séparés pour donner les racémates purs stéréoisomères (diastéréoisomères) par l'utilisation de;.techniques physiques connues, par exemple
par chromatographie ou distillation fractionnée. Les racémates purs peuvent être séparés pour donner les antipodes optiques par des techniques classiques comme la combinaison avec un acide optiquement actif suivie d'une séparation par des moyens physiques comme par recristallisation des sels résultants.
La réduction avec du cyanoborohydrure de sodium dans de l'acide acétique, l'hydrogénation catalytique avec Pd dans de l'acide acétique, ou avec Pt ou Rh dans du tétrahydrofuranne comme décrit ci-dessus donne la structure trans désirée à la jonction de noyaux 3a-12b.
Les composés aminés de la présente invention peuvent être transformés en oxydes d'amine par oxydation de l'amine
de départ avec de l'eau oxygénée, de l'acide peracétique,
de l'acide perbenzoique, etc, à la température ambiante ou
à des températures comprises entre 20 et 60[deg.]C environ.
Les amines ou oxydes d'amine peuvent être utilisés tels quels; toutefois, dans le cas des amines, des sels d'addition du composé actif avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour administration à des êtres à sang chaud, isolément ou avec un véhicule inerte. De tels sels comprennent les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, tartrates, citrates, lactates, maléates et fumarates des amines de la présente invention. Les sels peuvent être préparés et les bases libres peuvent être récupérées à partir des sels par des techniques classiques, y compris l'utilisation de résines échangeuses d'ions, des réactions de dismutation, etc..
Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Les composés selon l'invention décrits dans les exemples ont la configuration trans à la fusion de noyaux 3a-12b relativement à l'atome d'hydrogène 12b et au pont méthano 13.
EXEMPLE 1 :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
A une solution de 0,88 g de 2-méthyl-3,5-dihydro-
<EMI ID=51.1>
point de fusion 215-216[deg.]C (déc.). Un échantillon cristallisé à partir d'acétonitrile fond à 221-222[deg.]C(déc.); spectre de <EMI ID=52.1>
anhydre est chauffé au reflux sous azote pendant 3 jours. La majeure partie du benzène est éliminée et le résidu est distillé à l'aide d'une colonne de distillation moléculaire
(juequ'à. une température da bain de 125[deg.]C, 1 micron). Le résidu dans le ballon est cristallisé à partir d'alcool isopropylique pour donner 3,63 g (rendement 71%) de 2-méthyl-2,3,8,12b-
<EMI ID=53.1>
pyrrol-1-one (1b), point de fusion 141-146[deg.]C. Un échantillon cristallisé une fois à partir d'alcool isopropylique a un point de fusion de 147-157[deg.]C.
<EMI ID=54.1>
1M dans du tétrahydrofuranne est chauffé au reflux pendant 24
<EMI ID=55.1>
d'acide chlorhydrique concentré; le tétrahydrofuranne est éliminé sous vide; on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré
<EMI ID=56.1>
dant 7 heures. Après concentration à un petit volume, le mélange est rendu basique et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant de l'extrait séché donne 1,57 g d'une huile, dont le constituant principal est
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
10/4 Hz, 1) et 7,5 (d, 10 Hz, 1). Le produit est transformé en son sel chlorhydrate qui fond à 255-257[deg.]C (déc.) après cristallisation à partir d'acétonitrile.
<EMI ID=60.1>
Trouvé C, 76,77; H, 6,56; N, 4,70 <EMI ID=61.1>
de thionyle est chauffé au reflux pendant 1 heure. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide (30 mm; température
<EMI ID=62.1>
concentré de nouveau. On répète cette opération une fois
encore pour obtenir 28,3 g de chlorure de 9-anthroyle sous
la forme d'une matière solide jaune, très sensible à l'humidité.
Une solution de 20,8 g de chlorure de 9-anthroyle dans
<EMI ID=63.1>
tion de 14,2 g de N-méthylpropargylamine dans 50 cm de tétrahydrofuranne. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, le solvant est éliminé et le résidu est
agité avec du chlorure de méthylène et une solution aqueuse
à 5% de bicarbonate de sodium. La couche au chlorure de méthylène est séchée et concentrée pour donner 23,3 g de N-méthylN-propargyl-9-anthramide brut sous la forme d'une huile.
<EMI ID=64.1>
Hz, 0,7) et 8,0 (t, 0,3). Le spectre indique la présence de deux rotamères.
Un mélange de 23,2 � de N-méthyl-N-propargyl-9anthramide brut et de 200 cm de p-xylène est chauffé au reflux pendant 2,25 heures. Le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé à partir de 300 cm<3> d'acétonitrile pour donner
<EMI ID=65.1>
Trouvé C, 83,84; H, 5,66; N, 5,10 .
EXEMPLE 2 :
<EMI ID=66.1>
acide
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
propargylamine et de 100 cm<3> d'éthanol est chauffé au reflux pendant 1 heure. Le solvant est éliminé et le résidu est cris-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
précipitent. On obtient encore 1,4 g de produit en éliminant le solvant de la liqueur-mère et en cristallisant le résidu
<EMI ID=71.1>
Trouvé C, 89,10; H, 5,58; N, 5,6b
Un mélange de 8,19 g de 3,5-dihydro-5,9b-o-benzeno-
<EMI ID=72.1>
de solution aqueuse de formaldéhyde est chauffé au reflux pendant 3 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré
<EMI ID=73.1>
résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et
du chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits au chlorure de méthylène séchés et une cristallisation
du résidu à partir d'acétonitrile donnent, en deux récoltes,
<EMI ID=74.1>
d'acide trif luoroacétique est chauffé à 150[deg.]C pendant 8 heures.
