BE825839A - Nouveau procede pour preparer des composes a structure de cepheme - Google Patents

Description

  Nouveau procédé pour préparer des composés à structure de céphème.

  
La présente invention concerne un nouveau procédé pour

  
préparer des composés à structure de céphème.

  
On sait que l'acide 7-aminocéphalosporanique ou ses

  
dérivés substitués en position 3 peuvent être acylés au niveau

  
du radical amino en position 7 au moyen de divers agents d'acy-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
la formule générale: 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène; un radical amino libre ou protégé de formule -NHA où A représente un atome d'hydrogène ou un radical connu protégeant la fonction amino et pouvant être ensuite éliminé du radical amino; un radical carboxyle ou carboxylate

  
de formule -COOB où B représente un atome d'hydrogène ou un cation organique ou inorganique; un radical formamido de formule <EMI ID=3.1>  où D représente un atome d'hydrogène ou un radical connu protégeant la fonction hydroxyle et pouvant être ensuite éliminé du radical hydroxyle, soit un radical alkanoyle, aralkanoyle ou aroyle pouvant porter comme substituant un atome d'halogène ou un radical

  
 <EMI ID=4.1> 

  
stitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué

  
ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical hétérocyclothio substitué ou non substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué

  
ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; ou un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué: un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué

  
ou non substitué; un radical hétérocyclothio substitué ou non substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé; un atome d'halogène; un radical azido; un radical dialkylamino; un radical diarylamino substitué ou non substitué; un radical alkoxy-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
de carbone auquel ils sont unis représentent un cycle; ou aussi

  
 <EMI ID=7.1> 

  
R<3> représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical aralkylthio substitué ou non substitué; ou un

  
 <EMI ID=8.1> 

  
te un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène. Il est connu aussi que les composés à structure de céphème de la formule générale (I) ci-dessus,qui peuvent être considérés comme étant des dérivés antibiotique du type de la céphalosporine C,sont utiles comme agents antibactériens ou précurseurs de ceux-ci.

  
Toutefois, jusqu'à présent, l'acylation du radical amino en position 7 de l'acide 7-aminocéphalosporanique et de ses dérivés substitués en position 3 a été entravée par diverses difficultés tenant à la nature même de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Ainsi, l'acide 7-aminocéphalosporanique proprement dit est amphotère et forme un sel intermoléculaire. Pour cette raison, l'acide  <EMI ID=9.1> 

  
7-aminocéphalosporanique présente l'inconvénient d'être généralement insoluble dans les solvants organiques tels que le dichlorométhane, le chloroforme et divers autres solvants avantageux à utiliser comme solvants organiques inertes pour les dérivés d'acides carboxyliques actifs devant acyler le radical amino en position 7 de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Parmi les procédés connus de préparation des pénicillines synthétiques, il convient de citer

  
un procédé pour solubiliser l'acide 6-aminopénicillanique dans le dichlorométhane par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique

  
avec une amine tertiaire telle que la triéthylamine et par dissolution du sel d'amine résultant dans le dichlorométhane. Néanmoins, ce procédé connu de solubilisation de l'acide 6-aminopénicil-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
losporanique parce qu'il s'est révélé que même lorsqu'une amine tertiaire telle que la triéthylamine est ajoutée à une suspension d'acide 7-aminocéphalosporanique dans un liquide organique tel que

  
le dichlorométhane ou le chloroforme, l'acide 7-aminocéphalospora-  nique ne peut se dissoudre dans le dichlorométhane ou le chloroforme.

  
Par conséquent, il a généralement été admis jusqu'à présent que l'acylation du radical amino en position 7 de l'acide 7-aminocéphalosporanique s'effectue suivant les procédés ci-après:

  
(1) Par modification du radical carboxyle en position 4 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
prié, l'acide 7-aminocéphalosporanique est converti en un dérivé

  
qui est soluble dans un solvant tel que le dichlorométhane et dont  le radical carboxyle modifié en position 4 est facile à reconvertir  en radical carboxyle en position 4 après l'acylation du radical amino en position 7.

  
Un exemple d'un tel procédé classique est celui suivant lequel l'acide 7-aminocéphalosporanique est mis à réagir avec un

  
 <EMI ID=12.1>   <EMI ID=13.1> 

  
céphalosporanique est mis à réagir avec le trichlorure de phosphore ou un autre halogénure de phosphore en vue de sa solubilisation
(voir par exemple les prépublications de demandes de brevets japo-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
faire réagir le radical carboxyle en position 4 de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un agent de silylation ou un halogénure

  
de phosphore pour la formation d'un dérivé soluble et rendent ainsi un agent de silylation ou un halogénure de phosphore indispensable. L'utilisation de ces réactifs onéreux est économique-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ranique de départ, le solvant et les récipients de réaction soient maintenus à l'état sec, ce qui rend difficile la conduite des opérations.

  
(2) Suivant le procédé "Schotten-Baumann", un dérivé actif d'acide carboxylique, en l'occurrence l'agent d'acylation, et un alcali sont ajoutés à une solution d'un sel de métal alcalin de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans un solvant mixte consis-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
cédé connu, on exploite le fait qu'un sel de métal alcalin de l'acide 7-aminocéphalosporanique est par lui-même soluble dans l'eau,tandis que le dérivé actif d'acide carboxylique utilisé d'habitude comme réactif d'acylation est insoluble dans l'eau mais soluble dans un solvant organique et on utilise dès lors pour la conduite de l'opération un mélange d'eau et d'un solvant organise.

  
L'inconvénient du procédé "Schotten-Baumann" est qu'il donne le produit d'acylation recherché en général avec un rendement

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tel résultat parce que le dérivé actif d'acide carboxylique,facile à décomposer par l'eau, est mal utilisé dans le solvant organique aqueux pour l'acylation du sel de métal alcalin de l'acide 7-aminocéphalosporanique lui-même insoluble dans le solvant organique.

  
En outre, les procédés connus ci-dessus présentent l'inconvénient supplémentaire de nécessiter des réactifs irritants pour la préparation des dérivés actifs d'acides carboxyliques devant servir d'agent d'acylation. Ainsi, les dérivés actifs d'acides carboxyliquescouramment utilisés comme réactifs d'acylation dans ces procédés connus sont le chlorure de l'acide carboxylique ou un an-  hydride mixte de cet acide. Pour la préparation du chlorure d'acide ou de l'anhydride mixte, il est nécessaire d'utiliser un réactif

  
de chloration dos acides comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore etc. ou bien un chloroformiate d'alkyle menant au chlorure d'acide ou bien à l'anhydride mixte. Il est bien *  connu que les réactifs tels que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore et les chloroforniates d'alkyle sont des composés très irritants qui constituent une menace pour le personnel

  
et l'environnement.

  
La Demanderesse a cherché à mettre au point un procédé nouveau et efficace pour préparer des dérivés antibiotiques de

  
la céphalosporine qui peut être exécuté aisément sans exnoser aux inconvénients des procédés antérieurs. 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre sur un car-  boxylate de formule: 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
dessus, R' a la même signification que R mais ne représente pas

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sente un cation inorganique ou organique, par exemple un cation de métal alcalin, comme un cation sodium, potassium ou lithium,ou un cation ammonium quaternaire,comme un cation trialkylphénylammonium, donne un composé de formule:

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
ci-dessus. Le composé de la formule(II) ci-dessus peut être considéré comme étant un anhydride mixte formé par un hydrogénosulfate de métal alcalin et par l'acide carboxylique de formule:

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
Demanderesse a découvert en outre que l'anhydride mixte de formule

  
 <EMI ID=26.1> 

  
réaction efficace et régulière avec le radical amino en position 7 d'un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule:

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
dessus,dans une solution aqueuse de ces deux réactifs pour donner l'acide 7-acylamidocéphalosporanique de formule (I) et par conséquant que l'anhydride mixte de formule (II) est fort utile comme réactif hydrosoluble efficace pour l'acylation du radical amino en position 7 du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III). La présente invention est basée sur cette découverte.

  
Suivant un aspect général, l'invention a donc pour ob- <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
dical connu protégeant la fonction amino et pouvant être ensuite éliminé du radical amino; un radical carboxyle ou carboxylate

  
 <EMI ID=32.1> 

  
tion organique ou inorganique; un radical formamido de formule <EMI ID=33.1>  la fonction hydroxyle et pouvant être ensuite éliminé du radical hydroxyle , soit un radical alkanoyle&#65533; aralkanoyle ou aroyle pouvant porter comme substituant un atome d'halogène ou un radical

  
 <EMI ID=34.1> 

  
stitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical ary-  loxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué

  
ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical hétérocyclothio substitué ou non substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué

  
ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé; R<2> représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle substitué

  
ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué; 

  
un radical alkoxy substitué non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué

  
 <EMI ID=35.1> 

  
substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé; un atome d'halogène; un radical azido; un radical dialkylamino; un radical diarylamino substitué ou non substitué; un radical alkoxycarbonyle substitué ou non substitué; ou un radical alkanoyle subs-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de carbone auquel ils sont unis représentent un cycle; ou aussi R <1> et R2 pris ensemble forment un radical alkylidène ou arylidène; R<3> représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué, un radical arylthio substitué ou non subs-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
te un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, suivant lequel on fait réagir un composé de formule:

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
dessus, R' a la même signification que R mais ne représente pas

  
 <EMI ID=41.1> 

  
sente un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide  7-aminocéphalosporanique de formule: 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
f  <EMI ID=43.1>  <EMI ID=44.1> 

  
dessus, dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs, 

  
pour obtenir un produit de formule: 

  
9

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
hydroxyle protégé on élimine éventuellement le radical A protégeant la fonction amino ou le radical D protégeant la fonction

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Suivant une première forme de réalisation du procédé général de l'invention, on prépare un composé à structure de cé phème de formule:

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
présente pas un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que Ral représente un radical alkyle substitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radi-  cal aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué;

  
un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical hétérocyclothb substitué ou non substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant ou non

  
un cycle condensé;ou un radical aryle substitué ou non substitué con-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical azido; un radical dialkylamino; un radical diarylamino substitué ou non substitué; un radical alkoxycarbonyle substitué ou non substitué; ou un radical alkanoyle substitué ou.non substitué; ou bien Ral et Ra2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis représentent un cycle; R<3> a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène;

  
un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical- aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical aralkylthio substitué ou non substitué; ou un radical hétérocyclothio substitué ou

  
 <EMI ID=52.1> 

  
sus, c'est-à-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
c'est-à- dire représente un cation inorganique ou organique,avec un

  
 <EMI ID=56.1>  solution aqueuse homogène de ces deux réactifs.

