BE834298R

BE834298R - Derives actifs de methylamine, compositions therapeutiques les contenant ainsi que les procedes de preparation de ces derives et compositions

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Publication number: BE834298R
Application number: BE160771A
Authority: BE
Priority date: 1975-10-08
Filing date: 1975-10-08
Publication date: 1976-04-08

Description


  MEMOIRE DESCRIPTIF

  
déposé à l'appui d'une demande de

BREVET DE PERFECTIONNEMENT

  
rattaché au Brevet d'Invention

  
N[deg.] 815.273 du 20 mai 1974

  
formée par

L A B A Z

  
Avenue Pierre 1er de Serbie 39, 75008 PARIS, France

  
pour

  
 <EMI ID=1.1> 

LES CONTENANT AINSI QUE LES PROCEDES DE PREPARATION DE CES

DERIVES ET COMPOSITIONS

  
 <EMI ID=2.1> 

  
et Jean-Pierre WERBENEC

  
On a décrit dans le brevet principal N[deg.] 815.273 des dérivés

  
de méthylamine utiles comme agents antiparkinsoniens et correcteurs

  
des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques,

  
lesdits dérivés correspondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
5 à 13 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques. 

  
De même, on y a décrit des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine de formule I ou un de ses sels d'addition non lexiques en association avec un véhicule pharmaceutique approprié.

  
Finalement, on a mentionné dans le brevet principal un ou plusieurs procédés pour la préparation des dérivés de méthylamine de formule I ainsi qu'une méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques ladite méthode comprenant l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

  
Cependant, un certain nombre de dérivés saturés ou insaturés

  
 <EMI ID=5.1> 

  
n'ont pas été décrits tant au point de vue chimique que pharmacologique.

  
En conséquence, le présent perfectionnement a notamment pour but de remédier à cette lacune.

  
Ainsi un premier objet de l'invention se rapporte aux composés suivants de formule la, en tant qu'agents antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuro-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
née et correspondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
contenant de 1 à 7 atomes de carbone et R'2 représente un radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle, un radical alkényle,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque R'2 représente un radical

  
 <EMI ID=10.1> 

  
que le composé de formule la contienne au plus 13 atomes de carbone.

  
Parmi les composés de formule la, un certain nombre d'entre eux sont des produits connus : <EMI ID=11.1>  heptyn-2 yl-1 amine, la méthyl-1 éthyl-1 propèn-2 yl-1 amine qui ont été décrites dans J. Amer. Chem. Soc., 75, 4297 (1953)
-la diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine et la diméthyl-1,1 propyn-2 yl1 amine qui sont des produits commercialisés.

  
Cependant, dans l'état actuel des connaissances, aucune activité thérapeutique n'a jamais été attribuée à ces produits connus.

  
Par contre, plusieurs composés de formule la ci-dessus peuvent être considérés comme de nouveaux produits.

  
L'invention se rapporte, également, aux nouveaux dérivés de méthylamine mentionnés ci-après, lesquels font partie de la formule Ia ci-dessus :

  
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine

  
n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine

  
Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine

  
Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine

  
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine

  
Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine

  
Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine

  
Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine

  
ainsi qu'aux sels d'addition non toxiques de chacun de ces nouveaux dérivés de méthylamine.

  
En outre, l'invention se rapporte au procédé de préparation des dérivés de méthylamine de formule la ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques.

  
Un autre objet de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine tels que définis dans la formule la

  
ou un des sels d'addition non toxiques de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

  
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires par lequel on associe au moins un dérivé de méthylamine selon la formule la, ou

  
un sel d'addition non toxique de ce dérivé, avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

  
L'invention concerne également une méthode pour traiter la maladie de Parkinson ainsi que pour corriger les troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de la formule Ia ou d'un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

  
Dans le brevet principal, on a décrit en détail tant au point de vue chimique que pharmacologique, le dérivé de méthylamine de

  
 <EMI ID=12.1> 

  
n-propyle, c'est-à-dire la di-n-propyl-1,1 n-butylamine ou tri-npropylméthylamine.

  
Les résultats pharmacologiques mentionnés dans le brevet principal au sujet de la di-n-propyl-1,1 n-butylamine ont été obtenus essentiellement avec le chlorhydrate de cette amine.

  
Un autre but du présent perfectionnement est de décrire tant

  
au point de vue chimique que pharmacologique, un autre sel d'addition non toxique de di-n-propyl-1,1 n-butylamine en l'occurence le fumarate acide de cette amine lequel peut être considéré comme un nouveau produit.

  
L'invention se rapporte donc également au fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine en tant que nouveau produit ainsi

  
qu'à son procédé de préparation.

  
L'invention se rapporte également à une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire, par lequel on associe le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Finalement, l'invention concerne une méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration de fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine au sujet atteint.