L'acide est distillé, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est ajoutée lentement à une solu-
<EMI ID=75.1>
en excès. On sépare les couches et la phase aqueuse est traitée par extraction une fois au chlorure de méthylène.
L'élimination du solvant des extraits séchés combinés donne
19,6 g de 2-méthyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-méthanodibenzo
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
(quartet AB, J - 9 Hz;le constituant à champ assez bas est divisé de nouveau par 4 Hz, le constituant à champ élevé par
1 Hz environ; 2). Un échantillon cristallisé deux fois à partir
<EMI ID=78.1>
La transposition ci-dessus peut aussi être effectuée avec de l'acide p-toluènesulfonique dans de l'acide acétique à 165[deg.]C.
<EMI ID=79.1>
ce que la pression reste constante. Le mélange filtré est concentré, le résidu est rendu basique et traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits séchés donne 13,7 g de 2-méthyl-
<EMI ID=80.1>
hepta[1,2-c]pyrrole (le) identique par spectroscopie RMN au produit obtenu dans l'Exemple 1.
<EMI ID=81.1>
effectuée avec un catalyseur au platine dans du tétrahydrofuranne. Quand on utilise du tétrahydrofuranne comme solvant avec un catalyseur au paladium, un peu du stéréoisomère de
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
effeccuée avec du cyanoborohydrure de sodium dans un mélange acide acétique-méthanol à la température ambiante.
EXEMPLE 3 :
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
On utilise le mode opératoire de l'Exemple 1, avec la
<EMI ID=86.1>
H, 6,39; N, 4,94.
Trouvé :CI 76,60; H, 6,52;
N, 4,87.
La matière de départ est préparée comme décrit pour la matière de départ de l'Exemple 1, mais en remplaçant la Nméthylpropargylamine par de la propargylamine.
Le 2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo[3,4:
<EMI ID=87.1>
hydrogénolyse de 2-benzyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrrole (Exemples 4 et 5) avec du palladium sur charbon de bois dans de l'acide acétique à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène d'environ 2,8 kg/cm<2>.
EXEMPLE 4 :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
isoindol-1-(2H)-one, préparée comme décrit ci-dessous, est transformée en trois étapes en 2-benzyl-2,3,8,12b-tétrahydro-
<EMI ID=91.1>
utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1. La base libre est obtenue sous la forme d'une huile; elle a le spectre de
<EMI ID=92.1>
plus intense) en un multiplet de quatre protons, un triplet d'un seul proton, un multiplet d'un seul proton, un multiplet de deux protons et un quartet AB de deux protons (J = 10 Hz) avec un constituant divisé de nouveau (J = 4 Hz).
La matière de départ est préparée comme suit :
<EMI ID=93.1>
tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, une solution de 9186 g de chlorure de 9-anthroyle dans
<EMI ID=94.1>
ambiante pendant toute une nuit, le mélange est concentré et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée avec un acide dilué et une base diluée,
<EMI ID=95.1> anthramide brut. Le produit est ajouté à une bouillie de 2,50 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile, après lavage à l'hexane) dans 80 car de tétrahydrofuranne et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes et refroidi. On ajoute du bromure de propargyle (6,0 g) dans 10 cm de tétrahydrofuranne et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène; on sépare
les couches et la couche organique séchée est concentrée. Le résidu (du N-benzyl-N-propargyl-9-anthramide brut) est chauffé au reflux avec 100 cm de p-xylène pendant 2,5 heures. Au refroidissement, 9,81 g de 2-benzyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzénobenz[e]isoindol-1-(2H)-one précipitent.
EXEMPLE 5 :
<EMI ID=96.1>
cyclohepta[1,2-c]pyrrole par transposition catalysée par un acide
<EMI ID=97.1>
Un mélange de 100 g de 9-anthraldéhyde, de 53 g de benzy-
<EMI ID=98.1>
lentement 18,78 g de borohydrure de sodium, en maintenant la température à 60-65[deg.]C. Après agitation à la température ambiante pendant toute une nuit, l'hydrure en excès est détruit'par agitation lente d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est ensuite..rendu basique et est..traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits
<EMI ID=99.1>
agité énergiquement sous azote à la température ambiante pendant 3 heures. On sépare les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction une fois au chlorure de méthylène, les extraits combinés sont lavés avec une solution concentrée de chlorure de sodium et séchés. L'élimination du solvant donne 153.3 g de
<EMI ID=100.1>
Hz, 2) et 7,7 (t, J = 2,5 Hz, 1).
Le produit est chauffé au reflux avec 1 litre de toluène pendant 2,25 heures. L'élimination du solvant donne du
<EMI ID=101.1>
indole suivie d'une réduction (voir ci-dessous)
Un mélange de 48,9 g de 2-benzyl-1,2,3,5-tétrahydro-5,9b-
<EMI ID=102.1>
acétique, contenu dans trois tubes de Carius scellés, est chauffé à 150[deg.]C pendant 12 heures. L'acide en excès est distillé sous vide, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, et
<EMI ID=103.1>
d'hydroxyde de sodium, agiée et froide, en excès. On sépare les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction une fois au chlorure de méthylèhe et les extraits combinés sont séchés,
<EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1>
T 2,4-3,1 (m, 13); 3,7 (s, 1); 5e?-798 (m, 7). Un échantillon pur pour analyse, préparé par cristallisation à partir d'acétonitrile, a un point de fusion de 135-145[deg.]C.
