BE831051A - Procede de preparation de derives de la xanthine et composes pour sa mise en oeuvre - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de dérivés de la xanthine et composés pour

  
sa mise en oeuvre. 

  
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La présente invention concerne un procédé de préparation  de dérivés de la xanthine ainsi que des composés nécessaires à sa  mise en oeuvre.

  
On connaît des médicaments contenant comme substance active des dérivés de diméthylxanthine portant en position 1 ou  en position 7 un reste (cu-l)-hydroxyalkyle. Ces composés peuvent être obtenus'par réduction des composés cétoniques correspondants dont la préparation s'effectue entre autres par l'intermédiaire d'halogénocétones et qui sont réduits par exemple au moyen d'hydrures métalliques. Les halogénocétones et les hydrures sont  parfois peu stables, ce qui constitue un inconvénient, en particulier dans le cas de charges relativement grandes.

  
De plus, suivant un procédé connu, décrit dans le brevet

  
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diméthyl-3&#65533;7 xanthine, c'est-à-dire la (bêta-hydroxypropyl)-l théobromine; en fixant par addition de l'eau à ltallyl-1 diméthyl-3,7 xanthine en utilisant des catalyseurs de fixation d'eau, par exemple de l'acide sulfurique concentré. Toutefois, suivant ce brevet, cette réaction est spécifique de l'allyl-1 théobromine car l'allyl-7 théophylline ne se prête pas à cette  réaction. 

  
. On a constaté qu'on peut surmonter ces difficultés si <EMI ID=3.1> 

  
de la position du groupe alcényle, par fixation d'eau, en présence

  
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hydroxyalkylxanthines désirées. Cette réaction est possible avec un rendement presque quantitatif.

  
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de xanthine de formule générale 
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pouvant être des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée et 

  
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pouvant tout aussi bien être un atome d'hydrogène. Ce procédé est essentiellement caractérisé par le fait qu'on fixe de l'eau par

  
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sence d'un acide dilué comme catalyseur de fixation d'eau, suivant la règle de Markownikoff . De préférence, le reste liydroxyalkyle est situé en position 1 ou en position 7 et il n'est pas ramifié. On a en effet constaté suivant l'invention qu'en procédant de cette manière, le groupe hydroxyle se fixe toujours, suivant la règle de Markownikoff, à l'atome de carbone le plus pauvre en

  
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Ce résultat est surprenant dans la mesure où la règle de

  
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dans le cas de composés comportant une double liaison en bout de chaîne.

  
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xanthines à partir des alcène-(W-1) ylxanthines correspondantes

  
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halogénohydrique et en saponifiant, de manière connue, la

  
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alkylxanthine correspondante.

  
L'invention a également pour objet les composés de formule générale (I) précitée mais portant, au lieu de groupes

  
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ces nouveaux composés de manière connue en soi, en faisant réagir un halogéno-alcène avec un sel de métal alcalin de la théobromine ou de la théophylline.

  
Des matières premières appropriées à la préparation,

  
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xanthines sont par exemple la(butène-3 yl)-l diméthyl-3,7 xanthine, la(pentène-4 yl)-l diméthyl-3,7 xanthine, la (hexène-5 yl)-l

  
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xanthine, les (hexène-5 yl)-l méthyl-3 alkyl-7 xanthines, par  exemple celles dans lesquelles le groupe alkyle en position 7 est un groupe éthyle, propyle, butyle, isobutyle ou décyle, la diméthyl-1,3 (méthyl-2 butène-3 yl)-7 xanthine, la dinéthyl-1,3  <EMI ID=18.1> 

  
xanthine, la diméthyl-1,3 (hexène-5 yl)-7 xanthine et la * diméthyl-1,3 (heptène-6 l)-7 xanthine ainsi que la méthyl-3

  
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Le procédé suivant l'invention permet de préparer aussi  bien des hydroxyalkylméthylxanthines que leurs homologues dans lesquels au moins un reste méthyle est remplacé par un autre reste alkyle, comportant 2 à 12 atomes de carbone. Ces derniers composés peuvent par exemple être d'une constitution telle qu'au

  
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carbone. 

  
Suivant l'invention, on effectue la fixation d'eau par addition en opérant en solution aqueuse ou en suspension aqueuse, en présence d'acides, par exemple d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, les acides halogénohydriques, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, d'acides sulfoniques, tels que l'acide trifluorométhylsulfonique, ou d'échangeurs d'ions contenant des groupes acide sulfonique présents dans la forme hydrogène, laquantité d'acide ne devant pas'dépasser la concentration correspondant à un acide 2 N et devant être avantageusement d'une

  
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1 N et 2 N. Le cas échéant, il peut être avantageux d'utiliser un solvant organique inerte vis-à-vis des acides dilués, par exemple du dioxane-1,4, du benzène ou du toluène, la quantité de volure de ce solvant étant'avantageusement égale ou inférieure à la quantité d'eau.

