CH511858A - Procédé de préparation de cétones dérivées de l'imidazole - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de cétones dérivées de l'imidazole    La présente invention concerne un     procédé    de pré  paration de nouveaux dérivés de l'imidazole de formule  générale:  
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    ainsi que la préparation .de leurs sels d'addition avec les  acides.  



  Dans la formule générale (I), R représente un  radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à  6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hy  drogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou rami  fiée contenant     r    à 4 atomes de carbone.  



  Selon l'invention, les composés de formule générale  (I) sont préparés par nitration d'un dérivé de     l'imida-          zole    de formule générale:  <B>0</B>  
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    .  )  indifférente,  La nitration est effectuée .de préférence par l'acide  nitrique en présence d'anhydride phosphorique à une  température inférieure à 10  C.  



  Au cours de la nitration, il se forme les dérivés  nitro-4 et nitro-5 de l'imidazole que l'on peut séparer  par les méthodes physico-chimiques ou chimiques habi  tuellement utilisées pour la séparation des dérivés nitrés  de l'imidazole isomères de position telles que la cristalli  sation fractionnée ou la chromatographie sur colonne.

      Le dérivé de     l'imi.dazole    de formule générale (II)  peut être obtenu par action d'une cétone     halogénée    de  formule générale:       X-CH        -R     dans laquelle X représente un atome d'halogène, de  préférence un atome de chlore ou de brome, sur un  dérivé de     l'imidazole    de formule  
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    dans     laquelle    R' est défini comme précédemment  La réaction s'effectue généralement dans un solvant  organique inerte tel que l'acétone et en présence d'un  agent alcalin tel que le carbonate de potassium.  



  Les nouveaux produits de formule générale (I) peu  vent être éventuellement purifiés par des méthodes. phy  siques (telles que distillation, cristallisation,     chromato-          ,    ou chimiques (telles que formation des sels,  graphie  cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu  alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel  la seule condition étant que le sel soit  est  bien défini et aisément cristallisable.  



  Les nouveaux produits préparés selon l'invention  peuvent être transformés en sels d'addition avec les  acides.  



  Les sels d'addition peuvent être obtenus par action  des nouveaux composés sur des acides dans des solvants  appropriés; comme solvants organiques on utilise par  exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des sol  vants chlorés; le sel formé précipite après concentration      éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou  décantation.  



  Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que  leurs sels d'addition présentent des propriétés     chimio-          thérapeutiques    intéressantes jointes à une faible toxicité;  ils se sont révélés notamment très actifs comme     antipro-          tozoaires.    Ils sont plus particulièrement actifs comme  amoebicide et antitrichomonas.  



  La toxicité subaiguë par voie orale (une administra  tion par jour pendant trois jours consécutifs) chez la  souris s'exprime par une<B>DL.,</B> de l'ordre de 1700 mg/  kg/p. o. par jour.  



  L'activité amoebicide a été mise en évidence dans le  traitement de l'amibiase hépatique du hamster<B>(DC,,</B>  voisine de 10 mg/kg/p. o. par jour pendant 4 jours) et  dans le traitement de l'amibiase intestinale du raton  (DC, voisine de 20 mg/kg/p. o. par jour pendant 4  jours).  



  La concentration minimale trichomonacide déter  minée in vitro avec T. foetus et T. vaginalis est voisine  de 10  g/ml. Chez la souris, l'activité trichomonacide  se traduit par une<B>DC,</B> comprise entre 5 et 30 mg/kg/  p. o. par jour pendant 5 jours dans le traitement des     tri-          chomonases    à T. vaginalis et T. foetus.  



  Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nou  veaux composés, soit à l'état de bases, soit è l'état de  sels d'addition pharmaceutiquement acceptables,  c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.  



  Comme exemples de sels d'addition     pharmaceuti-          quement    acceptables, peuvent être cités des sels  d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates,  nitrates, phosphates) ou organiques (tel que les acé  tates, propionates, succinates, benzoates, fumarates,  maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates,  phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou  des dérivés de substitution de ces acides.  



  L'exemple suivant montre comment l'invention  peut être mise en pratique.    <I>Exemple</I>  A 91 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1,52), on  ajoute, sous agitation et en     maintenant    la température  au voisinage de 3  C, 41,5 g de (méthyl-2 imidazolyl-1)  acétone. A la solution ainsi obtenue, et toujours en  maintenant la température entre 3  et 6  C, on ajoute  61,5 g d'anhydride phosphorique. On maintient encore  le mélange réactionnel à une température voisine .de  +2  C pendant 2 heures, puis on le verse sur 600 g de  glace. On extrait la phase aqueuse avec 550 cm3 d'acé  tate d'éthyle. Ces extraits organiques sont éliminés. La  phase aqueuse est alcalinisée par addition de 250 cm3  d'ammoniaque (d = 0,92), saturée de chlorure de  sodium, et extraite avec 5 fois 250 cm' d'acétate  d'éthyle.  



  Les extraits organiques réunis sont lavés avec  75 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de  sodium puis séchés sur sulfate de sodium. On évapore  les solvants sous pression réduite (25 mm de mercure).  Le résidu (20 g)     partiellement    cristallisé, est trituré dans  100 cm3 d'acide chlorhydrique normal pendant 30  minutes. Un insoluble persiste, que l'on sépare par fil  tration. Un recueille ainsi 3 g de (méthyl-2 nitro-4     imi-          dazolyl-1)    acétone fondant à 212  C.    Le filtrat acide est amené à pH 7 par addition de  carbonate de potassium sous forme solide. Un produit  crème cristallise que l'on filtre. On recueille ainsi 9,3 g  de cristaux fondant vers 102  C.

   On les dissout à chaud  dans 20 cm' d'acétone, et après traitement au noir  décolorant et filtration, on ajoute à la solution 75 cm3  d'oxyde d'isopropyle. Un produit cristallise. Après  séparation du produit cristallisé par filtration, puis  séchage, on obtient 7,4g de (méthyl-2 nitro-5     imida-          zolyl-1)    acétone fondant à 102-103  C.  



  La (méthyl-2 imidazolyl-1) acétone peut être pré  parée en chauffant 8 heures à reflux un mélange de  123 g de méthyl-2 imidazole, 166,5 g de chloracétone et  124,4 g de carbonate de potassium dans 3000 cm3  d'acétone.  



  On évapore les produits volatils sous pression  réduite (25 mm de mercure). L'huile rouge résiduelle  (163 g) est dissoute dans 300 cm3 de chlorure de méthy  lène, et la solution obtenue est chromatographiée sur  3250 g d'alumine contenus dans une colonne de 10 cm  de diamètre. On élue par du chlorure de méthylène; les  trois premiers litres     d'éluat    sont éliminés, puis on  recueille 12 litres     d'éluat.    Après concentration à sec  sous pression réduite (25 mm de mercure) on obtient  86 g de     (méthyl-2        imidazolyl-1)    acétone sous forme  d'une huile rouge.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé de l'imidazole de formule générale: EMI0002.0019 dans laquelle R représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on nitre un dérivé de l'imidazole de formule générale: EMI0002.0021 dans laquelle R et R' sont définis comme précédem ment. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel d'addi tion avec un acide.