<EMI ID=106.1>
Trouvé : C, 89,56; H, 6,45; N, 4,46.
Un mélange de 37,7 g de 2-benzyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-
<EMI ID=107.1>
avec de la glace et on ajoute lentement, en agitant, 14,8 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on le refroidit et on le
<EMI ID=108.1>
agitation à la température ambiante pendant 0,5 heure, le mélange est rendu basique et traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des
<EMI ID=109.1>
l'Exemple 4. Le chlorhydrate fond avec décomposition à 195-
200[deg.]C après cristallisation à partir d'éthanol.
Analyse. Calculé pour C25H24C1N : C, 80,30; H, 6,47; N, 3,75
<EMI ID=110.1>
comme suit :
A une bouillie de 10,19 g de 3,5-dihydro-5,9b-o-benzéno-
<EMI ID=111.1>
excès est détruit avec de l'acide chlorhydrique concentré
(bain de glace) et le mélange est rendu basique et traité
par extraction au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant de l'extrait séché donne 10,49 g de 1,2,3,5-tétrahydro5,9b-o-benzénobenz[e]isoindole sous la forme d'une huile;
<EMI ID=112.1>
(sr 2); 6,5 (d, 2 Hz, 2) et 7,5 (s, 1).
A un mélange de 4,60 g de 1,2,3,5-tétrahydro-5,9b-o-
<EMI ID=113.1>
benzoyle. Après agitation à la température ambiante pendant toute une nuit, on filtre le mélange, le filtrat est concentré et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée successivement avec une solution à 10% de carbonate de potassium et avec de l'eau, et le solvant est
<EMI ID=114.1>
benzénobenz[eJisoindole brut, est chauffé au reflux avec 2,83 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne pendant 4 heures. Au mélange refroidi, on ajoute lentement
<EMI ID=115.1>
cristallisation de 1,06 g de cette matière à partir d'alcool isopropylique donne 0,66 g de �d pur, point de fusion 125-126[deg.]C. Spectre de RMN :�2,4-3,6 (m, 14); 5,0 (d, 6 Hz, 1); 6,2
(s, 2); 6,3 (s, 2) et 6,7 (d, 2 Hz, 2).
<EMI ID=116.1>
Trouvé : C, 89,77; H, 6,26; N, 4,26. EXEMPLE 6 :
2-cyclopropylméthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
A une bouillie de 1,34 g de 2,3, 8,12b-tétrahydro-
<EMI ID=120.1>
(Exemple 3) et de 3 g d'oxyde de magnésium, on ajoute 0,93 g de chlorure de cyclopropanecarbonyle et le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le mélange filtré est concentré; on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, et la solution est lavée avec une base, séchée et concentrée. Le résidu est chauffé au reflux avec 0,57 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne pendant toute une nuit. Au mélange refroidi, on ajoute,
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
mélange et le filtrat est concentré pour donner 1,35 g de 2cyclopropylméthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo
<EMI ID=123.1>
8,8-10,0 (m, 5). On transforme ce composé en son chlorhydrate qui est cristallisé à partir d'alcool isopropylique. Le point
de fusion du chlorhydrate est variable et dépend de la
vitesse de chauffage. Un séchage prolongé du chlorhydrate à
120-130[deg.]C pendant 8 heures sous 0,1 micron donne un produit exempt de solvant, point de fusion 251-252[deg.]C, avec décomposition.
<EMI ID=124.1>
Trouvé : C, 78,01; H, 6,91; N, 4,50
EXEMPLE 7 :
<EMI ID=125.1>
hepta[1,2-c]pyrrole suivie d'une réduction
<EMI ID=126.1>
Selon le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en utilisant du chlorure de cyclopentanecarbonyle à la place du chlorure de cyclopropanecarbonyle, on obtient du 2-cyclopentyl-
<EMI ID=127.1>
doublet de doublets (J = 7 et 11 Hz; 1), un multiplet de 4 protons, un doublet de doublets (J = 4 et 10 Hz, 1), un doublet (J = 10 Hz; 1) et des multiplets (1, 2, 4 et 2 protons). Le chlorhydrate fond avec décomposition à 250-253[deg.]C après cristallisation à partir d'alcool isopropylique et
<EMI ID=128.1>
9 heures .
Analyse. Calculé pour C24H28C1N: C, 78,77; H, 7,71; N, 3,83
Trouvé : C,78,52; H, 7,83; N, 3,72
<EMI ID=129.1>
tate de sodium anhydre. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 90 minutes, refroidi et rendu basique par
<EMI ID=130.1>
On sépare les couches et la phase aqueuse est traitée par extraction une fois au chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées et concentrées pour donner 3,80 g de produit brut contenant encore un peu de solvant le spectre
<EMI ID=131.1>
dédoublé en ses antipodes optiques par cristallisation frac- tionnée des sels des acides (+) et (-) dibenzoyl (-) tartriques.
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
Selon le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en utilisant de la cyclopentylméthylamine à la place de la benzylamine, on obtient, successivement, les composés suivants :
N-cyclopentylméthyl-9-anthracèneméthylèneimine (8a);
<EMI ID=135.1>
encore 2) et 7,3-9,0 (m, 9).
N-cyclopentylméthyl-9-anthracèneméthylamine (8b); spectre de RMN : �1,8-3,1 (m, 9); 5,6 (s, 2); 7,5 (d, 7 Hz, 2) et 7,8-9,3 (m, 10)
N-cyclopentylméthyl-N-propargyl-9-anthracèneméthylamine
<EMI ID=136.1>
6,2 (s, 2); 6,7 (d, 2 Hz, 2) et 7,3-9,0 (m, 11).
Analyse. Calculé pour C24H25N . C, 88,03; H, 7,70; N, 4,28
Trouvé : C, 87,68; H, 7,75; N, 4,43 <EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
2-cyclopentylméthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=139.1>
par spectroscopie de RMN à 220 MHz au produit de l'Exemple 7.
<EMI ID=140.1>
dans de l'acide acétique en utilisant du palladium sur du charbon de bois comme catalyseur comme décrit dans l'Exemple 2. EXEMPLE 9 :
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
chlorure de cyclopentanecarbonyle, en maintenant la température au-dessous de 20[deg.]C. Après agitation à la température ambiante
<EMI ID=145.1>
droxyde de sodium en refroidissant, et le mélange est agité
à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare les couches et là phase aqueuse est traitée par extraction une fois au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits séchés et la cristallisation du résidu à partir de
<EMI ID=146.1>
analyse (acétonitrile) a un point de fusion de 189-1900C. Analyse. Calculé pour C24H23NC : C, 84,42; H, 6,79; N, 4,10
<EMI ID=147.1>
Un mélange de 11,67 g du produit ci-dessus et de
<EMI ID=148.1>
2 heures. L'acide en excès est éliminé sous vide, le résidu
est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est versée dans un excès de solution aqueuse froide agitée d'hydroxyde de sodium. Le mélange est traité par extraction plusieurs fois au chlorure de méthylène, les extraits sont séchés, le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé à partir de
40 cm<3> de toluène pour donner 10,89 g de 2-cyclopentanecarbonyl-
<EMI ID=149.1> et 6,6-8,5 (m, 11). Un échantillon pur pour analyse (acétonitrile)
<EMI ID=150.1>
Trouvé i C, 84,60; H, 6,93; N, 4,55.
A une bouillie refroidie de 0,40 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 car d'éther, on ajoute 1,55 g
<EMI ID=151.1>
6 heures. L'hydrure en excès est décomposé par l'addition de
<EMI ID=152.1>
et on concentre le filtrat. La cristallisation du résidu à partir d'alcool isopropylique donne 0,89 g de 2-cyclopentyl-
<EMI ID=153.1>
géné avec un catalyseur palladium sur carbone dans du tétrahydrofuranne, il se forme du 2-cyclopentanecarbonyl-2,3,8,12b-
<EMI ID=154.1>
pyrrole ayant la stéréochimie cis à la fusion de noyaux 3a-12b. EXEMPLE 10 :
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
de carbonate de potassium et de 4 cm<3> de bromure d'allyle est agité énergiquement sous azote à la température ambiante pendant 5 heures. Un précipité formé est dissous par addition de méthanol;
on sépare les couches et la phase aqueuse est traitée par extraction une fois avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Le solvant est éliminé des extraits séchés et le
<EMI ID=159.1>
ce traitement transforme tout sel quaternaire en l'amine tertiaire désirée. On élimine le solvant et on dissout le résidu dans du-chlorure de méthylène. La solution est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et séchée. L'élimination
<EMI ID=160.1>
après cristallisation à partir d'alcool isopropylique, pèse 1,60 g; point de fusion 208-209[deg.]C (déc.).
<EMI ID=161.1>
(m, 8); 3,7-4,4 (m, 1); 4,6-5,1 (m, 2) et 6,1-7,9 (m, 10). EXEMPLE 11 :
2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo-
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
Un mélange de 2,35 g de 2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
de 4-bromobutyrate d'éthyle est chauffé à une température de bain de 60-65[deg.]C sous azote pendant 18 heures. Le mélange de réaction refroidi est dilué avec de l'eau et traité par extraction deux fois au chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, séchés et concentrés pour donner 3,07 g de 2,3,8,12b-tétrahydro-1H,3a,8-méthanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrrole-
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
parés conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples précédents, A des fins d'identification, ces modes opératoires sont désignés comme suit :
<EMI ID=168.1>
d'acide approprié suivie d'une réduction (Exemple 6).
(II) Réaction de 9-anthraldéhyde, éventuellement substitué sur le ou les noyaux benzéniques, avec une amine primaire appropriée, suivie des étapes indiquées dans l'Exemple 5.
(III) Réaction de chlorure de 9-anthroyle avec une propargylamine N-substituée de manière appropriée, suivie des étapes indiquées dans l'Exemple 1.
(IV) Alcoylation du 2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=169.1>
et 11).
EXEMPLE 12 :
2-éthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo-
<EMI ID=170.1>
de RMN : �2,7-3,2 (m, 8) et 6,1-9,3 (m, 17). EXEMPLE <1>4 :
<EMI ID=171.1>
EXEMPLE 16 :
2-n-octyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H,3a,8-méthano-
<EMI ID=172.1>
EXEMPLE <1>7 :
2-(2-éthylbutyl)-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8- <EMI ID=173.1>
C, 78,31; H, 7,31; N, 3,93.
EXEMPLE 20 :
<EMI ID=174.1>
5,2-5,5 (m, 2); et 6,1-8,0 (m, 15).
EXEMPLE 21 :
2-(1-cyclopenténylméthyl)-2,3,8,12b-tétra-
<EMI ID=175.1>
et 6,0-8,3 (m, 16).
EXEMPLE 22 :
<EMI ID=176.1>
Trouvé : C, 78,83; H, 7,87; N, 3,55
EXEMPLE 23 :
<EMI ID=177.1>
et 6,0-9,0 (m,.17).
EXEMPLE 24 :
2-(3-cyclopentylpropyl)-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=178.1>
Trouvé C, 79,83; H, 8,33; N, 3,51.
EXEMPLE 25 :
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
EXEMPLE 29 :
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
6,0-9,2 (m, 23).
EXEMPLE 33 :
<EMI ID=184.1>
(m, 21).
EXEMPLE 36 :
<EMI ID=185.1>
6,0-9,3 (m, 21).
EXEMPLE 37 :
<EMI ID=186.1>
3,8-4,1 (m, 2) et 6,0-8,9 (m, 17).
EXEMPLE 38 :
<EMI ID=187.1>
3,8-4,2 (m, 2) et 6,1-9,6 (m, 17).
EXEMPLE 39 :
2-(2-phényléthyl)-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8méthanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrrole; méthode I; chlorhydrate : pt de fusion 248-250[deg.]C (déc.);
Anal. Calculé pour C26H26C1N : C, 80,49; H, 6,76; N, 3,61
Trouvé : Ci 80,71; H, 6,82; N, 3,59.
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1> et 6,0-7,9 (m, 12).
EXEMPLE 40 :
<EMI ID=190.1>
Spectre de RMN :t 2,6-3,3 (m, 13) et 5,7-8,3 (m, 12).
EXEMPLE 41 :
<EMI ID=191.1>
' EXEMPLE 42 :
2-(2-furylméthyl)-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthano-
<EMI ID=192.1>
Spectre de RMN : � 2,6-3,2 (m, 9); 3,6-3,9 (m, 2) et 6,0-8,0
(m, 10).
<EMI ID=193.1>
5- et 11-chloro-2-méthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=194.1>
EXEMPLE 44 :
5- et 11=chloro-2-cyclohexylméthyl-2,3,8,12b-tétra-
<EMI ID=195.1>
6,0-9,5 (m, 21).
EXEMPLE 45 :
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
Une solution de 12,66 g de chlorure de 9-anthroyle
<EMI ID=199.1>
à un mélange agité de 8,69 g de N-propargylcyclohexylamine et de 9 g d'oxyde de magnésium dans 80 cm de tétrahydrofuranne. Après agitation à la température ambiante pendant toute une nuit, on filtre le mélange et le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène et lavé, successivement, avec de l'acide sulfurique dilué, à l'eau et avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis séché. L'élimination du solvant donne 14,7 g de N-cyclohexylméthyl-N-propargyl-9-anthramide sous la forme
<EMI ID=200.1>
et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant et le résidu est chauffé au reflux avec
60 cm3 de tétrahydrofuranne et 60 cm3 de solution aqueuse à
<EMI ID=201.1>
concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau et filtré. La matière solide est lavée avec un agent alcalin dilué et à l'eau, séchée et cristallisée à partir de toluène pour
<EMI ID=202.1>
(m, 9); 4,8 (d, J = 6Hz, 1) 5,9 (d, J = 2Hz, 2); 6,6 (d, J = 6,5 Hz, 2) et 8,0-9,2 (m, 11).
Le produit ci-dessus (2,94 g) est traité avec 1,41 g
de brome dans du chlorure de méthylène à la température ambiante.
<EMI ID=203.1>
est chauffé au reflux avec 9 g d'hydrure de tributylétain et
<EMI ID=204.1>
zène et on concentre encore le résidu en utilisant une distillation moléculaire (1 micron, température de bain 125[deg.]C). La cristallisation du résidu à partir d'alcool isopropylique
<EMI ID=205.1>
spectre de RMN : � 2,2-3,3 (m, 8); 5,9-6,2 (m,2); 6,6-7,0
(m, 4); 8,1 (m, 2) et 8,1-9,7 (m, 1<1>).
Le produit ci-dessus est chauffé au reflux avec
<EMI ID=206.1>
une nuit. Le diborane en excès est détruit avec 15 cm<3> d'acide chlorhydrique concentré; le mélange est concentré et le résidu est chauffé au reflux avec 15 cm d'acide chlorhydrique concentré et 20 cm<3> de méthanol pendant 3 jours. Après élimination du méthanol, le résidu est rendu basique et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant des extraits séchés donne 2,06 g de 2-cyclohexylméthyl-2,3,8,
<EMI ID=207.1>
pyrrole sous la forme d'une huile. Une solution éthérée du produit est traitée avec de l'acide chlorhydrique et le précipité est cristallisé à partir d'éthanol à 90% pour donner
<EMI ID=208.1>
Trouvé : C, 78,62; H, 7,47; N, 3,66 On effectue une purification supplémentaire du chlorhydrate en le séchant pendant plusieurs heures à 110[deg.]C environ et sous une pression de 0,2 micron pour obtenir le produit de l'Exemple 25, point de fusion 248-253[deg.]C (déc,.). EXEMPLE 46 :
<EMI ID=209.1>
(m, 4).
<EMI ID=210.1>
Spectre de RMN : � 2,7-3,2 (m, 8); 6,1-7,9 (m, 9); 8,8 (d, 6). EXEMPLE 50 :
<EMI ID=211.1>
(m, 21). Ce composé est un mélange de deux isomères dans lesquels le groupe méthyle fixé sur le noyau de cyclopentane
est cis et trans.
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
Ce composé est un mélange de deux isomères dans lesquels le groupe méthyle fixé sur le noyau de cyclopentane est cis et trans.