  
La fixation d'eau par addition se produit en général à des températures de 40 à 150[deg.]C et, de préférence, de 60 à 120[deg.]0. On peut suivre très facilement, par chromatographie en couche mince, le déroulement de la réaction ainsi que le moment de la transformation complète. Les produits de réaction se trouvant dans la phase aqueuse peuvent être isolés par exemple par extraction avec des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. S'il existe une seconde phase, organique, on

  
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désiré par évaporation du solvant, par exemple sous pression  réduite. 

  
Les hyàroxyalkylxanthines obtenues par le procédé suivant  l'invention sont des composés connus et utilisables à diverses   <EMI ID=24.1> 

  
diméthyl-3,7 xanthine se distingue par le fait qu'elle favorise l'irrigation sanguine.

  
La description qui va suivre, en référence aux exemples indiqués à titre non limitatif, permettra de bien comprendre  comment l'invention peut être mise en pratique.

  
Exemple 1 - Préparation de la (hydroxy-5 hexyl)-1 diméthyl-3,7

  
xanthine.

  
a) Préparation de la (hexène-5 yl)-l diméthyl-3,7 xanthine.

  
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120[deg.]C et en agitant, 10,3 g de bromo-1 hexène-5 avec 20,2 g du sël'de sodium de théobromine jusqu'à ce qu'on puisse constater, par chromatographie en couche mince, au bout d'environ 6 à 8 heures, la fin de la réaction. On élimine alors le solvant sous

  
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chlorure de méthylène à 20[deg.]C, on le sépare du bromure de sodium insoluble dans ce solvant èt, pour en éliminer de faibles quantités de sous-produits de couleur foncée, on effectue une purification par passage sur une colonne garnie d'oxyde d'aluminium neutre. Par cristallisation dans du n-hexane, on obtient des aiguilles incolores réunies en grappes et d'un point de fusion de 76-77[deg.]C. On en recueille 24,1 g (92% de la théorie). Par chromatographie en couche mince sur dû'gel de silice de type

  
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présente, avec un mélange de benzène et d'acétone dans un rapport

  
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un mélange, dans le rapport en volume de 20:10:3 de nitrométhane,

  
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de ses propriétés d'extinction de la fluorescence, on doit éliminer la pyridine de l'agent d'écoulement à 50[deg.]C sous pression réduite. 

  
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xanthine obtenue suivant a) et l'on chauffe pendant 24 heures à

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Par chromatographie en couche mince, en procédant de la manière précitée, on contrôle sur un échantillon de la solution limpide le degré de la fixation d'eau par addition, le produit désiré présentant l'extinction de la fluorescence dans l'intervalle de

  
1  <EMI ID=34.1> 

  
et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. A partir de cette solution, on obtient le produit désirée sous la forme de cristaux incolores qui, après recristallisation dans du méthanol, présen-

  
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la théorie). 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1, on prépare et identifie les hydroxyalkylxanthines énumérées dans le tableau suivant :

TABLEAU

  

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1.- Procédé de préparation de dérivés de xanthine de  formule générale

  

 <EMI ID=39.1> 


  
dans laquelle l'un des restes R , R et R<3> représente un reste

  
 <EMI ID=40.1> 

  
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pouvant être des restes alkyle de 1 à 12 atomes de carbone et au

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on utilise une alcène-
(60-1) ylxanthine et qu'on la soumet à un traitement choisi dans le groupe constitué par  a) la fixation d'eau par addition, suivant la règle de Markownikoff , en présence d'un acide dilué comme catalyseur et b) la fixation, dans des conditions connues en soi, d'un acide halogénohydrique, suivie de la saponification, de manière <EMI ID=43.1> 

  
2.- Procédé suivant le mode de réalisation a) de la

Claims (1)

1. revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme catalyseur de fixation d'eau par addition, un composé choisi dans le groupe constitué par les acides minéraux, les acides sulfoniques et les échangeurs d'ions contenant des groupes acide sulfonique présents dans la forme hydrogène.

   3.- Procédé suivant la revendication 1 dans le mode de réalisation a) ou suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la quantité d'acide utilisée ne dépasse pas la concentration correspondant à un acide 2 N.

   4.- Procédé suivant la revendication 1 dans le mode de réalisation a) ou suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait qu'on effectue la fixation d'eau

   à une température comprise entre 40 et l50[deg.]C. <EMI ID=44.1>

   -Application du procédé suivant la revendication 1 dans le mode de réalisation a) ou suivant l'une quelconque des <EMI ID=45.1>

   diméthyl-3,7 xanthine à partir de la (hexène-5 yl)-l diméthyl-3,7 xanthine.

   6.- Application du procédé suivant la revendication 1 dans le mode de réalisation a) ou suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4 à la préparation de la (hydroxy-5 hexyl)-7

   <EMI ID=46.1>

   xanthine.

   7.- Dérivés de xanthine de formule générale

   <EMI ID=47.1>

   dans laquelle l'un des restes R, R' et Rn représente un reste

   <EMI ID=48.1>

   <EMI ID=49.1>

   être des restes alkyle de 1 à 12 atomes de carbone mais au moins l'un des restes R et Rn pouvant tout aussi bien être un atome d'hydrogène.