BE825660A

BE825660A - Derives de phenoxypropylamine et leur preparation

Info

Publication number: BE825660A
Application number: BE153458A
Authority: BE
Priority date: 1974-02-28
Filing date: 1975-02-18
Publication date: 1975-08-18
Also published as: JPS50116478A

Description


  Dérivés de phénoxypropylamine et leur préparation. 

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de phénoxypropylamine, à leur préparation et à leur emploi.

  
Les nouveaux dérivés de phénoxypropylamine conformes à la présente invention peuvent se représen-  ter par la formule suivante :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
(où R2 est un atome d'halogène ou un groupe trifluoro-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
vent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec toute une série d'acides inorganiques et organiques, tels que les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, oxalique, malonique, succinique, lactique, tartrique, maléique, fumarique, formique, acétique, salicylique et p-toluènesulfonique.

  
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 255 052 on décrit'certains composés du type de la phénoxypropylamine/ayant une structure fondamentale similaire à celle des dérivés de phénoxypropylami-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
n'est pas satisfaisante.

  
A la suite de recherches effectuées afin

  
de découvrir de nouveaux composés possédant une activité neuroleptique plus puissante, la demanderesse a découvert que parmi les composés du type de la phénoxy-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
conformes à la présente invention possédaient, de manière caractéristique, une excellente activité neuroleptique.

  
La caractéristique structurale des dérivés

  
 <EMI ID=5.1> 

  
particulièrement intéressante est celle formée par les composés répondant à la formule suivante : 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
est un atome de chlore ou un groupe allyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent s'administrer par la voie orale en formes

  
de dosage classiques, comme des comprimés, des capsules, des solutions, des suspensions, des élixirs et analogues.

  
Un comprimé typique peut être constitué

  
 <EMI ID=8.1> 

  
fiant (par exemple-talc, stéarate de magnésium),

  
par une dose moyenne de l'ingrédient actif, le reste, jusqu'à 100 &#65533; en poids, étant constitué par une charge (par exemple lactose). La dose de l'ingrédient actif habituelle à administrer par la voie orale peut varier de 1 à 1000 mg par jour.

  
Par conséquent, la présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de phénoxypropylamine

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tables qui possèdent d'excellentes propriétés pharmacodynamiques. L'invention a aussi pour objet des procédés pour la production de ces nouveaux et intéres-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
sels. L'invention a finalement aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un

  
des nouveaux et intéressants dérivés de phénoxypropylami-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
encore de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit.

  
Conformément à la présente invention, on p eut préparer un nouveau dérivé de phénoxypropylamine

  
 <EMI ID=12.1> 

  
mule suivante :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 possède les significations susmentionnées, sur un composé répondant à la formule suivante : 

  
dans laquelle Y possède les significations susmentionnées, ou en faisant réagir un composé répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
un composé répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
cations susmentionnées.

  
On peut effectuer la réaction en l'absence

  
ou un présence d'un accepteur d'acide, dans un solvant organique inerte (par exemple benzène, toluène, xylène, diméthylformamide, pyridine, méthanol, éthanol), à une température variant d'environ la température ambiante à la température d'ébullition du solvant utilisé. Des accepteurs d'acide appropriés sont, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate

  
de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium. la triéthylamine, etc. 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
peut aussi être préparé en réduisant un composé répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
cations susmentionnées, avec un agent réducteur.

  
Comme exemples préférés d'agent réducteur, on peut citer les complexes d'hydrure de métaux, comme l'hydrure de lithium-aluminium, le chlorure d'aluminium-hydrure de lithium-aluminium, le chlorure d'aluminium-borohydrure de sodium et le trifluorure de bore-borohydrure de sodium. La réaction s'effectue habituellement en présence d'un solvant
(par exemple eau, éthanol, éther, tétrahydrofuranne, dioxanne,N-éthylmorpholine), entre de larges limites de température, par exemple, sous refroidissement,

  
à la température ambiante ou encore à une température élevée.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
procédés classiques, par exemple, les procédés illustrés schématiquement ci-dessous : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
chacun les significations susmentionnées.

  
Lorsque le dérivé de phénoxypropylamine ,CI 7 ainsi obtenu est une base libre, cette dernière peut être transformée en sel d'addition avec un acide par interaction avec un acide. D'une manière analogue, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition avec un acide selon un procédé classique, par exemple, par traitement avec une base forte (par exemple hydroxyde de métal alcalin, carbonate de métal alcalin, bicarbonate de métal alcalin). La base

  
ainsi régénérée peut ensuite être mise en réaction avec un acide pour engendrer le sel d'addition d'acide correspondant.