EXEMPLE 53
2-(2-adamantylméthyl)-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=214.1>
EXEMPLE 55 :
2-(trans-2-phénylcyclopropylméthyl)-2,3,8,12b-tétra- <EMI ID=215.1>
EXEMPLE
2-tert-butyl-2,3,8,<1>2b-tétrahydro-1H-3a,8-méthano-
<EMI ID=216.1>
EXEMPLE 57 :
Chlorhydrate de nitro-2-méthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-
<EMI ID=217.1>
A une solution de 1,5 g (5,06 mmoles) de chlorhydrate de 2-méthyl-2,3,8,12b-tétrahydro-1H-3a,8-méthanodibenzo-
<EMI ID=218.1>
fluorhydrique anhydre refroidi à -78[deg.]C, on ajoute 562 mg
(5,06 mmoles) de nitrate de potassium. On laisse réchauffer le mélange réactionnel à la température ambiante et l'acide fluorhydrique est évaporé sous un courant d'azote. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et la solution est
<EMI ID=219.1>
l'eau et séchée sur du carbonate de potassium. Le solvant est éliminé sous vide, le résidu est dissous dans de l'éther et les matières insolubles sont éliminées par filtration.
Le filtrat éthéré est traité avec de l'acide chlorhydrique anhydre pour donner 1,0 g de chlorhydrate de nitro-2-méthyl-
<EMI ID=220.1>
cyclohepta[1,2-c]pyrrole sous la forme d'une matière solide incolore, point de fusion 202-207[deg.]C (légère décomposition).
Spectre de masse :
<EMI ID=221.1>
Trouvé : masse moléculaire 306,137.
Spectre de RMN de la base libre : 5 2,2-4,2 (m, 11); 6,9-7,5 (m, 4); 7,8-8,3 (m, 3).
D'autres composés selon l'invention qui peuvent être préparés ou qui ont été décrits ci-dessus comprennent les
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
ayant un seul substituant sur un des noyaux benzéniques comme
<EMI ID=224.1>
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-t-butyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-méthoxy,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-fluoro,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-chloro,
les dérivés 4-; 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-trifluorométhyle, les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-méthylthio,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11- et 12-trifluorométhylsulfonyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-méthylsulfonyle,
<EMI ID=225.1>
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-méthoxycarbonyle, les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-éthoxycarbonyle,
<EMI ID=226.1>
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-sulfamyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-N-méthylsulfamyle,
<EMI ID=227.1>
sulf amyle ,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-méthylsulfonyle, les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-hydrazino carbonyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-hydroxylaminocarbonyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-acétyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-propionyle,
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-cyclcpentylcarbonyle et
les dérivés 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 10-, 11 et 12-cyclohexylcarbonyle.
les composés de structure I dans lesquels R n'est pas de l'hydrogène présentent une activité sur le système nerveux central des mammifères en tant que tranquillisants cliniquement utiles. Ils peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques composées de l'ingrédient actif, c'est-à-dire
le ou les composés selon l'invention, en association avec des véhicules pharmaceutiques et des additifs non toxiques. Dans une composition quelconque de l'agent pharmaceutiquement actif, l'ingrédient actif sera ordinairement présent à raison de 0,5
<EMI ID=228.1>
Les compositions comprennent des formes de dosage injectables et orales telles que des comprimés, des capsules en gélatine dures et molles, des suspensions, des sirops, des élixirs, etc.. Les additifs qui peuvent être utilisés dans ces compositions comprennent des solvants et diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désagrégation, des agents
de conservation, des colorants, des aromatisants et d'autres additifs qui sont courants et bien connus dans la technique
et ne font pas partie de l'invention.
Les composés peuvent être administrés comme tranquillisants selon l'invention par des moyens quelconques qui mettent en contact le composé jouant le rôle d'ingrédient actif avec le site d'action dans le corps d'un être à sang chaud. Par exemple, l'administration peut être effectuée par voie parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. En variante ou concurremment, l'administration peut être effectuée par la voie orale.
Les doses à administrer dépendront de l'âge, de l'état de santé et du poids du patient, du type et de la sévérité de la maladie, du genre de traitement simultané éventuel, de la fréquence de traitement et de la nature de l'effet désiré. Généralement, la dose journalière d'ingrédient actif sera comprise entre 0,01 et 200 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des doses de 0,05 à 100 et de préférence de 0,1 à 50 milligrammes par kilogramme et par jour en une seule ou plusieurs applications par jour sont efficaces pour l'obtention des résultats désirés. Pour les composés les plus actifs selon l'invention, par exemple le
<EMI ID=229.1> doses journalières sont comprises entre 0,01 et 100 mg/kg environ, de préférence entre 0,05 et 50 mg/kg, en particulier entre 0,1 et 15 mg/kg.
Le véhicule pharmaceutique peut être une matière solide ou un liquide stérile comme de l'eau, ou une huile; par
exemple une huile de pétrole, une huile animale, ou des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.. En générai; l'eau; un
soluté physiologique, des solutions aqueuses de dextrose (glucose) et de sucres du même genre et des glycols comme le propylèneglycol ou les polyéthylène-glycols sont des véhicules liquides préférés, en particulier pour des solutions injectables. Les solutions injectables stériles comme un soluté physiologique
<EMI ID=230.1> <EMI ID=231.1>
Une composition liquide pour administration orale peut être une suspension, un sirop ou un élixir, dans lesquels
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
cule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux comme une eau aromatique, un sirop, un mucilage pharmaceutique ou un élixir hydroalcoolique. Des informations supplémentaires concernant les véhicules pharmaceutiques,
les diluants et les additifs peuvent être trouvés dans le texte de référence bien connu de Martin "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques de l'invention.
