BE829814A - Procede de preparation de l'acide cis hydroxy-2 phenyl-2 cyclohexanecarboxylique-r-1 - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-1. 

  
L'objet de-la présente invention est un procédé stéréospécifique pour la préparation de l'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclo-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tionale sous le non d'acide cycloxylique), répondant &#65533; la formule

  

 <EMI ID=2.1> 


  
La structure réelle de ce composé, telle qu'elle résulte de l'étude de ses spectres de résonance magnétique (NMR) et infrarouge (IR), est représentée avec plus de précision par la configuration suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Cet acide, qui a déjà été étudié sous son aspect pharmaceutique et thérapeutique par la demanderesse (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n* 3 700 775) possède une activité acticholérique marquée.

Ce composé a été préparé pour la première fois par

  
H.E. Zimmerman et J. English Jr. par un' procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 76, p. 2289 (1954), et pouvant être représenté par le schéma
 <EMI ID=4.1> 
 Canne l'indique ce schéma (I), l'acide cis hydroxy-2 phényl-2

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Cependant,la préparation de ce diol cis (IV) par le procédé de Zimmerman est difficile et incertaine, car le produit visé par

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
théorie), et en mélange avec d'autres sous-produits, parmi lesquels on

  
 <EMI ID=8.1> 

  
de formule (V) : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
voque par la chromatographie gazeuse d'un mélange réactionnel obtenu par le procédé de préparation du diol (IV), décrit par Zimmerman et English.

  
Un autre inconvénient du procédé antérieur ci-dessue décrit est d'utiliser comme produit de départ l'hydroxyméthyl-2 cyclohexanone (III) qui, comme il a souvent été mentionné dans la littérature,

  
est très sensible à la chaleur, et par suite difficile à obtenir par distillation avec un rendement élevé et à l'état pur, même par distillation moléculaire;

  
Déplus, dans le procédé Zimmerman et English, une étape de purification intermédiaire du diol (IV) est indispensable avant l'ob-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
dit plus haut.

  
L'objet principal de l'invention est un procédé per-  mettant d'obtenir, de manière plus simple et avec des rendements plus 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
stéréoisomère dérivé du diol (V). 

  
Un objet plus particulier de l'invention est un procédé permettant la préparation stéréospécifique et avec des rendements pratiquement quantitatifs du diol cis (IV), sans purifications intermédiaires

  
avant sa conversion en acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-1.

  
 <EMI ID=13.1>  un procédé comprenant les étapes suivantes :  <EMI ID=14.1>  l'acétate de thallium trivalent, dans un solvant aprotique à basse polarité ;  b) hydrolyse alcaline du dérivé monoacétylé (VII) conduisant au diol ci" (IV) ; c) oxydation par le permanganate de postassium du diol cis (IV), donnant le composé de formule (I).

  
La présente invention peut donc être traduite par le

  
schéma suivant :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
L'oxydation stéréospécifique des dérivés des bicycloheptanes est déjà connue et a été décrite, mais suivant la présente invention et pour la première fois : 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1>  

  
B - on obtient le seul diol ci* (IV), alors que,d'après la littérature,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Soc. 87, p. 2602-2607 (1965) ;

  
C - on obtient ce résultat en effectuant l'oxydation dana un solvant apro-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
le benzène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, l'éther dthylique.

  
L'importance de la nature du solvant pour la stéréo-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tiques et polaires tels que l'acide acétique glacial, un mélange acide acétique-eau, ou un mélange chlorure de méthylène-acide acétique, on obtient

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ettrana (V).

  
 <EMI ID=23.1> 

  
les exemples qui suivent. Dans ceux-ci, l'exemple 1 illustre le procédé

  
 <EMI ID=24.1> 

  
d'une oxydation stéréospécifique dans l'acide acétique glacial, donc dans un solvant protique et polaire.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
heptane (VI) est préparé par le procédé de Yu. S. Shabarov et coll.
(Chem. Abs. 68, p. 21607-21608,(1968)) à partir du phénylcyclohexène,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
pages 4165-4166, (1961)).

Exemple 1.-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
cette solution 187 g (environ 2 moles) d'acétate de thallium (III) sesquihydraté. La suspension est agitée pendant 24 h à la température ambiante, puis diluée par 1000 ml d'eau.

  
La couche aqueuse est séparée et conservée pour la récupération du thallium. La couche organique est lavée deux fois avec 500 ml

  
 <EMI ID=28.1> 

  
du thallium.

  
La couche organique ne contenant pas de thallium est déshydratée par le sulfate de magnésium, et amenée à sec à la pression atmosphérique. On obtient ainsi 243 g (soit 0,98 mole) du composé (VII) pratiquement pur, fondant à 103-105*C. Le rendement est de 98 % de la théorie.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Le" 243 g (0,98 mole) du composé (VII) sont mis 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
d'eau &#65533;t 50 g d'hydroxyde de sodium en écailles. La solution est agitée pendant 12 h à la température ambiante, puis diluée par l'eau, et extraite

  
 <EMI ID=31.1> 

  
neutralité.

  
Le solvant est évaporé en totalité, d'abord à la pres- <EMI ID=32.1>  0,96 mole) est formé par le composé (IV) pratiquement pur. Il fond à

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Les 198 g du composé (IV), soit 0,96 mole, sont mis

  
 <EMI ID=35.1> 

  
en 30 à 40 ma et sous agitation énergique, 198 g de carbonate de sodium et 396 g de permanganate de potassium intimement mélangés. On agite

  
 <EMI ID=36.1> 

  
lavé avec 1000 ml d'eau chaude.

  
La phase aqueuse est acidifiée à 20-25[deg.]C par HC1 dilué jusqu'à un pH de 1,5 à 2,0. Le précipité blanc formé est filtré, lavé

  
à l'eau et séché à 60[deg.]C sous vide. On recueille ainsi 169 g (0,768 mole) d'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l.pur fondant à 145-147[deg.]C. Le rendement est de 80 % de la théorie.

Exemple 2.-

  
On dissout 17,2 g (environ 0,1 mole) de phényl-1

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ajoute à cette solution 81,7 g d'acétate de thallium (III) sesquihydraté.

  
La solution est agitée pendant 24 h à la température ambiante, puis diluée par 1000 ml d'eau. On extrait trois fois par 500 ml d'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de magnésium, et l'éther

  
 <EMI ID=38.1> 

  
et on ajoute à la solution 30 ml d'eau et 10 g d'hydroxyde du sodium  en écailles.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
ambiante, puis diluée à l'eau et extraite par le chloroforme. La couche  <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Le procédé de la présente invention a été décrit suivant une forme préférée de mise en oeuvre, mais il est évident que toutes les variantes sensiblement équivalentes doivent être considérées comme entrant dans le cadre de l'invention.'

Claims (1)

1. REVENDICATIONS <EMI ID=43.1>

   cyclohexanecarboxylique-r-1 de formule :

   <EMI ID=44.1>

   caractérisé par la suite des opérations ci-après: <EMI ID=45.1>

   par l'acétate de thallium bivalent, dans un solvant aprotique à baaae polarité ; b) hydrolyse alcaline du dérivé monoacétylé (VII) conduisant au diol ci$ (IV) ; <EMI ID=46.1> le composé de formule (I);

   <EMI ID=47.1>

   <EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>

   ce que le solvant aprotique dans lequel est effectuée l'oxydation stéréospécifique est choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme,

   le benzène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique.