BE824158A

BE824158A - Procede de preparation de d(-)-alpha - aminobenzylpe nicillines

Info

Publication number: BE824158A
Application number: BE152190A
Authority: BE
Priority date: 1974-01-07
Filing date: 1975-01-07
Publication date: 1975-05-02
Also published as: NO744632L; DD118647A5; AR198262A1; JPS50100077A; IN141182B; NL7416606A; ES432387A1; LU71554A1; FI750021A7; SE7500030L

Description


  "Procédé de préparation de D(-)-a-aminobenzylpénicillines"

  
La présente invention est relative à de nouvelles a-amino-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Ces pénicillines sont de la formule générale (I):

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Ces pénicillines semi-synthétiques sont d'importants agents antimicrobiens contre des germes gram-négatifs et gram-positifs.

  
Bien que les composés mentionnés ici présentent d'une façon générale les mêmes caractéristiques thérapeutiques, avec leur large spectre antibactérien, que d'autres a-aminobenzylpénicillines, leur différence fondamentale réside dans leur extraordinaire absorption 'lors d'une administration par voie orale et de leur

  
haute concentration dans le sang en une période de temps plus courte.

  
Dans le cadre de la présente invention, sont également  inclus les intermédiaires de synthèse suivants: 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1>  

  
On connatt des procédés antérieurs de préparation de pénicillines, par exemple: 
-G. A. Hardcastle et consort

  
 <EMI ID=8.1> 
- J. R. Hoover et consort

  
 <EMI ID=9.1> 
- G. Pifferi et consort

  
Il Farmaco, 21 (9), 611 (1966)

  
Ces procédés diffèrent de celui utilisé dans le présent cas car ils emploient l'acylation du 6-APA (acide 6-aminopénicillanique.) à partir d'un chlorure d'acide.

  
En ce qui concerne les intermédiaires de synthèse, il y

  
a lieu de noter que l'obtention du dérivé (VI):

  

 <EMI ID=10.1> 


  
à partir de l'aldéhyde approprié est l'application d'un procédé général décrit dans les manuels de chimie organique. Mais ce qui est nouveau dans la présente description est la séparation des isomères optiques formés, en employant un procédé très simple et économique comparativement aux procédés déjà connus qui utilisent des amines optiquement actives (brucine, éphédrine). Ces procédés donnent de faibles rendements et leur coût est plus élevé que dans le cas du procédé mentionné dans le présent brevet.

  
Pour l'obtention des composés de la formule (I), il faut utiliser l'intermédiaire (II). Il ne convient pas de faire réagir directement ce produit (II) avec l'acide 6-aminopénicillanique car une racémisation du composé II peut se produire. Pour éviter ce problème, on utilise un composé d'addition (III), ce dernier empêchant la racémisation de l'aminoacide (II) et rendant plus facile le procédé de synthèse.

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
précédemment.

  
On obtient le composé intermédiaire (II) grace à plusieurs phases: la première consiste à partir d'un aldéhyde aromatique (V) grace à une synthèse de Strecker qui consiste à traiter un cyanure alcalin en présence de chlorure d'ammonium. 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
Ce a-aminoarylacétonitrile (VI) comme on peut le noter de par sa formule, est un racémique et le dérivé actif qui est requis est le D(-) isomère.

  
De cette manière, on prévoit un procédé suivant le présent

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ment actif, en utilisant l'acide L(+) tartrique.

  
Dès l'instant où l'isomère optiquement actif a été séparé, l'hydrolyse du groupe nitrile de (VI) est réalisée et on obtient le 0-aminoacide (II);

  

 <EMI ID=15.1> 


  
On peut transformer le composé (II) en le dérivé de formule (III) par sa réaction avec un dérivé de &#65533;-cétoacide.

  
Le composé (III) est alors mis en réaction avec l'acide 6-aminopénicillanique (IV) pour donner la a-aminobenzylpénicilline D(-)-substituée.

  
Cette réaction se développe de la manière suivante. Le dérivé (II), en présence d'un catalyseur qui est habituellement une amine du type pyridine, quinoléine, ou N-méthylmorpholine, réagit avec du chlorure de pivaloyl&#65533; ou du chloroformiate d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone pour former un anhydride mixte qui est ensuite mis en réaction avec de l'acide 6-aminopénicillanique préalablement-dissous dans un mélange d'eau et d'acétone pour donner la pénicilline synthétique.

  
L'invention sera encore illustrée plus complètement par les exemples suivants.

Exemple 1

  
 <EMI ID=16.1> 

  
On place dans un récipient approprié 98 g de cyanure de sodium et 118 g de chlorure d'ammonium dans 400 ml d'eau. On agite pendant 30 minutes et on ajoute une solution de 400 ml de p-méthoxy-

  
d'éthanol.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
on concentre sous vide. On reprend la solution résultante dans du benzène et on provoque une précipitation avec une solution d'acide L(+)-tartrique dans du méthanol.