EXEMPLE A :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normales en gélatine dure en deux éléments chacune avec 50 mg d'ingrédient actif pulvérisé,
300 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE B :
On prépare un mélange de l'ingrédient actif dans de l'huile de soja et on l'injecte au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former des capsules en gélatine molle contenant 35 mg de l'ingrédient actif. Les capsules sont lavées dans de l'éther de pétrole et séchées.
EXEMPLE C :
On prépare un grand nombre de comprimés par des techniques classiques de manière que l'unité de dosage soit constituée de 300 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthyl cellulose, 0.2 mg
<EMI ID=234.1>
11 mg de cellulose microcristalline, 11 mg d'amidon de'mais et 98,8 g de lactose. Des enrobages appropriés peuvent être appliqués pour donner un goût plus agréable ou retarder l'absorption.
EXEMPLE D :
Une composition parentérale utilisable pour adminis-
<EMI ID=235.1>
l'ingrédient actif dans 10% en volume de propylène-glycol et d'eau. La solution est stérilisée par filtration. EXEMPLE E :
On prépare une suspension aqueuse pour administration
<EMI ID=236.1>
d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique,
5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol,
5 mg de saccharine sodique et 0,025 cm<3> de teinture
de vanille.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale utilisable pour administration par injection en dissolvant 1% en poids de l'ingrédient actif sous la forme du sel maléate dans une injection de chlorure de sodium et en réglant le pH de la solution
entre 6 et 7. La solution est stérilisée par filtration.
L'activité tranquillisante générale des composés est montrée par des essais effectués sur des souris blanches femelles dans lesquels on mesure la perte d'activité exploratoire, la ptose, les réflexes de prise et de soulèvement,
la catatonie, la tonicité des muscles et le réflexe de contraction de l'oreille externe. Les essais effectuas sur les souris permettent de prévoir la réponse des humains au tranquillisant.
<EMI ID=237.1>
16 à 20 g chacune, sont privées de nourriture pendant 16 à 22 heures avant l'essai. On place les souris dans des cages
en matière plastique opaque en forme de boîtes à chaussures pendant 15 à 30 minutes et on les traite ensuite oralement avec 4, 12, 36, 108 et 324 mg/kg du composé à essayer sous la forme d'une solution à 13 mg/cm<3> dans une solution à 1% de méthylcellulose (Methocel, marque déposée) dans de l'eau distillée. Chaque dose est administrée à un volume normal
<EMI ID=238.1>
et DL 50 sont celles pour lesquelles on peut s'attendre à ce que
<EMI ID=239.1>
Activité exploratoire - On place la souris sur un grillage métallique en acier inoxydable (20 x 30 cm environ,
3 mailles par 2,54 cm, ouvertures de mailles de 6,35 mm) en forme de couvercle de "boîte à chaussures" (2,54 cm de hauteur) et on l'observe en ce qui concerne ses activités normales, comme les mouvements du museau, les mouvements de la tête avec examen visuel apparent de la zone, et/ou ses déplacements sur le grillage. L'absence de ces activités ou leur diminution marquée pendant 5 secondes constitue une perte d'activité exploratoire.
Ptose - On prend la souris par la queue et on la place sur le grillage avec sa tête faisant face à l'observateur. Une fermeture bilatérale des paupières de 50% ou plus deux secondes après la mise en place est considérée comme de la ptose.
Catatonie - On place la souris avec ses pattes antérieures sur le bord d'un couvercle d'une "boîte à chaussures" en acier inoxydable, de 2,54 cm de hauteur, couvert de
ruban adhésif. Le fait de ne pas enlever les deux pattes du bord du couvercle dans les 5 secondes constitue de la catatonie.
Tonicité des muscles - L'observateur heurte doucement la musculature abdominale de la souris avec le pouce et l'index. On note la flaccidité (ou rarement la tension).
Réflexes de prise et de soulèvement - La souris est
<EMI ID=240.1>
bien tendu 25 cm au-dessus de la paillasse. Une fois que
la souris a saisi le fil avec ses pattes antérieures, son extrémité postérieure est maintenue juste au-dessous du fil. Une souris normale saisit le fil avec ses pattes antérieures et soulève immédiatement sas membres postérieurs vers le fil. Le fait de ne pas saisir le fil avec les pattes antérieures lors de deux essais constitue la perte du réflexe de prise;
le fait de ne pas soulever les membres postérieurs pour saisir le fil avec au moins une patte postérieure dans les 5 secondes constitue la perte du réflexe de soulèvement.
Le.rapport des réponses de prise et de-soulèvement est important car la perte de réflexe de soulèvement est bien plus prononcée avec la plupart des composés présentant une activité
tranquillisante.