  
Dans la première forme de réalisation du procédé de l'invention, l'anhydride mixte de formule (IIa) peut typiquement être l'un de ceux dérivant de sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium de l'acide phénoxyacétique, de l'acide phénylacétique, de l'acide a-phénoxypropionique, de l'acide a-phénoxyacétique, de l'acide diphénylacéti que, de l'acide

  
 <EMI ID=57.1> 

  
bromophénylacétique, de l'acide a-azidoacétique, de l'acide 2-thiénylacétique, de l'acide 3-thiénylacétique, de l'acide a-(&#65533;-pyridylthio)acétique, de l'acide a-(3-pyridylthio)acétique, de l'acide a-cyanoacétique, de l'acide l-(lH)-tétrazolylacétique, de l'acide

  
 <EMI ID=58.1> 

  
etc. Ainsi, pour l'anhydride mixte de formule (IIa), il est préférable que Ra2 représente un atome d'hydrogène ou un radical phé-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
mes de carbone; un radical alkyle de 1 à &#65533;- atomes de carbone portant un radical phénoxy; un radical aryle tel qu'un radical phényle ou naphtyle; un radical aryle substitué tel qu'un radical halogénophényle et en particulier chlorophényle ou bromophényle, un radical alkylthiophényle et en particulier a-méthylthiophényle, un radical alkoxycarbonylphényle et en particulier a-éthoxycarbonylphényle; un radical cyano; un radical azido; un radical hétérocyclique tel qu'un radical tétrazolyle et en particulier l-(lH)-té-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
ou un radical hétérocyclothio tel qu'un radical 4-pyridyl-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
valent et en particulier un cation de métal alcalin tel qu'un cation sodium, potassium ou lithium.

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
boxylique etc. et leurs sels de métaux alcalins (à savoir carboxylates) ou autres dérivés fonctionnels.Ainsi, pour le dérivé

  
 <EMI ID=64.1> 

  
mes de carbone tel que méthoxy ou éthoxy; un radical aroyloxy tel

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tel que méthylthio ou éthylthio; un radical arylthio tel que phé-  nylthio; un radical aralkylthio tel que benzylthio; ou un radical  hétérocyclothio (en l'occurrence un radical mercapto portant comme 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
en particulier un cation de métal alcalin comme un cation sodium ou potassium,ou un cation ammonium tel qu'un cation ammonium qua-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
présente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire lorsque le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) se présente à l'état d'acide carboxylique libre, ce dernier peut se trouver sous forme de sel d'addition d'acide formé avec une base organique telle qu'une amine et en particulier une amine tertiaire, comme la triéthylamine ou la triméthylamine.

  
Suivant une seconde forme de réalisation du procédé de l'invention, on prépare un composé à structure de céphème de formule :

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1> 

  
radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant ou non un cycle condensé ou un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé, en faisant réagir un composé de formule :

  

 <EMI ID=70.1> 


  
où A' a la mène signification que A ci-dessus sauf qu'il ne représente pas un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que A' représente un radical connu protégeant la fonction amino et pouvant être en-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
née ci-dessus; c'est-à-dire représente un cation inorganique ou organique , avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactif s, puis on élimine le radical A' protégeant la fonction amino du composé résultant à structure de céphème de formule : 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
données ci-dessus:

  
Des exemples typiques des anhydrides mixtes de formule
(IIb) sont ceux dérivant de l'acide t-butoxycarbonylaainophénylacé-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
présente de préférence,par exemple, un radical aryle tel que phényle, chlorophényle, p-méthoxyphényle, p-nitrophényle ou naphtyle; un radical cycloalkyle de 5 ou 6 atomes de carbone tel que cyclopentyle ou cyclohexyle; un radical cycloalkényle de 5 ou 6 atones de carbone tel que cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un radical

  
 <EMI ID=75.1> 

  
2-thiényle ou 1,2,3-oxadiazolidine-4-one-3-yle. Des exemples typiques de radicaux A éliminables protégeant la fonction amino sont les radicaux alkoxycarbonyle inférieurs de 2 à 6 atomes de carbone

  
 <EMI ID=76.1> 

  
caux aralkyloxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle, p-chlorobenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyl-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
oxycarbonyle de 5 ou 6 atomes de carbone tels que cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle; les radicaux hétérocycloxycarbonyle tels que furfuryloxycarbonyle; les radicaux alkanoyle inférieurs de 1 à 6 atones de carbone tels que formyle, acétyle, trichloroacétyle ou succinoyle; et les radicaux trityle (c'est-àdire triphénylméthyle), bis-(p-méthoxyphényl)méthyle et bis-(p-né- <EMI ID=78.1> 

  
maniera connue qui dépend de la nature de ce radical protégeant la fonction a&#65533;ino. Par exemple, l'élimination d'un radical protégeant la fonction amino du type des radicaux alkoxycarbonyle peut être exécutée par réaction avec un acide comme l'acide chlorhydrique dilué, l'acide trifluoroacétique ou l'acide fornique.

  
Suivant une troisième forme de réalisation du procédé

  
 <EMI ID=79.1> 

  
formule:

  

 <EMI ID=80.1> 


  
où Rcl représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle substitué ou non substitue; un radical aryle substitué ou non substitué; un radical aralkyle substitué ou non substitué; ou un radical

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
ensemble représentent un radical alkylidène ou arylidène; B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, c'est- à-dire représente un atome d'hydrcgène ou un cation organique ou inorganique monovalent; R<3> a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy;

  
j un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou  non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical aralkylthio substitué oa non substitué; un radical hétérocyclothio substitué ou non substitué; et

  
 <EMI ID=83.1> 

  
dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
c'est-à-dire représente un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formula (III),dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs.

  
Des exemples typiques des anhydrides mixtes de formule
(IIc) sont ceux dérivant de sels de métaux alcalins d'acides dicarboxyliques comme l'acide malonique ou ses dérivés et en particulier l'acide phénylmalonique, l'acide p-chlorophénylmalonique, l'acide p-méthylphénylmalonique, l'acide 2-thiénylmalonique, l'acide 3-thiénylmalonique, l'acide 1,1-cyclobutanedicarboxylique,

  
 <EMI ID=86.1> 

  
carboxylique, l'acide benzylmalonique et l'acide benzylidènemalonique. Ainsi, pour l'anhydride mixte de formule (Ile), il est pré-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
sente un radical aryle tel que phényle, halogénophényle et en particulier p-chlorophényle, un radical alkoxy phényle et en particulier p-méthoxyphényle; un radical aralkyle tel que benzyle;ou un radical hétérocyclique tel que 2-thiényle ou 3-thiényle;ou

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
que cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle;ou représentent un ra- <EMI ID=90.1> 

  
dical alkylidène de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical arylidène tel que benzylidène; et que B représente un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin tel qu'un cation sodium, potassium ou lithium ou un cation trialkylphénylammonium. L'acide dicarboxylique précité dont dérive l'anhydride mixte de formule (Ile) répond à

  
la formule:

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
calin.

  
Suivant une quatrième forme de réalisation du procédé de l'invention, on prépare un composé à structure de céphème de formule:

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  
dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène,en faisant réagir un composé de formule:

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
dire représente un cation inorganique ou organique,avec un dérivé d'acide 7-amino-3-désacétoxycéphalosporanique de formule: 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
solution aqueuse homogène de ces deux réactifs,puis on élimine le  radical formyle -CHO du produit de réaction résultant à structure de céphème de formule :

  

 <EMI ID=99.1> 


  
Le composé à structure de céphème de formule (Id) est connu sous le nom de céphalexine. L'anhydride mixte de formule (IId) peut être préparé par réaction d'un mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre avec un sel de métal alcalin ou un sel de trialkylphénylammonium de la N-formyl-D-phénylglycine. Ce sel de métal alcalin est de préférence le sel de sodium, de potassium ou de lithium. Dans le composé de formule (IId),le radical amino est protégé par le radical formyle qui est le radical protégeant la fonction amino parce que le radical formyle est facile à éliminer  du produit de réaction (céphalexine) de manière classique, par exemple par réaction avec un acide ou un acide de Lewis comme l'acide chlorhydrique ou l'oxychlorure de phosphore.

  
Suivant une cinquième forme de réalisation du procédé

  
de l'invention, on prépare un composé à structure de céphème de formule :

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
ou non substitué; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué; D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, c'està-dire représente un atome d'hydrogène ou un radical connu protégeant la fonction hydroxyle et pouvant être ensuite éliminé du radical hydroxyle , soit un radical alkanoyle, un radical aralkanoyle ou un radical aroyle pouvant porter comme substituant un atome d'halogène ou un radical nitro; R<3> a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical

  
 <EMI ID=102.1> 

  
tué ou non substitué;un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical aralkylthio substitué ou non substitué; un radical hétérocyclothio

  
 <EMI ID=103.1> 

  
donnée ci-dessus, c'est-à-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule :

  

 <EMI ID=104.1> 


  
où Rel a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, D' a la même signification que D mais ne représente pas un atome d'hy-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
c'est-à-dire représente un cation organique ou inorganique, avec un composé de formule (III) dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs,puis si D' représente un radical éliminable protégeant la fonction hydroxyle, on élimine éventuellement le radical D' protégeant la fonction hydroxyle du produit de réaction résultant à structure de céphème de formule : 

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
nées ci-dessus,pour obtenir un composé à structure de céphème de formule:

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  
ci-dessus. Pour le composé à structure de céphème de formule (le) et l'anhydride mixte de formule (Ile), Rel représente de préférence un radical alkyle et en particulier un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle; 

  
1

  
 <EMI ID=110.1> 

  
titué, par exemple un radical alkylphényle tel que méthylphényle  ou éthylphényle, un radical alkoxyphényle tel que méthoxyphényle  ou éthoxyphényle, un radical halogénophényle tel que chlorophényle ou bromophényle ou un radical nitrophényle; un radical hétérocyclique tel que 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle ou 3-furyle ou un radical hétérocyclique portant comme substituant un radical alkyle

  
 <EMI ID=111.1> 

  
un radical méthylthiényle, éthylthiényle, méthylfuryle ou éthylfuryle. Pour le composé de formule (Ile), il est préférable que D

  
ait la même signification que Rel ou bien représente un atome d'hy-  drogène ou un radical connu protégeant la fonction hydroxyle,soit un radical alkanoyle de 1 à 6 atomes de carbone tel qu'acétyle ou propionyle; un radical aralkanoyle tel que benzylcarbonyle;ou un radical aroyle tel que benzoyle, p-chlorobenzoyle ou p-nitrobenzoyle. 