  
La présente invention sera à présent davantage illustrée à l'aide des exemples suivants qui en décrivent des formes de réalisation préférées, à titre purement illustratif toutefois et

  
il est bien entendu que les exemples en question ne limitent l'invention en aucune manière.

  
EXEMPLE 1.

  
On a chauffé un mélange de 3,3 g de 2-
(3-chloropropoxy)-5-fluorochlorobenzène, de 3,3 g

  
de 1-(4-pipéridinyl)-2-oxo-benzimidazoline, de 0,9 g de carbonate de sodium et de 80 ml de diméthylformamide, à une température de 80 à 90[deg.]C, pendant 15 heures. Après refroidissement, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a soumis à une extraction par du benzène. On a lavé l'extrait obtenu avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporé sous pression réduite. On a trituré le résidu avec de l'éther, on l'a refroi-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
pipéridine, P.F. 130 - 132[deg.]C; le produit, recristallisé dans du benzène-cyclohexane, possédait un P.F. de 149-149,5[deg.]C. 

  
D'une manière similaire on a obtenu les composés suivants :

  
 <EMI ID=25.1> 

  
hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridine,chlorhydrate,, P.F. 122 - 123[deg.]C. 

  
EXEMPLE 2

  
On a chauffé un mélange de 1,5 g de 2-allyl4-fluorophénol, 3,1 g de 8-(3-chloropropyl)-1-.phényl-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
carbonate de potassium et de 40 ml de toluène au reflux, pendant 10 heures. Après refroidissement, on a lavé

  
le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de sodium et on a évaporé sous pression ré-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
produit recristallisé dans du cyclohexane possédait un P.F. de 117-117,5[deg.]C.-

  
EXEMPLE 3

  
'On a chauffé un mélange de 0,4 g d'hydrure de lithium-aluminium, de 2,2 g de 8-&#65533;3-(2-chloro-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ranne au reflux, pendant 3 heures. Au mélange réactionnel on a graduellement ajouté de l'eau et du chloroforme, sous refroidissement et on a séparé le précipité formé par filtration. On a séparé la couche organique, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée sous pression réduite. On a trituré le résidu sur de l'éther, on l'a refroidi et on l'a filtré de façon à obtenir du 8-&#65533;3-(2-chloro-4-fluorophénoxy)-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
P.F. 154-155[deg.]C; ce produit recristallisé dans un mélange de benzène et de cyclohexane possédait un P.F. de 155-156[deg.]C.

Claims

REVENDICATIONS.

4

1.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante : <EMI ID=30.1>

(où R2 est un atome d'halogène ou un groupe trifluoro- <EMI ID=31.1>

que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

2.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant

à la formule suivante : <EMI ID=32.1> - 13 - <EMI ID=33.1>

quées dans la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

3.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule suivante :

<EMI ID=34.1>

<EMI ID=35.1>

dans la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

4.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=36.1>

dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

5.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante : <EMI ID=37.1>

<EMI ID=38.1>

pe allyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

6.- Dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=39.1>

<EMI ID=40.1>

groupe allyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

7.- Procédé de préparation de dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=41.1>

<EMI ID=42.1>

dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=43.1>

dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 est tel que défini plus haut, sur un composé répondant à la formule générale :

<EMI ID=44.1>

dans laquelle Y possède les significations indiquées dans la revendication 1 .

8.- Procédé de préparation de dérivés de phénoxypropylamine répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=45.1>

<EMI ID=46.1>

dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale suivante : <EMI ID=47.1>

<EMI ID=48.1>

dication 1, sur un composé répondant à la formule suivante :

<EMI ID=49.1>

dans laquelle X est un atome d'halogène et Y est tel que défini dans la revendication 1.

9.- Procédé de préparation de dérivés de phénoxypropyla�ine répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=50.1>

<EMI ID=51.1>

dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule générale suivante :

<EMI ID=52.1> dans laquelle Y et R1 sont chacun tels que définis dans la revendication 1, avec un agent réducteur.

10.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé de phénoxypropylamine suivant l'une quelconque

<EMI ID=53.1>

essentiel, ainsi qu'un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

11.- Emploi d'un dérivé de phénoxypropylamine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de substance thérapeutique.