Réflexe.de contraction de l'oreille externe -
On place la souris sur la barre à 10-20 cm horizontalement et à
<EMI ID=241.1>
sur la graduation du sifflet) et on la soumet à plusieurs courtes émissions de son. Si la souris ne dresse pas les oreilles ou ne les aplatit pas contre sa tête, le réflexe
est perdu.
est Un tranquillisant efficace ne doit produire que peu
ou pas du tout de réponse de tremblements. La plupart des composés, comme montré dans le Tableau I, ne produise, que
peu de réponse de tremblement chez les souris d'expérimentation. lies tremblements comprennent les tremblements faibles ou brutaux
<EMI ID=242.1>
Activité motrice spontanée des souris (cage d'activité
<EMI ID=243.1>
femelles de 16-20 g ou de 18-22 g, à jeun depuis 16 à 22 heures, on administre le médicament (par paires) par intubation à des doses de 0, 1, 3, 9, 27 et 81 mg/kg dans 10 cm<3>/kg de
solution aqueuse à 1% de méthylcellulose. Les souris sont ensuite mises dans des cages en forme de "boîte à chaussures séparées (en matière plastique, 30,5 cm x 19 cm x 13,5 cm avec un couvercle en acier inoxydable à mailles de 0,84 cm), et
20 minutes après l'intubation les animaux par paires sont mis dans des chambres d'activité photoélectriques Woodard couvertes (mesure du type par source lumineuse centrale, surface du plancher = 619 ci/). Dix minutes plus tard (30 minutes après
le traitement), on effectue un comptage de 5 minutes. On compense les caractéristiques des chambres de comptage en soumettant au comptage 2 paires de souris pour chaque niveau
de dosage dans chacune de 6 chambres de comptage différentes.
Une moitié de chaque essai est effectuée dans la matinée et l'autre dans l'après-midi pour réduire au minimum les varia-
<EMI ID=244.1>
Comme les comptages d'activité ne présentent pas une distribution normale, mais que leurs racines carrées en présentent une (voir Irwin, S.; Rev. Canad. Biol. 20, 239-50 (1961)), les résultats bruts des comptages sont ainsi transformés pour traitement statistique (Student's t test). Les moyennes des racines carrées sont ensuite élevées au carré et on détermine graphiquement une dose DE_ pour la stimulation ou la dépression (ou les deux).
Avec les réponses indiquées ci-dessus comme critères, les composés selon l'invention présentent une forte activité tranquillisante comme montré dans le Tableau I. On indique
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
dans les essais pour deux tranquillisants bien connus du commerce, la Chlorpromazine et le Diazepam, sont inclus pour comparaison.
Plusieurs composés selon l'invention, spécialement ceux des Exemples 7 et 25, présentent une puissante activité anti-anxiété ou une activité tranquillisante mineure en plus de leur activité tranquillisante majeure. L'activité comme
agents anti-anxiété est évaluée au moyen de l'activité de ces composés dans l'essai d'évitement-approche sur des rats. Les agents anti-anxiété comme le Diazepam sont actifs dans cet essai, mais les tranquillisants majeurs comme la chlorpromazine ne sont pas actifs à des doses non sédatives.
Méthode d'essai d'évitement-approche. On utilise des rats blancs mâles Holzman ayant été privés d'eau pendant 18 heures, de 150-175 g chacun. L'appareillage est constitué de deux chambres communicantes, la première dans laquelle l'animal est placé, et une seconde qui contient le stimulus et une bouteille d'eau. La deuxième comporte un plancher électrifiable.
Le premier jour, les rats sont placés dans la première chambre. On leur laisse 3 minutes pour trouver la bouteille d'eau
dans la deuxième chambre et pour boire de l'eau pendant au
moins deux secondes. Après trois essais couronnés de succès le premier jour, les animaux sont soumis à un essai avant traitement le deuxième jour. On effectue ensuite un deuxième essai avant traitement, durant lequel le plancher de la deuxième chambre est électrifié 1,5 seconde après que le rat a commencé à boire l'eau. Les animaux sont distribués au hasard, traités oralement et réexposés à la situation d'essai 1, 2 ou 4 heures après l'essai comportant le choc. Habituellement, les rats traités au solvant ne rentrent pas dans la seconde chambre après l'essai comportant le choc.
Les résultats de cet essai sont résumés dans le
<EMI ID=247.1>
à-dire la dose qui cause la réponse chez 50% des rats. Les résultats obtenus dans l'essai d'un tranquillisant du commerce bien connu, le Diazepam, sont inclus pour comparaison.
Les composés de la structure I dans lesquels R n'est pas de l'hydrogène présentent une activité sur le système nerveux central des mammifères en tant qu'analgésiques utiles. L'activité analgésique de ces composés a été montrée par des essais effectués sur des souris blanches femelles où on a montré la prévention de la réponse bien connue de contorsions causée par l'injection intrapéritonéale de phényl-p-benzoquinone
(phénylquinone). Cet essai sur les souris permet de prévoir
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
pesant 18-21 g chacune, sont privés de nourriture pendant 17
à 21 heures et on leur administre ensuite par intubation un composé analgésique comme antagoniste de la phénylquinone à des doses orales de 8, 40 et 200 ou de 0,33, 1, 3, 9; 27 et 81 mg/kg dans 0,20 em<3> de méthylcellulose à 1% (Methocel, marque déposée). Trente minutes plus tard, les souris sont traitées à la phénylquinone, 1,1 mg/kg par voie intrapéritonéale (dissoute
<EMI ID=251.1>
distillée à 40[deg.]C). De 37 à 47 minutes après l'administration
du composé analgésique, on observe les souris en ce qui concerne l'apparition de syndrome de contorsions. Le nombre de souris
�e présentant pas du tout de contorsions durant les 10 minutes d'observation est noté comme indice "quantal" d'analgésie.
Les doses DE sont obtenues graphiquement à partir des résultats.
Avec le blocage des contorsions causées par la phénylquinone comme critère, beaucoup des composés de l'invention sont des analgésiques. Les doses DE , c'est-à-dire les doses qui bloquent les contorsions causées par la phénylquinone
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
-Us- composés tranquillisants et analgésiques de l'invention sont utiles notamment pour traiter les névroses et les psychoses et pour soulager les douleurs, de façon générale.