  
Des exemples typiques de radicaux connus protégeant la fonction hydroxyle représentés par D ou D' sont les radicaux formyle, benzyle, p-chlorobenzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle ou tétrahydropy- 

  
k r anyle . 

  
L'anhydride mixte de formule (IIe) est typiquement un  anhydride dérivant de l'acide 2-benzoyloxyphénylacétique, de ' l'acide O-tétrahydropyranylmandélique, de l'acide 2-acétoxyphé-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ces acides. L'élimination du radical protégeant la fonction hydro- 

  
t xyle peut être exécutée de manière classique suivant la nature  de ce radical protecteur. Par exemple, les radicaux acétyle et  benzoyle peuvent être éliminés du produit de réaction résultant à  structure de céphème par hydrolyse au moyen d'un acide comme l'aci-  de chlorhydrique ou trifluoroacétique ou par hydrogénolyse cataly-  tique.

  
Suivant l'aspect général du procédé de l'invention, à

  
savoir les formes de réalisation un à cinq ci-dessus, l'anhydride mixte hydrosoluble de formule(II), à savoir le composé de formule (IIa),-(IIb), (Ile), (IId) ou (IIe)&#65533;est utilisé comme agent d'acylation pour le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) tel que l'acide 7-amino-3-désacétoxycéphalosporanique de formule (IIIa). Bien que l'agent d'acylation de formule (II) . conforme à l'invention soit évidemment un dérivé actif

  
d'acide carboxylique, il n'est pas simplement un anhydride mixte

  
issu d'un acide carboxylique et de l'acide sulfurique,mais se présente plus exactement sous la forme d'un sel d'un anhydride mixte issu d'un acide carboxylique et de l'acide sulfurique qui est

  
un acide dibasique. L'agent d'acylation de formule (II) utilisé conformément à l'invention a la particularité d'avoir la structure d'un sel formé avec un cation tel qu'un cation de métal alcalin

  
ou un cation ammonium quaternaire et offre en raison de cette structure saline l'avantage d'être hydrosoluble. Cette propriété le distingue des chlorures d'acides carboxyliques et anhydrides mixtes qui ont déjà été utilisés comme agents d'acylation dans les procédés antérieurs pour l'acylation du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) et qui sont sensiblement insolubles dans l'eau. En outre, l'agent d'acylation de formule (II) conforme à l'invention offre aussi l'avantage qu'il peut être préparé

  
à partir d'un sel et en particulier à partir d'un sel de métal alcalin de l'acide carboxylique correspondant de formule (IV') et d'un mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre d'une ma- ; nière aisée et peu onéreuse et qu'il peut être obtenu sans mise en oeuvre de réactifs irritants qui pourraient constituer une source de pollution;

  
Le procédé de l'invention- offre l'avantage que la réac-  tion de l'agent d'acylation de formule (II) avec le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) peut être exécutée de manière aisée et régulière dans un système de réaction homogène

  
qui est une solution de ces deux réactifs dans de l'eau dont la présence dans le système de réaction ne nuit toutefois pas à une acylation efficace. Il en est ainsi parce que le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III),sous la forme de son

  
sel et en particulier de son sel de métal alcalin,est soluble dans l'eau et parce que l'agent d'acylation de formule (II) est soluble dans l'eau aussi, comme indiqué ci-dessus. Au contraire du procédé 

  
(1) connu décrit- plus haut, le procédé de l'invention n'exige pas

  
que les réactifs, le solvant et le récipient de réaction pour l'acylation soient débarrassés de l'humidité par un séchage parfait.

  
Le procédé de l'invention exige uniquement que l'anhydride mixte

  
de formule (II) servant d'agent d'acylation dans le procédé soit préparé en milieu anhydre.

Pour la préparation de l'agent d'acylation de formule

  
(II), un petit volume de diméthylformamide suffit comme solvant  organique,mais aucun supplément de solvant organique n'est nécès-  saire. En outre, l'acylation peut être exécutée en présence d'eau  <EMI ID=113.1> 

  
cherches visant à déterminer quelles sont les conditions de ' réaction dans lequelles les composés à structure de céphème présentant cette structure chimique instable peuvent être acylés

  
sans effet défavorable sur le noyau de céphème, la Demanderesse

  
a découvert de manière inattendue que le dérivé d'acide 7-amino-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
au niveau du radical amino en position 7 par réaction avec un composé de formule (II) constituant l'agent d'acylation malgré la présence d'eau dans le système de réaction et que l'acylation peut

  
être effectuée dans une solution aqueuse des deux réactifs d'une manière aisée pour donner avec un rendement élevé le produit d'acylation recherché.

  
Le procédé de l'invention est exécuté comme décrit ci-  après. L'agent d'acylation de formule (II) est préparé d'abord  par réaction du carboxylate de formule (IV) avec un mélange de

  
 <EMI ID=115.1>   <EMI ID=116.1> 

  
et de trioxyde de soufre avec un carboxylate des formules (IVa),

  
 <EMI ID=117.1> 

  

 <EMI ID=118.1> 


  
 <EMI ID=119.1> 

  
tions ci-dessus.

  
Le mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre peut être préparé par passage d'un courant de vapeur de trioxyde de soufre à la surface du diméthylformamide anhydre maintenu à

  
 <EMI ID=120.1> 

  
adsorbé par le diméthylformamide, comme décrit dans Fieser "Reagents for Organic Synthesis", volume 1, page 1125. Certains indices portent à croire que le mélange résultant de diméthylformamide et du trioxyde de soufre contient un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre et par conséquent le mélange de dimé-thylformamide et de trioxyde de soufre peut être considéré comme  étant une solution du complexe de diméthylformamide et de trioxyde 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
tion d'une quantité connue de cette solution dans le diméthyl-  formamide dans de l'eau glacée et par titrage de la solution aqueuse  résultante au myen d'hydroxyde de sodium de titre connu. La so- 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
peut être conservée en milieu anhydre à la température de l'armoire frigorifique.

  
Pour préparer l'agent d'acylation de formule (II), on 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
tration de 10 à 40% dans le diméthylformamide,puis on la mélange avec une solution du complexe S03.CHON(CH3)2 dans le diméthylformamide dont on a déterminé la concentration en ce complexe. On agite le mélange pendant 10 à 30 minutes pour obtenir une solution parfaitement limpide de l'anhydride mixte de formule (II) dans le diméthylformamide. En pratique, il est désirable d'utiliser

  
 <EMI ID=124.1> 

  
de formule (IV). La solution de l'agent d'acylation de formule(II)  dans le diméthylformamide ainsi obtenue contient en général environ 10 à 40% en poids du composé de formule (II). Cette solution conservée longtemps,même à basse température,peut subir une réaction de dismutation suivant la nature du carboxylate de formule

  
(IV) mis en oeuvre. Par conséquent, la solution de l'agent d'acylation de formule (II) dans le diméthylformamide telle qu'elle

  
a été préparée ci-dessus doit être utilisée dans un délai de 30 à

  
60 minutes après sa préparation. 

  
Pour exécuter l'acylation du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) conformément au procédé de l'in-vention, on commence par mettre le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III), soit sous forme de sel (carboxylate), soit sous forme d'acide libre dans la formule duquel

  
 <EMI ID=125.1> 

  
dans une certaine quantité d'eau. Lorsque le composé de formule
(III) n'est pas présenté sous la forme du sel quelque peu soluble

  
 <EMI ID=126.1> 

  
tante en y ajoutant une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
nique, comme une trialkylamine tertiaire telle que la triméthyl-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
dans l'eau. Lorsque le composé de formule (III) se présente sous la forme d'un sel facilement soluble dans l'eau, on ajuste à 7,5 le pH de la solution aqueuse par addition de l'alcali aqueux ou de la base organique comme indiqué ci-dessus. De cette façon, on obtient une solution aqueuse du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III). On peut maintenir cette solution aqueuse du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) à une température de -10 à +50[deg.]C et en particulier de 0 à 20 [deg.]C mais de préférence de 5 à 10[deg.]C et y ajouter alors goutte à goutte la solution de l'agent d'acylation de formule (II) dans le diméthylformamide,sous agitation en 10 à 30 minutes. Le mélange de réaction résultant est homogène et semble être une solution aqueuse des deux réactifs ci-dessus, à savoir du composé de formule (III) et

  
de l'agent d'acylation de formule (II). On maintient le mélange

  
 <EMI ID=129.1> 

  
ment dans le domaine alcalin à un pH de 7,5 à 9,0 pendant la réaction en ajoutant occasionnellement, suivant les nécessités,un alcali,comme un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, ou une amine, comme une amine tertiaire telle que la triméthylamine ou la triéthylamine. 

  
Au terme de l'addition de l'agent d'acylation, il est préférable de poursuivre l'agitation du mélange de réaction à la même température de -10 à +50[deg.]C et en particulier de 0 à 20[deg.]C mais de préférence de 5 à 10[deg.]C à un pH de 6,0 à 10,0 et de préférence de 7,5 à 9,0 pendant 10 à 120 minutes pour l'achèvement de l'acylation. En général, l'acylation est achevée en environ 30 minutes. Pour l'exécution de l'acylation, il est préférable que l'agent d'acylation de formule (II) soit pris en petit-excès, par exemple à raison de 1,1 à 1,5 mole par mole du dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III).

   Du fait que le mélange de réaction formé est une solution vraiment homogène des deux  réactifs ci-dessus dans de l'eau contenant du diméthylformamide dissous, la réaction d'acylation a lieu sensiblement en phase ho-  mogène dans une solution aqueuse des deux réactifs ci-dessus conformément au procédé de l'invention.

  
Comme indiqué précédemment, l'agent d'acylation de formule (II) est préparé par réaction du carboxylate de formule (IV) avec le mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufra et est obtenu sous la forme d'une solution dans le diméthylformamide qui peut être utilisée directement pour la réaction avec une solution aqueuse du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule
(III) pour la conduite de l'acylation.