  
On obtient 108 g d'un produit d'un pouvoir rotatoire de
50[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=18.1> 

  
30 g du tartrate de D(-)-a-amino-p-méthoxyphénylacétonitrile de l'Exemple 1 sont dissous dans 180 ml d'eau, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et au chauffe au reflux durant

  
3 heures.

  
Ensuite, on refroidit, on porte au pH de 4 avec une solu-tion d'ammoniac et on provoque la précipitation du produit. Le poids est de 12 g et le pouvoir rotatoire est de -1500.

Exemple 3

  
 <EMI ID=19.1> 

  
18,1 g de D(-)-p-méthoxyphénylglycine de l'Exemple 2 sont placés dans un récipient, on ajoute 100 ml d'acide bromhydrique

  
à 48% et au chauffe au reflux durant 3 heures.

  
La plus grande partie de l'acide bromhydrique n'ayant pas réagi est-éliminée et on règle le pH entre 4,0 et 4,5. De cette manière, le produit est précipité. Le poids est de 12 g et le pouvoir rotatoire est de -150[deg.].

Exemple 4

  
Sel potassique d'acide N(1-méthyl-2-(o-méthoxyphénylcar-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Une suspension de 5,8 g de D(-)p-hydroxyphényglycine de l'Exemple 3 dans 40 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ajoute 7,9 g de o-méthoxyacétylacétanilide dans du méthanol. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, on refroidit et on filtre.

  
Le produit est cristallisé, filtré et lavé au méthanol.

  
Le poids est de 11 g et le point de fusion est de 243[deg.]C.

Exemple 5

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Une solution de 46,8 g de D(-)-p-hydroxyphénylglycine de l'Exemple 3 dans 320 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de

  
est

  
potassium \ chauffée pendant 10 minutes; ensuite, on ajoute 40 g d'acétylacétate d'éthyle, en chauffant au reflux pendant 15 minutes. Le produit cristallise au refroidissement. Le poids est de
60 g et le point de fusion est de 236[deg.]C. 

Exemple 6

  
 <EMI ID=23.1> 

  
On place dans un récipient 115 ml d'acétone anhydre, 2 gouttes de N-méthylmorpholine et 3,3 ml de chloroformiate d'éthyle. On refroidit jusqu'à une température de -8 à -10[deg.]C et on ajoute

  
/ 11,35 g

  
sur une période de 30 minutes/Ou sel potassique d'acide N(l-méthyl2-(o-méthoxyphénylcarbamoyl)-vinyl)-D(-)-a-amino-p-hydroxyphénylacétique; on laisse alors reposer pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute à une solution préalablement préparée de 6,48 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 90 ml d'un mélange à 50% d'acétone-eau et 4,3 ml de triétylamine. On laisse reposer pendant 2 heures à une température de 30 à 40[deg.]C, on reprend avec 50 ml de méthyl isobutyl cétone et on règle le pH aux environs de 0,9. On laisse reposer et on amène le pH à 5,5, le produit précipitant. Le poids est de 4 g.

  
D'une façon similaire on obtient le produit suivant.

Exemple 7

  
 <EMI ID=24.1> 

  
midopénicillanique

  
Pouvoir rotatoire = + 119[deg.]

Exemple 8

  
Pharmacologie

  
On peut noter l'activité antibactérienne en déterminant les concentrations inhibitrices minima (CIM) vis-à-vis des microorganismes suivants:

Claims

<EMI ID=25.1>

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de D-(-)-pénicillines répondant à la formule générale (I): <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>

caractérisé en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule (V):

<EMI ID=28.1>

<EMI ID=29.1>

avec un cyanure alcalin en présence de chlorure d'ammonium pour obtenir le a-aminoacétonitrile de formule (VI): <EMI ID=30.1>

doua une forme racémique, la séparation du D(-)isomère par précipitation avec de l'acide L(+)-tartrique, l'hydrolyse

de ce D(-)-nitrile(VI) pour obtenir le D(-)-aminoacide (II) correspondant:

<EMI ID=31.1>

le traitement de ce composé (II) avec un béta-cétoacide de la formule:

<EMI ID=32.1>

dans laquelle R est choisi parmi <EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1> pour éviter la racémisation du composé II, en obtenant le composé III:

<EMI ID=35.1>

<EMI ID=36.1>

<EMI ID=37.1>

en présence d'un membre du groupe constitué par les chloroformiates d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et le chlorure de pivaloyle.

2. Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce

<EMI ID=38.1>

du composé oxyalkyle approprié de 1 à 4 atomes de carbone et on le soumet à une phase d'hydrolyse avec un hydracide.

3. Procédé suivant la revendication2 , caractérisé en ce que l'hydracide est choisi parmi l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique. 4 . Produits intermédiaires sans activité thérapeutique obtenus dans le procédé suivant la revendication l, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des D(-)-a-aminoacides de la formule II:

<EMI ID=39.1>

<EMI ID=40.1>

5. Produits intermédiaires sans activité thérapeutique obtenus dans le procédé de la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés répondant à la formule (III):

<EMI ID=41.1>

dans laquelle R , R , R et M ont la définition donnée précédemment.

6. Procédé de préparation de D(-)-pénicillines, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.