  
Suivant une sixième forme de réalisation de l'invention, on prépare par conséquent le composé à structure de céphème de for-

  
 <EMI ID=130.1> 

  

 <EMI ID=131.1> 


  
 <EMI ID=132.1> 

  
l'agent d'acylation résultant de formule: 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
 <EMI ID=134.1> 

  
nées ci-dessus, puis en faisant réagir cette solution de l'agent d'acylation de formule (II) dans le diméthylforaamide avec une solution aqueuse d'un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) pour acyler ce dernier au moyen de l'agent d'acylation dans la solution aqueuse homogène résultante de ces deux réactifs contenant du diméthylformamide dissous, afin de former le

  
 <EMI ID=135.1> 

  
d'acylation.

  
La Demanderesse a découvert en outre que la préparation du composé de formule (II) peut aussi être exécutée par réaction d'un mélange d'hexaméthylphosphoramide et de trioxyde de soufre avec le carboxylate de formule (IV), de la même façon que lors de l'utilisation du mélange ci-dessus de diméthylformamide et de trioxyde de soufre. On peut préparer le mélange d'hexaméthylphosphoramide et de trioxyde de soufre comme le mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre par substitution de l'hexaméthylphosphoramide au diméthylformamide. Ainsi, en faisant pas- 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
hexaméthylphosphoramide liquide à une température de C à 30[deg.]C, on peut obtenir le mélange d'hexaméthylphosphoramide et de trioxyde de soufre qui semble être une solution du complexe de trioxyde de soufre et d'hexaméthylphosphoramide, symbolisé ci-après par

  
 <EMI ID=137.1> 

  
et peut être conservée en milieu anhydre à la température ambiante. Une solution de l'agent d'acylation de formule (II) dans l'hexaméthylphosphoramide s'obtenant par réaction du carboxylate de for- <EMI ID=138.1> 

  
de la même façon que la solution de l'agent d'acylation de formule
(II) dans le diméthylformamide pour l'acylation du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III).

  
Par conséquent, suivant une septième forme de réalisa-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
 <EMI ID=142.1> 

  
phoramide, de l'agent d'acylation résultant de formule :

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1> 

  
ci-dessus,puis en faisant réagir la solution du composé de formule
(II) dans l'hexaméthylphosphoramide avec une solution aqueuse du dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III), de façon

  
 <EMI ID=145.1> 

  
d'acylation dans..la solution aqueuse homogène résultante des deux réactifs contenant l'hexaméthylphosphoramide dissous afin d'obtenir le composé à structure de céphème de formule (I') qui est le produit d'acylation.

  
Pcur l'isolement du composé à structure de céphème de formule (I') qui est le produit de l'acylation du procédé de l'inven-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
de 1,0 à 2,0 le pH de la solution de réaction contenant le composé

  
 <EMI ID=147.1> 

  
hydrique à 10%,après quoi on exécute une extraction à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, la méthylisobutylcétone ou le n-butanol dans lequel le produit à structure de céphème est soluble afin de recueillir comme extrait une solution du composé recherché à struc-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
poration du solvant organique de l'extrait donne le produit à structure de céphème de formule (I') qui peut ensuite être purifié de façon classique. Suivant le procédé de l'invention, le produit à structure de céphème de formule (I') est obtenu fré quemment avec

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
nu (2). De plus, le procédé de l'invention permet d'obtenir le composé recherché à structure de céphème de formule (Il) sous une forme plus pure que celle obtenue dans les procédés antérieurs. En outre, dans les conditions opératoires du procédé de l'invention, la racémisation du composé de départ n'est pas appréciable.

  
Lorsque le produit de formule (I') qui est le produit de réaction-que donne l'acylation dans le procédé de l'invention contient encore le radical protégeant la fonction amino,comme le

  
 <EMI ID=152.1> 

  
la fonction hydroxyle comme le radical D' ci-dessus (suivant le cas dans les produits d'acylation obtenus en conformité avec la seconde forme de réalisation, la quatrième et la cinquième), il peut être nécessaire ou désirable d'éliminer ultérieurement le radical protégeant la fonction amino ou le radical protégeant la fonction hydroxyle du produit d'acylation pour isoler le composé à structure de céphème recherché de formule générale (I). L'slimination des radicaux protecteurs peut être exécutée de manière classique dans des conditions n'entraînant pas la décomposition du cycle {3-lactame relativement instable, ni la rupture de la liaison 7-amido du produit à structure de céphème. Le radical protégeant la fonction  <EMI ID=153.1> 

  
tégée de formule :

  

 <EMI ID=154.1> 


  
où A' et M ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,co=ce compose de formule (IIb) où Rbl représente un radical phényle et A' représente un radical connu protégeant la fonction amino,pour la réaction avec un dérivé d'acide 7-aninocéphalosporanique de formule (III) où R<3> représente un atome d'hydrogène, c'est-

  
 <EMI ID=155.1> 

  
formule (IIIa), on obtient un composé à structure de céphème de formule: 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
 <EMI ID=157.1> 

  
dessus. En ajustant au-dessous de 3,0 et de préférence à 2,0 le pH du mélange d'acylation contenant le composé à structure de céphème de formule (Ib") par addition d'acide chlorhydrique aqueux

  
à 10%,puis en soumettant le nouveau mélange à une extraction au moyen d'un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, la méthylisobutylcétone ou le n-butanol, on obtient une céphalexine à fonction amino protégée de formule:
 <EMI ID=158.1> 
-où A' représente le radical protégeant la fonction amino. Cette céphalexine à fonction amino protégée est un produit brut, du fait qu'il contient toujours une certaine quantité de D-phénylglycine <EMI ID=159.1> 

  
miner. En règle générale, la céphalexine est préparée par réaction d'une phénylglycine à fonction amino protégée ou d'un de ses dérivés carboxyliques actifs avec l'acide 7-amino-3-désacétoxycépha-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
vant le procédé de l'invention,menant à une céphalexine à fonction amino protégée qui est un produit intermédiaire. La Demanderesse a découvert que cette céphalexine à fonction amino protégée contient toujours une quantité sensible de D-phénylglycine à fonction amino protégée et constitue dès lors un produit brut. Si la céphalexine à fonction amino protégée brute est débarrassée du radical proté-géant la fonction amino sans avoir été purifiée au préalable, la céphalexine résultante contient nécessairement la quantité de D-phénylglycine dégagée de la D-phénylglycine à fonction amino  protégée par l'élimination de ce radical protégeant la fonction amino. Il est fort difficile de débarrasser cette céphalexine de la D-phénylglycine qui constitue une impureté et pour cette raison, la pureté de la céphalexine est d'habitude médiocre.

  
La Demanderesse a découvert à présent que lorsqu'une solution de la céphalexine brute à fonction amino protégée contenant comme impureté la phénylglycine à fonction amino protégée est diluée dans un solvant organique inerte et que la solution résultante est additionnée de triéthylènediamine ou de dibenzylamine, la céphalexine à fonction amino protégée forme avec la triéthylènediamine ou la dibenzylamine un sel d'addition d'acide insoluble qui précipite de la solution dans laquelle la D-phénylglycine à fonction amino protégée constituant l'impureté reste dissoute. De cette façon, la céphalexine à fonction amino protégée brute est purifiée sous la.forme du sel d'addition d'acide qu'elle forme avec la trié-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
tes se prêtant à cette purification sont les éthers, comme l'éther  éthylique et l'éther isopropylique; les cétones comme l'acétone,  la méthyléthylcétone ou la'méthylisobutylcétone; les esters comme 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
de ces solvants au nombre de deux ou davantage. La triéthylènediamine et la dibenzylamine peuvent être ajoutéesà la solution de la céphalexine à fonction amino protégée brute dans le solvant organique inerte à une température de 0 à 50[deg.]C pour la formation

  
de leurs sels insolubles avec la céphalexine à fonction amino protégée. La triéthylènediamine peut être ajoutée à raison de 0,5 à 1,0 mole et de préférence de 0,6 à 0,7 mole par mole de céphalexine à fonction amino protégée,tandis que la dibenzylamine peut être

  
 <EMI ID=163.1>  par mole de céphalexine à fonction amino protégée. Le sel insoluble résultant contient d'habitude 0,5 à 1 mole de triéthylènediamine ou de dibenzylamine par mole de céphalexine à fonction amino protégée .suivant la proportion de tri éthylènedi amine ou de

  
 <EMI ID=164.1> 

  
diamine ou la dibenzylamine précipite de la solution et est isolé, par exemple par filtration ou centrifugation,de cette solution dans laquelle la D-phénylglycine à fonction amino protégée constituant l'impureté reste dissoute. Le sel de triéthylènediamine ou de dibenzylamine ainsi isolé est alors mélangé à une température de

  
 <EMI ID=165.1> 

  
sulfurique ou l'acide phosphorique, qui décompose le sel et dégage la céphalexine à fonction amino protégée sous la forme d'acide libre. Le mélange de réaction acide résultant contenant la céphalexine à fonction amino protégée sous forme d'acide libre est alors soumis

  
à une extraction-soigneuse au moyen d'un solvant organique inerte, comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle ou la méthylisobutylcétone, à une température peu élevée de sorte que la céphalexine

  
à fonction amino protégée se trouve isolée, à l'état d'acide libre,

  
du sel que l'acide minéral forme avec la triéthylènediamine ou la dibenzylamine. La céphalexine à fonction amino protégée ainsi isolée à l'état purifié peut être débarrassée de manière classique du radical protégeant la fonction amino. Par exemple,lorsque le radical protégeant la fonction amino est un radical alkoxycarbonyle, comme t-butoxycarbonyle, celui-ci peut être éliminé de la céphalexine à fonctio.n amino protégée par réaction avec l'acide trifluoroacétique, l'acide fornique ou l'acide chlorhydrique dilué à la température ambiante ou à une température plus élevée.

  
L'invention est davantage illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1 -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volune de 35 ml, on sèche davantage une suspension de 2,1 g de phénoxyacétate de sodium dans 60 ml de diméthylformamide anhydre. Au moyen de glace, on refroidit la suspension concentrée et on la mélange

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
de la glace de manière à obtenir une solution parfaitement limpide

  
de l'anhydride mixte dans le diméthylformamide. On ajoute cette solution limpide dans le diméthylformamide goutte à goutte en en- 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
a ajusté le pH à 7,5 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et qu'on maintient à une température de 5 à 10 [deg.]C .

  
On obtient ainsi un mélange de réaction homogène dont on ajuste le pH à 7,5-8,0 en y ajoutant de temps à autre une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium pendant l'acylation. On agite le mélange de réaction à cette même tempé-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
nutes après la fin de l'addition de la solution limpide dans le diméthylformamide. Au terme de l'acylation, on mélange la solution de réaction résultante avec 50 ml d'eau,puis on la sature de chlorure de sodium. On mélange la solution saturée de chlorure de so-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique à 10%. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les couches organiques (acétate d'éthyle) qu'on lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution organique séchée sous pression réduite pour chasser le solvant organique. On mélange le résidu avec 30 ml d'éther éthylique,puis on filtre le mé-lange et on lave le gâteau de filtration à l'éther éthylique pour obtenir 3,16 g (rendement de 91%) d'un produit cristallin incolore.

  
Par spectrométrie d'absorption dans l'ultraviolet et l'infrarouge, on identifie le produit comme étant l'acide 7-(a-phé-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
EXEMPLE 2 -

  
On répète les opérations de l'exemple 1 au moyen de

  
 <EMI ID=172.1> 

  
céphème-4-carboxylique.

  
EXEMPLE 3 -

  
On répète les opérations de l'exemple 1 au moyen de 2,01 g d'a-phénoxyacétate de potassium. On obtient ainsi 3,2 g

  
 <EMI ID=173.1> 

  
céphème-4-carboxyli que.

  
EXEMPLE 4 -

  
On répète les opérations de l'exemple 1 au moyen de

  
 <EMI ID=174.1> 

EXEMPLE ? -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml, on sèche davantage une solution de 1,77 g de 2-thiénylacétate de lithium dans 40 ml de diméthylformamide anhydre.

  
Au moyen de glace, on refroidit la solution séchée dans le diméthylformamide et on la mélange avec 9,6 ml de la solution du com-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
S03 de 0,1 g/ml et on agite le mélange pendant 30 minutes tandis qu'on le refroidit dans de la glace pour obtenir une solution parfaitement limpide dans le diméthylformamide de l'anhydride mixte issu de l'acide 2-thiénylacétique et de l'hydrogénosulfate de lithium. On ajoute cette solution limpide dans le diméthylforma-mide goutte à goutte en environ 10 minutes sous agitation à une so-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
thylamine et qu'on maintient à une température de 5 à 10[deg.]C. On obtient ainsi un mélange de réaction homogène dont on ajuste le pH à 7,5 à 8,0 par addition de triéthylamine pendant l'acylation et qu'on agite à cette même température et à ce même pH pendant
30 minutes après la fin de l'addition de la solution limpide de l'agent d'acylation dans le diméthylformamide.

  
On dilue la solution de réaction avec 50 ml d'eau, on sature le mélange de chlorure de sodium et on y ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle,puis on ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide

  
 <EMI ID=178.1> 

  
d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les couches organiques et on les lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre sous pression réduite pour chasser le solvant organique.

  
On lave le résidu solide à l'éther éthylique pour obtenir 3,32 g
(soit un rendement de 93%) d'un produit cristallin incolore dont

  
le point de fusion, le spectre d'absorption dans l'infrarouge et

  
le spectre d'absorption dans l'ultraviolet coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique d'acide 7-(2-thiénylacéta-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
EXEMPLE 6 -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml, on sèche une solution de 1,77 g de 2-thiénylacétate

  
 <EMI ID=180.1> 

  
refroidit la solution concentrée, puis on la mélange avec 9,6 ml

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
30 minutes tandis qu'on le refroidit dans de la glace pour obtenir une solution parfaitement limpide dans le diméthylformamide de l'an hydride mixte issu de l'hydrogénosulfate de lithium et de l'acide 2-thiénylacéti-que. On ajoute cette solution limpide dans le diméthylformamide goutte à goutte en 10 minutes sous agitation à

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium,puis on agite le mélange à la même température' de 5 à 10[deg.]C et au même pH

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
tate d'éthyle,puis on ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique à 10%. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les couches formées par l'acétate d'éthyle et on les lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et

  
on les concentre sous pression réduite pour chasser le solvant organique. On lave le résidu avec 30 ml d'éther éthylique pour ob-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
d'absorption infrarouge et ultraviolet du produit coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique d'acide 7-(2-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
EXEMPLE 7 -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volu-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
acétate de lithium dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. Cn  <EMI ID=190.1> 

  
On traite la solution de réaction résultante ensuite  comme dans l'exemple 6. Cn obtient ainsi 1,11 g, (rende- 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
dans l'infrarouge, l'ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire du produit coïncident parfaitement avec ceux d'un échan-  tillon authentique. !

  
 <EMI ID=192.1> 

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml, on sèche une suspension de 1 g de l-(lH)-tétrazolylacétate de lithium dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. Au moyen de glace, on refroidit la suspension concentrée et on la mélange

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
mélange pendant 30 minutes sous refroidissement au bain de glace pour obtenir une solution parfaitement limpide de l'anhydride mixte.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
tion d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et qu'on maintient à une température de 5 à 10[deg.]C. On ajuste à 7,5-8,0 le pH du mélange de réaction homogène résultant en y ajoutant une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on agite le mélange à la même température et au même pH pendant encore 30 minutes.

  
On dilue la solution de réaction résultante avec 50 ml d'eau, on la sature de chlorure de sodium, on la mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajuste son pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique à 10%. On sépare les insolubles du mélange par filtration et on collecte la couche formée par l'acétate d'éthyle.

  
On extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les couches organiques et on les lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,puis on les . sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre sous pression réduite pour chasser le solvant organique. On recristallise le résidu dans l'acétone aqueuse pour obtenir 1,13 g <EMI ID=197.1> 

  
EXEMPLE 9 -

  
On répète les opérations de l'exemple 1 au moyen de

  
 <EMI ID=198.1> 

  
no-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On obtient ainsi 3,22 g

  
 <EMI ID=199.1>   <EMI ID=200.1> 

  
d'absorption dans l'infrarouge et l'ultraviolet du produit coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique. EXEMPLE 10 -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volume de 25 ml, on sèche une suspension de 1,92 g de 4-pyridylthioacétate

  
 <EMI ID=201.1> 

  
réagir cette suspension avec 6,6 ml d'une solution du complexe

  
 <EMI ID=202.1> 

  
0,1 g/ml en opérant comme décrit dans l'exemple 1. On ajoute goutte à goutte en environ 20 minutes et sous agitation la solution limpide résultante de l'anhydride mixte dans le diméthylformamide à une solution de 2,72 g d'acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3- 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
température de 5 à 10[deg.]C. On exécute l'acylation,puis on traite la solution de réaction résultante comme dans l'exemple 1. On

  
 <EMI ID=204.1> 

  
les spectres d'absorption dans l'infrarouge et l'ultraviolet coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique d'acide

  
 <EMI ID=205.1> 

  
boxylique.

  
EXEMPLE 11 -

  
On exécute les opérations exactement comme dans l'exemple l,mais au moyen de 1,62 g de cyanoacétate de lithium, de 12 ml

  
 <EMI ID=206.1> 

  
fond à 168-169[deg.]C avec décomposition et dont les spectres d'absorption dans l'infrarouge et l'ultraviolet coïncident parfaitement avec c.eux d'un échantillon authentique d'acide 7-(a-cyanoacétamido)- <EMI ID=207.1> 

  
EXEMPLE 12 -

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple l,mais

  
 <EMI ID=208.1> 

  
résidu concentré en l'ajoutant à un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 3,9 g ( rendement

  
 <EMI ID=209.1> 

  
incolore. On dissout cette poudre dans l'acétate d'éthyle à raison de 1 g pour 5 ml et on mélange la solution avec une solution

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
l'acétate d'éthyle, on obtient 5,97 g d'une poudre incolore fondant à 163-165[deg.]C avec décomposition qu'on identifie comme étant le sel formé par la dicyclohexylamine et l'acide 7-(dl-a-acétyl-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 12,mais 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
que sous la forme d'une poudre incolore. On fait réagir 1 g de

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
161[deg.]C avec décomposition.

  
EXEMPLE 14 -

  
Par concentration jusqu'à un volume de 20 ml sous pression réduite, on sèche une solution de 3,86 g de D-a-t-butoxy-carbonylaminophénylacétate de lithium dans 40 ml de diméthylforma-  mide. Au moyen de glace, on refroidit la solution concentrée 

  
qu'on mélange alors avec 12 ml d'une solution du complexe 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
0,1 g/ml. On agite le mélange pendant encore 20 minutes pour  obtenir une solution de l'anhydride mixte résultant dans le di- ' méthylformamide.- On ajoute cette solution dans le diméthylforma-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
maintient à une température de 5 à 10[deg.]C. On maintient à 7,5-8,0, 

  
le pH du mélange de réaction homogène par addition de la solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on poursuit l'agi-  tation à la même température de 5 à 10[deg.]C et au même pH de 7,5 à  8,0 pendant 30 minutes. 

  
On dilue la solution de réaction résultante avec 50 ml  d'eau, on la sature de chlorure de sodium, on la mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle,puis on ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique à 10%. On filtre le mélange résultant pour séparer

  
les insolubles. On collecte la couche formée par l'acétate d'éthyle et on-extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle.

  
On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,

  
 <EMI ID=219.1> 

  
concentre sous pression réduite pour chasser le solvant organique. 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
avec décomposition. Ce produit donne une tache unique pour une  valeur de Rf de 0,24 à la chromatographie en couche mince sur gel de silice exécutée avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'acide formique dans le rapport 95:5:1 comme solvant de développement.

  
 <EMI ID=222.1> 

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
que........

  
On dissout 200 mg de ce composé dans 3 ml d'éther éthylique et on mélange la solution avec une solution de 56 mg de triéthylènediamine dans 1 ml d'éther éthylique pour former un précipité incolore. On recueille par filtration ce précipité cristallin

  
 <EMI ID=225.1> 

  

 <EMI ID=226.1> 


  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
dant 2 heures,puis on l'évapore à siccité sous pression réduite. On solidifie le résidu huileux par addition de petits volumes d'eau et d'acétate d'éthyle. On recueille par filtration le solide qu'on lave avec un peu d'acétone pour obtenir 572 mg (ren-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
composition. Les spectres d'absorption dans l'ultraviolet et l'in-frarouge de même que le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
3,86 g de dl-a-t-butoxycarbonylaminophénylacétate de lithium et

  
 <EMI ID=232.1> 

  
solution de lg de cet acide dans 2 ml d'acétone avec 360 mg de dicyclohexylamine pour obtenir un précipité. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec un petit volume d'acétone .

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
ner le radical t-butoxycarbonyle. On obtient ainsi 699 mg d'une

  
 <EMI ID=235.1> 

  
méthyl-3-céphème-4-carboxylique.

  
EXEMPLE 16 -

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 14 au

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
tallise dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole

  
 <EMI ID=238.1>  carboxylique sous la forme d'une poudre incolore. On fait réagir 1 g de ce produit avec de l'acide formique comme dans l'exemple Il+

  
 <EMI ID=239.1> 

  
à la chromatographie sur papier avec élution au moyen d'un mélange de n-butanol, d'acide acétique et d'eau dans un rapport 3:1:1 comme solvant. Les spectres d'absorption dans l'ultraviolet et l'infrarouge,de même que le spectre de résonance magnétique nucléaire,de ce composé coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique d'acide 7-(D-a-aminophénylacétamido)-3-acétoxy-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
EXEMPLE 17 -

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 14 au moyen de 3,86 g de D-a-t-butoxycarbonylaninophénylacétate de li-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
boxylique. Après évaporation sous pression réduite des extraits dans l'acétate d'éthyle, on cristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On répète la cristalli-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
butoxycarbonylaminophénylacétique subsistant à l'état non combiné.

  
 <EMI ID=243.1> 

  
carboxylique sous la forme d'une poudre incolore.

  
On fait réagir ce composé avec 20 ml d'acide formique à
99% à la température ambiante pendant 150 minutes sous agitation pour éliminer le radical t-butoxycarbonyle. On concentre le mélange alors sous pression réduite pour chasser l'acide formique. On triture le résidu avec 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle.

  
On filtre le mélange et on lave le solide pulvérulent collecté avec

  
 <EMI ID=244.1>   <EMI ID=245.1> 

  
du par addition d'éther éthylique et on lave la substance cristal-

  
 <EMI ID=246.1> 

  
carboxylique sous la forme d'une poudre fondant à 135-133[deg.]C avec décomposition.

  
On fait réagir ce composé avec de l'acide formique à 99% à raison de 1 g pour 25 ml pendant 3 heures à la température ambiante sous agitation et on concentre le mélange de réaction sous pression réduite pour chasser l'acide fornique. On triture le ré-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
d'éthyle le solide collecté pour obtenir 2,65 g (rendement 

  
 <EMI ID=248.1>   <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
zyloxycarbonylaminophénylacétate de lithium dans 10 ml de diméthylformamide qu'on a refroidi jusqu'à une température de 0 à 5[deg.]C

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
mélange pendant 20 minutes pour obtenir une solution parfaitement limpide. On fait réagir cette solution dans le diméthylformamide

  
 <EMI ID=253.1> 

  
carboxylique dans 20 ml d'eau en opérant comme dans l'exemple il+.

  
 <EMI ID=254.1> 

  
4-carboxylique sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 185,5-
186[deg.]C avec décomposition.

  
On fait réagir une suspension de lg de ce composé dans
10 ml de chlorure de méthylène avec 2 ml d'acide trifluoroacétique pendant 40 minutes sous agitation et refroidissement au bain de glace pour éliminer le radical p-méthoxybenzyloxycarbonyle. On évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite.

  
On mélange le résidu avec 50 ml d'eau glacée, on ajuste le pH à

  
 <EMI ID=255.1> 

  
à l'armoire frigorifique jusqu'au lendemain. On recueille par fil-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
dans l'infrarouge et l'ultraviolet,de même que le spectre de résonance magnétique nucléaire,coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique de monohydrate d'acide 7-(D-a-amino-

  
 <EMI ID=257.1> 

  
EXEMPLE 21 -

  
On ajoute 2,1 g de phénylmalonate de monolithium à 10 ni

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1>  dant 30 minutes en le refroidissant au bain de glace de manière

  
 <EMI ID=260.1> 

  
l'hydrogénosulfate de lithium et l'acide phénylmalonique. On ajoute cette solution limpide dans le diméthylformamide goutte à goutte en 10 minutes et sous agitation à une solution de

  
 <EMI ID=261.1> 

  
50 ml d'eau dont.on a ajusté le pH à 7,5 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et qu'on maintient à une température de 0 à 5[deg.]C. On ajuste à 7,5-8,0 le pH

  
du mélange de réaction homogène résultant en y ajoutant une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on poursuit

  
 <EMI ID=262.1> 

  
7,5 à 8,0 pendant 30 minutes.

  
On dilue la solution résultante avec 50 ml d'eau, on la  sature de chlorure de sodium, on la mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle,puis le pH soigneusement à 1,5 par addition

  
 <EMI ID=263.1> 

  
tate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec encore 50 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,âpre quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre sous pression réduite à basse température en chassant le solvant. On lave le résidu à l'éther éthylique, on le recueille et on le lave avec un peu d'éther éthylique pour obtenir 2,25 g (rendement de

  
 <EMI ID=264.1> 

  
frarouge (Nujol) comprend un pic à 1765 cm ((3-lactame) et qui

  
 <EMI ID=265.1> 

  
tographie en couche sur gel de silice avec développement au moyen d'un solvant formé de n-butanol, d'acide acétique et d'eau dans un rapport de 3:1:1' On identifie le composé comme étant l'acide

  
 <EMI ID=266.1>  

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
On recueille par filtration le précipité incolore résultant qu'on lave à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche pour obtenir 395 mg

  
du sel monopotassique de l'acide 7-(a-carboxyphénylacétamido)-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
EXEMPLE 22 -

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 21 au

  
 <EMI ID=270.1> 

  
EXEMPLE 23. -

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 21 au

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
On ajoute 2,1 g de phénylmalonate de monolithium à 10 ml

  
 <EMI ID=273.1> 

  
de d'une teneur en S03 de 0,098 g/ml en effectuant un refroidissement dans de la glace,puis on agite le mélange pendant 30 minutes en poursuivant le refroidissement dans la glace pour obtenir une solution limpide .de l'anhydride mixte formé par l'acide phénylma-Ionique et l'hydrogénosulfate de lithium. On fait réagir cette solution limpide dans le diméthylformamide avec une solution de

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
comme dans l'exemple 21. On traite le mélange de réaction comme

  
 <EMI ID=276.1> 

  
d'une poudre incolore donnant une tache principale pour une valeur de Rf de 0,37 et une tache mineure pour une valeur de Rf de 0,58, pouvant être attribuée à une trace d'acide phénylmalonique libre, lors de la chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement au moyen d'un solvant consistant en un mélange  3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau.

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
avec 0,3 ml d'une solution à 0,5 g/ml de 2-éthylhexanoate de potassium dans la méthylisobutylcétone. On recueille par filtration

  
 <EMI ID=279.1> 

  
7,35 (s, 5H).

  
EXEMPLE 25 -

  
On ajoute 2,11 g de 2-thiénylmalonate de monolithium  glacé (préparé à partir d'acide 2-thiénylmalonique obtenu co.mme

  
 <EMI ID=280.1> 

  
à 10 ml d'une solution du complexe S03.CHON(CH3)2 dans le diméthyl- <EMI ID=281.1> 

  
le mélange pendant 30 minutes en le refroidissant dans de la glace  pour obtenir une solution limpide. Cn fait réagir la solution limpide avec une solution de 2,72 g d'acide 7-amino-3-acétoxymé-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
réaction comme décrit dans l'exemple 21.

  
On mélange 2,8 g du composé à structure de céphème ré-  sultant dans 30 ml d'acétate d'éthyle avec 2 ml d'une solution

  
 <EMI ID=284.1> 

  
cétone pour obtenir un précipité. On recueille le solide qu'on 

  
lave à l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,59 g du sel conosodique 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
EXEMPLE 26 -

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un

  
 <EMI ID=286.1> 

  
anhydre. On refroidit la suspension concentrée dans le diméthylformamide et on la mélange avec 24 ml d'une solution du complexe

  
 <EMI ID=287.1> 

  
0,1 g/ml et on agite ce mélange pendant 30 minutes sous refroidissement au bain de glace pour obtenir une solution parfaitement limpide.

  
 <EMI ID=288.1>   <EMI ID=289.1> 

  
solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et qu'on maintient à une température de 5 à 10[deg.]C. Cn obtient ainsi un mé-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium

  
 <EMI ID=291.1> 

  
On extrait la solution de réaction résultante deux fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle,puis on sépare la couche aqueuse

  
 <EMI ID=292.1> 

  
10% et qu'on lave alors avec 100 ml d'éther éthylique. On évapore la couche, aqueuse ensuite sous pression réduite pour chasser une certaine quantité du solvant organique en solution dans la couche aqueuse. La phase aqueuse dépose alors des cristaux et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain au frais,puis on le filtre. On-lave le gâteau de filtration.avec un petit volume d'eau froide, puis on le sèche pour obtenir 2,70 g (rendement de 72%)

  
 <EMI ID=293.1> 

  
carboxylique en cristaux fondant à 199-2CC[deg.]C avec décomposition et donnant une tache unique pour une valeur de Rf de 0,76 lors de la chromatographie en couche mince sur gel de silice avec développement au moyen d'un mélange de n-butanol, d'acide acétique et d'eau dans un rapport de 3:1:1.

  
On ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré à la température ambiante à une suspension de 1 g d'acide 7-(D-a-formyla-

  
 <EMI ID=294.1> 

  
de méthanol anhydre qu'on maintient à une température de 5 à 10[deg.]C et on agite le mélange pendant environ 90 minutes pour obtenir une solution parfaitement limpide . On agite la solution pendant encore 3 heures, puis on la dilue avec 50 ml d'eau glacée et on ajus-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1>   <EMI ID=297.1> 

  
d'acétone pour faire se déposer des cristaux. On recueille les

  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
lexine,dont les spectres d'absorption dans l'infrarouge et l'ultraviolet,de même que le spectre de résonance magnétique nucléaire, coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique de ce composé.

  
EXEMPLE 27 - 

  
On répète les opérations de la première partie de l'exemple 26,mais avec le sel de sodium de la N-formyl-D-phénylglycine. On obtient de même,avec un rendement de 70^, l'acide 7-(D-a-formyl-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
suspension de 1 g de ce composé dans 20 ml de méthanol anhydre

  
et on y ajoute goutte à goutte 1,1 ml d'oxychlorure de phosphore

  
en environ 30 minutes et sous agitation. On agite le mélange pendant environ 1 heure pour obtenir une solution limpide. On agite la solution encore à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 3 heures, on la mélange avec 200 ml d'éther éthylique,puis on laisse reposer

  
le mélange au frais jusqu'au lendemain. Il se dépose une huile qu'on sépare du solvant par décantation. On ajoute 50 ml d'éther éthylique à l'huile pour la faire cristalliser. Par filtration

  
 <EMI ID=301.1> 

  
EXEMPLE 28 - 

  
Par concentration sous pression réduite jusqu'à un volume 

  
j de 25 ml, on sèche une solution de 3,93 g de dl-2-benzoyloxyphényl- 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
i moyen de glace, on refroidit la solution concentrée qu'on mélange   <EMI ID=303.1> 

  
hydre et on les concentre sous pression réduite en chassant le solvant organique. On lave le résidu avec un petit volume d'éther

  
 <EMI ID=304.1> 

  
que incolore fondant à 112-116[deg.]C avec décomposition.

  
 <EMI ID=305.1> 

  
On exécute l'acylation d'une manière analogue à celle

  
 <EMI ID=306.1>  de réaction comme dans l'exemple 28 pour obtenir comme résidu

  
 <EMI ID=307.1> 

  
1,3,4-thiadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique.

  
Au moyen de glace, on refroidit le résidu qu'on agite pendant 20 minutes avec 20 ml d'acide trifluoroacétique,puis on concentre le mélange à siccité sous pression réduite. On mélange le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle,puis on extrait le mélange deux fois avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On mélange la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle,puis on ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide

  
 <EMI ID=308.1> 

  
on les mélange entre elles. On lave la phase organique résultante avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium , on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite en chassant le solvant organique. On lave le résidu à l'éther éthylique pour obtenir 3,4 g (rendement

  
 <EMI ID=309.1> 

  
2-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique incolore fondant à 128-
132[deg.]C avec décomposition.

  
 <EMI ID=310.1> 

  
dl-0-tétrahydropyranylmandélate de sodium au lieu du sel de lithium. On obtient un résultat analogue, le rendement étant de 68%.

  
EXEMPLE 30 -

  
On répète les opérations de l'exemple 29,mais au moyen

  
de 3,28 g d'acide 7-amino-3-(l-méthyl-lH-tétrazole-5-yl)thiomé-

  
 <EMI ID=311.1> 

  
fait réagir le produit avec une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans la méthylisobutylcétone pour obtenir 2,6 g

  
 <EMI ID=312.1> 

  
d'une poudre fondant à 135-138[deg.]C avec décomposition. 

  
EXEMPLE 31 -

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
tion des extraits dans l'acétate d'éthyle de la solution de réac- 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
solution sous agitation une solution de 600 mg de triéthylènediami- j  ne dans de l'éther éthylique. On fait ainsi précipiter le sel 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
On dissout 2 g de ce.sel de triéthylènediamine dans

  
20 ml d'acétate d'éthyle,puis on ajoute à la solution 20 ml d'eau

  
et suffisamment d'acide chlorhydrique à 10% froid pour ajuster le

  
pH à 2,5. On sépare la couche formée par l'acétate d'éthyle et

  
on extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On  mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave deux fois  avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis  on les sèche sur- du' sulfate de magnésium anhydre et on les concen-  tre à siccité sous pression réduite pour obtenir l'acide 7-(D-a-t-

  
 <EMI ID=317.1> 

  
lique libre purifié.

  
On fait réagir cet acide avec 20 ml d'acide formique à 80% à la température ambiante pendant 2 heures sous agitation pour éliminer le radical t-butoxycarbonyle, après quoi on concentre le mélange de réaction sous pression réduite en chassant l'acide formique. On reprend le résidu dans 20 ml d'eau, puis

  
 <EMI ID=318.1> 

  
après quoi on dilue le mélange avec 200 ml d'acétone et on le re-froidit dans de la glace pour faire précipiter des cristaux. On recueille le précipité qu'on lave à l'acétone et à l'éther éthy-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
incolore. Par dosage des acides aminés suivant Moor-Stein, on confirme que le produit cristallin ne contient pas de traces de D-phénylglycine.

  
EXEMPLE 32 - 

  
On exécute les opérations comme dans l'exemple 31,Mais en dissolvant le produit brut comprenant de l'acide 7-(D-a-t-bu-

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
lisation dans un mélange 15:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol.

  
 <EMI ID=322.1> 

  
On dissout 2 g du sel de dibenzylamine ci-dessus dans

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
On traite le mélange ensuite comme dans l'exemple 31 pour obtenir le même produit pur que dans l'exemple 31.

  
EXEMPLE 33 -

  
On mélange une suspension de 0,21 g d'acétate de sodium dans 5 ml d'hexaméthylphosphoramide avec 1,3 g d'une solution

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
30 minutes en le refroidissant au moyen de glace jusqu'à une température de 5 à 10[deg.]C. On ajoute la solution de l'anhydride mixte résultant dans l'hexaméthylphosphoramide goutte à goutte à une

  
 <EMI ID=327.1>  boxylique dans un mélange de 20 ml d'eau, de 2 ml d'hexaméthylphosphoramide et de 1,25 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Au cours de l'addition, on maintient le pH du mélange de réaction à 8,0-9,0 par addition occasionnelle d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse. On obtient ainsi un mélange de réaction homogène qu'on agite à cette même température de 5 à 10[deg.]C et à ce même

  
 <EMI ID=328.1> 

  
On lave la solution de réaction résultante trois fois avec 20 ml de chloroforme pour en séparer l'hexaméthylphosphoramide, puis on concentre la solution aqueuse restante par évaporation

  
du solvant organique, après- quoi on ajuste son pH à 2,0 pc-.r addition d'acide chlorhydrique à 10%. On laisse reposer la solution aqueuse jusqu'au lendemain à l'armoire frigorifique. On obtient ainsi le produit à structure de céphème sous forme d'aiguilles.

  
On concentre la liqueur mère pour obtenir une seconde récolte de produit. On obtient ainsi au total 620 mg (rendement de

  
 <EMI ID=329.1> 

  
frarouge et l'ultraviolet de ce composé coïncident parfaitement avec ceux d'un échantillon authentique d'acide 7-acétylamino-3-

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
sodium dans 5 ml d'hexaméthylphosphoramide qu'on maintient à une

  
 <EMI ID=333.1> 

  
alors la solution de l'anhydride mixte résultant dans l'hexaméthyl-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
contenant 2 ml d'hexaméthylphosphoramide et 2,5 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=335.1>   <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
On lave la solution de réaction résultante soigneusement trois fois avec 20 ml de chloroforme,puis on mélange la couche aqueuse restante avec 25 ml de chloroforme et on ajuste le pH

  
 <EMI ID=340.1> 

  
couche chloroformique,puis on extrait la couche aqueuse à nouveau avec 25 ml de chloroforme. On mélange les extraits chloroformi que s et on les lave deux fois avec 25 ml d'eau avec chaque reprise, après quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et

  
on les concentre à siccité sous pression réduite. On lave le ré-  sidu à l'éther éthylique pour obtenir 620 mg (rendement 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
lique en aiguilles incolores.

  
 <EMI ID=342.1> 

  
EXEMPLE 36 - 

  
On mélange 10 ml d'hexaméthylphosphoramide, 1,69 g de la

  
 <EMI ID=343.1> 

  
tion parfaitement limpide de l'anhydride mixte résultant dans l'hexaméthylphosphoramide. On ajoute cette solution limpide dans l'hexaméthylphosphoramide goutte à goutte en environ 3 minutes à une solution de 0,21 g d'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique dans 15 ml d'eau dont on a ajusté le pH à 7,5 par addi-tion d'hydroxyde de sodium 2N. Pendant l'addition, on maintient le mélange de réaction à une température de 15 à 25[deg.]C et à un

  
 <EMI ID=344.1> 

  
le mélange de réaction à la même température de 15 à 25[deg.]C et à ce même pH de 7,5 à 8,0 pendant 90 minutes au cours desquelles le mélange de réaction reste en phase homogène.

  
On lave la solution de réaction résultante soigneusement

  
 <EMI ID=345.1> 

  
de la phase aqueuse restante en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10%, âpre quoi on extrait la phase aqueuse trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave deux fois avec 50 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans
50 ml d'éther éthylique anhydre,puis on ajoute à cette solution une solution de tri éthylène di amine dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un précipité incolore. Par filtration et séchage, on ob-

  
 <EMI ID=346.1> 

  
 <EMI ID=347.1>  <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
lution de l'anhydride mixte résultant dans l'hexaméthylphosphoraaide. On ajoute cette solution dans l'hexaméthylphosphoramide goutte à goutte en environ 5 minutes sous agitation à une solution de 0,21 g

  
 <EMI ID=350.1> 

  
20 ml d'eau qu'on a alcalirisée par addition d'hydrogénocarbonate de

  
i  <EMI ID=351.1> 

  
Pendant l'addition de la solution dans l'hexaméthylphosphoramide,

  
 <EMI ID=352.1> 

  
de l'addition, on poursuit l'agitation du mélange de réaction à

  
 <EMI ID=353.1> 

  
pendant 150 minutes au cours desquelles le mélange de réaction forme une phase homogène.

  
On traite la solution de réaction résultante comme dans l'exemple 36 pour obtenir 486 mg (rendement de 87,ci) du 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
On peut répéter les opérations des exemples précédents  avec un succès analogue en remplaçant les réactifs et/ou les conditions de réaction indiqués par d'autres réactifs et/ou conditions 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est  susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir  de son cadre.

Claims (1)

1. <EMI ID=356.1>

   <EMI ID=357.1>

   <EMI ID=358.1>

   dical connu protégeant la fonction amino et pouvant être ensuite éliminé du, radical acino; un radical carboxyle ou carboxylate

   de formule -CCCB où B représente un ato=e d'hydrogène ou un ca-

   <EMI ID=359.1>

   où D représente un atome d'hydrogène ou un radical connu protégeant

   la fonction hydroxyle et pouvant être ensuite éliminé du radical

   <EMI ID=360.1>

   <EMI ID=361.1>

   stitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substi-

   tué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical ary- loxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué

   ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué;

   un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué

   ou non substitué; un radical hétérocyclothio substitué ou non

   substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué

   ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; ou un radical

   aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé;

   R 2 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle substitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué;

   un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué

   ou non substitué; un.radical hétérocyclothio substitué ou non substitué; un radical cyano; un radical hétérocyclique substitué

   ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé; un atome d'halogène; un radical azido; un radical dialkylamino; un radical diarylamino substitué ou non substitué; un radical alkoxycarbonyle substitué ou non substitué; ou un radical alkanoyle subs-

   <EMI ID=362.1>

   de carbone auquel ils sont unis représentent un cycle; ou aussi

   <EMI ID=363.1>

   <EMI ID=364.1>

   azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio subs-

   <EMI ID=365.1>

   titué; un radical aralkylthio substitué ou non substitué; ou un ra-

   <EMI ID=366.1>

   te un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hy- drogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

   <EMI ID=367.1>

   <EMI ID=368.1>

   dessus, R' a la même signification que R,mais ne représente pas i

   <EMI ID=369.1>

   sente un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule:

   <EMI ID=370.1>

   où R<3> et M<2> ont les significations qui leur ont été données cidessus,dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs, pour obtenir un produit de formule:

   <EMI ID=371.1>

   <EMI ID=372.1>

   données ci-dessus et lorsque R' représente un radical amino protégé ou hydroxyle protégé on élimine éventuellement le radical A protégeant la fonction amino ou le radical D protégeant la fonction hydroxyle dû produit de réaction de formule (Il).

   2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

   en ce qu'on prépare un composé à structure de céphème de formule:

   <EMI ID=373.1>

   <EMI ID=374.1>

   sauf qu'il ne représente pas un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que

   <EMI ID=375.1>

   dical aryle substitué ou non substitué; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aryloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical cycloalkényle substi- tué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substi- tué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical hé- térocyclothio substitué ou non substitué; un radical cyano; un radi-

   <EMI ID=376.1>

   un cycle condensé;ou un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé; Ra2 a la même signification que Ral ou représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical azido; un radical dialkylamino; un radical diarylamino substitué

   ou non substitué; un radical alkoxycarbonyle substitué ou non substitué; ou un radical alkanoyle substitué ou non substitué; ou bien

   <EMI ID=377.1>

   unis représentent un cycle; R<3> a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitué; un radical aralkylthio sub.stitué ou non substitué; ou un radical hétérocyclothio subs-

   <EMI ID=378.1>

   dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

   <EMI ID=379.1>

   <EMI ID=380.1>

   <EMI ID=381.1>

   vendication 1, c'est-à-dire représente un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule: <EMI ID=382.1>

   <EMI ID=383.1>

   dessus, dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs.

   3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en

   ce qu'on prépare un composé à structure de céphème de formule:

   <EMI ID=384.1>

   <EMI ID=385.1>

   un radical cycloalkényle substitué ou non substitué; un radical cycloalkyle substitué ou non substitué; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant ou non un cycle condensé; ou un radical aryle substitué ou non substitué contenant un cycle condensé, en faisant réagir un composé de formule:

   <EMI ID=386.1>

   où A' a la même signification que A dans la revendication 1, sauf qu'il ne représente pas un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que

   A' représente un radical connu protégeant la fonction amino et pouvant être ensuite éliminé du radical amino; Rbl a la significa-

   <EMI ID=387.1>

   lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente

   un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide 7-amino- céphalosporanique de formule: <EMI ID=388.1>

   <EMI ID=389.1>

   dessus)dans une solution aqueuse homogène des deux réactifs,puis on élimine le radical A' protégeant la fonction amino du produit de réaction résultant à structure de céphème de formule:

   <EMI ID=390.1>

   <EMI ID=391.1>

   nées ci-dessus.

   4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

   en ce qu'on prépare un composé à structure de céphème de formule :

   <EMI ID=392.1>

   où R représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle substitué ou non substitué; un radical aryle substitué ou non substitué;

   un radical aralkyle substitué ou non substitué; ou un radical hétérocyclique substitué ou non substitué; Rc2 représente un atone

   <EMI ID=393.1>

   bone auquel ils sont unis représentent un radical cyclique;ou aussi

   <EMI ID=394.1>

   arylidène; B a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène ou un ca-tion organique ou inorganique; R<3> a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène; un radical acétoxy; un radical azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitué ou non substitué; un radical alkylthio substitué ou non

   <EMI ID=395.1>

   dical aralkylthio substitué ou non substitué; un radical hétéro-

   <EMI ID=396.1>

   qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

   <EMI ID=397.1>

   <EMI ID=398.1>

   c'est-à-dire représente un cation inorganique ou organique, avec un dérive diacide 7-aminocéphalosporanique de formule :

   <EMI ID=399.1>

   <EMI ID=400.1>

   dessus, dans une solution aqueuse homogène de ces deux réactifs.

   5 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare, un composé à structure de céphè&#65533;e de formule:

   <EMI ID=401.1> <EMI ID=402.1>

   tion 1, c'est-à-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

   <EMI ID=403.1>

   <EMI ID=404.1>

   tion 1, c'est-à-dire représente un cation inorganique ou organique, avec un dérivé d'acide 7-amino-3-désacétoxycéphalosporanique de formule:

   <EMI ID=405.1>

   <EMI ID=406.1>

   solution aqueuse homogène de ces deux réactifs, puis on élimine

   le radical formyle -CHO du produit de réaction résultant à structure de céphème.

   6 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en

   ce qu'on prépare un composé à structure de céphème de formule:

   <EMI ID=407.1>

   où Rel représente un radical alkyle, un radical aryle substitué ou non substitué; un radical hétérocyclique substitué ou non substitué; D a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène ou un radical connu protégeant la fonction hydroxyle et pouvant être éli-aine ensuite du. radical hydroxyle , soit un radical alkanoyle,

   <EMI ID=408.1>

   cal azido; un radical cyano; un radical alkoxy substitué ou non substitué; un radical aroyloxy substitué ou non substitué; un radical aralkyloxy substitue ou non substitué; un radical alkyl- thio substitué ou non substitué; un radical arylthio substitué ou non substitue; un radical aralkylthio substitué ou non substitué;

   <EMI ID=409.1>

   signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, c'està-dire représente un cation de métal alcalin, un cation ammonium ou un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

   <EMI ID=410.1>

   <EMI ID=411.1>

   même signification que D sauf qu'il ne représente pas un atome

   <EMI ID=412.1>

   revendication 1, c'est-à-dire représente un cation organique ou inorganique, avec un composé de formule:

   <EMI ID=413.1>

   <EMI ID=414.1>

   dessus, dans une solution aqueuse homogène des deux deux réactifs, puis si D' représente un radical éliminable protégeant la fonction hydroxyle, on élimine éventuellement le radical D' du produit de réaction résultant à structure de céphème de formule: <EMI ID=415.1>

   <EMI ID=416.1>

   formule:

   <EMI ID=417.1>

   <EMI ID=418.1>

   ci-dessus.

   7 - Procède suivant la revendication 1, caractérisé en

   <EMI ID=419.1>

   en faisant réagir un carboxylate de formule:

   <EMI ID=420.1>

   <EMI ID=421.1>

   dans la revendication 1, avec un mélange de diméthylformamide et de trioxyde de soufre pour la formation d'une solution, dans le diméthylformamide, de l'agent d'acylation résultant de formule:

   <EMI ID=422.1>

   <EMI ID=423.1>

   dans la revendication l,puis en faisant réagir la solution de l'agent d'acylation de formule (II) dans le diméthylformamide avec une solution aqueuse d'un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) de manière à acyler le dérivé d'acide 7-a&#65533;inocéphalosporanique au moyen de l'agent d'acylation dans la solution aqueuse homogène de ces deux réactifs contenant le diméthylformamide dissous afin de former le composé à structure de céphème de formule (I') qui est le produit d'acylation.

   8 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le composé à structure de céphème de formule (I') en faisant réagir un carboxylate de formule:

   <EMI ID=424.1>

   <EMI ID=425.1>

   dans la revendication 1, avec un mélange d'hexaméthylphosphoramide et de trioxyde de soufre pour la formation d'une solution, dans l'hexaméthylphosphoramide, du composé résultant de formule:

   <EMI ID=426.1>

   1 2

   <EMI ID=427.1>

   dans la revendication.1, puis en faisant réagir la solution du

   composé de formule (II) dans l'hexaméthylphosphoramide avec une solution aqueuse d'un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de

   <EMI ID=428.1>

   poranique au moyen de l'agent d'acylation dans la solution aqueuse

   <EMI ID=429.1>

   dissous afin de former le composé à structure de céphème de formule (I') qui est le produit d'acylation.

   <EMI ID=430.1>

   précédentes, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction de 2'agent

   <EMI ID=431.1>

   avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule (III) ' ou (IIIa) dans une solution aqueuse de ces deux réactifs à une tem- <EMI ID=432.1>

   10 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications tions précédentes, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction

   <EMI ID=433.1>

   ou (Ile) avec un dérivé d'acide 7-aninocéphalosporanique de formule (III) ou (III a) dans une solution aqueuse de ces deux réactifs

   <EMI ID=434.1>

   d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un carbonate de métal alcalin, d'un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou d'une al kylamine tertiaire.

   11 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'après l'achèvement de l'acylation, on acidifie la solution de réaction contenant le produit recherché à structure de céphème de formule (I') jusqu'à un pH infé-

   <EMI ID=435.1>

   <EMI ID=436.1>

   de d'un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le n-butanol ou la méthylisobutylcétone,pour isoler le composé recherché à structure de céphème. <EMI ID=437.1>

   signale les erreurs matérielles suivantes dans le mémoire descriptif déposera, l'appui de cette demande de brevet :

   <EMI ID=438.1>

   La soussignée n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter

   <EMI ID=439.1>

   et déclare que le contenu dé cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

   Elle reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement le brevet qui sera accordé sur la demande de brevet -précitée, si celuici ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

   Elle autorise l'Administration à joindre cette note

   . au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.