  
Les dérivés de méthylamine faisant l'objet du présent perfectionnement peuvent être préparés de différentes façons eu égard à leur structure chimique, c'est-à-dire : 

  
A. Le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine peut être obtenu

  
en faisant réagir un équivalent molaire de di-n-propyl-1,1 nbutylamin.e, préparée, par exemple, comme décrit dans le brevet principal, avec un équivalent molaire d'acide fumarique.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle peuvent être obtenus suivant la méthode décrite dans le brevet principal laquelle consiste essentiellement à traiter par un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, un isocyanate ou une N-formyl amine de formule :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
dans laquelle R'2 a la définition donnée ci-dessus et A représente

  
le groupement N=C=O ou

  

 <EMI ID=17.1> 


  
pour former le sel d'addition

  
correspondant du composé désiré de formule la, lequel peut être mis en réaction, si on le désire, avec une base telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule Ia sous forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
hydrogène, c'est-à-dire un radical éthynyle peuvent être préparés de préférence selon le procédé énoncé ci-après lequel consiste

  
à faire réagir dans l'ammoniac liquide, l'amidure de sodium et

  
un halogénure de formule :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
formule la et Hal représente un atome de chlore ou de brome

  
pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

  
D. Les composés de formule la ci-dessus dans laquelle R'2 représente

  
 <EMI ID=21.1> 

  
un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être obtenus de préférence selon le procédé décrit ci-après lequel consiste

  
à faire réagir un dérivé métallique de formule :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin, par

  
 <EMI ID=23.1>  dans la formule la, avec un halogénure de formule :

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
même signification que dans la formule Illa pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

  
E. Les composés de formule la ci-dessus dans laquelle R'2

  
 <EMI ID=26.1> 

  
peuvent être obtenus, de préférence selon le procédé énoncé ci-après, lequel consiste à hydrogéner dans un solvant approprié, par exemple, l'heptane et en présence d'un catalyseur de LINDLAR, une amine de formule :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
la formule la pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de

  
ce dérivé.

  
On effectuera l'hydrogénation de préférence entre 30[deg.]C et 60[deg.]C, généralement aux environs de 50[deg.]C.

  
Les composés de formule lia peuvent être obtenus suivant les méthodes décrites pour la préparation des composés de formule II du brevet principal.

  
Les composés de formule IIIa peuvent être préparés selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1961, 26, 725, c'est-à-dire en traitant le di-n-propyl-1,1 éthynyl-1 carbinol avec du chlorure cuivreux et de l'acide chlorhydrique en présence de poudre cuivrebronze et de chlorure de calcium. 

  
Quant au di-n-propyl-1,1 éthynyl-1 carbinol, dont question précédemment, on peut préparer ce produit par des procédés connus par exemple tel que décrit dans Organic Syntheses

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Les produits de formule IVa peuvent être préparés dans l'ammoniac liquide par action d'un métal alcalin, par exemple,

  
le sodium, sur une dialkyl-1,1 éthynyl-1 méthylamine correspondante qui est en fait un composé faisant partie de la formule la.

  
Quant aux composés de formule Via, il s'agit également de composés faisant partie de la formule la ci-dessus.

  
Les dérivés de méthylamine de formule la, ainsi que leurs

  
sels d'addition non toxiques, possèdent les intéressantes propriétés pharmacologiques révélées dans le brevet principal, c'est-à-dire des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice

  
 <EMI ID=30.1> 

  
traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques.

  
Dans le brevet principal, on a indiqué, comme dérivé préféré de méthylamine, la :

  
tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-1,1 n-butylamine.

  
Des tests pharmacologiques décrits dans le brevet principal

  
ont montré l'intérêt tout particulier que présente ce composé y dénommé Composé A.

  
Comme mentionné précédemment, les résultats d'études pharmacologiques pratiquées avec le Composé A du brevet principal ont été obtenus avec le chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine.

  
Le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine dont les résultats pharmacologiques ne figurent pas dans le brevet principal, possède également une activité pharmacologique remarquable vis-à-vis de la catatonie réserpinique et neuroleptique. On a même constaté que cette activité est supérieure à celle du chlorhydrate correspondant. Ainsi, le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine est de 20 à 40 fois plus actif que le chlorhydrate correspondant

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés qui, prises dans leur ensemble, sont capables de rendre les composés de l'invention utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques.

  
I. Actions inhibitrices de la catatonie réserpinique et neuroleptique

  
(propriétés dopaminergiques)

  
1. Inhibition de la catatonie réserpinique

  
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit

  
dans le brevet principal. On a étudié les composés suivants

  
de formule la conformément au procédé en question. Ces composés ont été employés, de préférence, sous forme d'un

  
 <EMI ID=32.1> 

  
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Composé T) n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine (Composé U) Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine (Composé V) Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine (Composé W) Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine (Composé X) Di-n-propyl-1,<1> pentyn-2 yl-1 amine (Composé Y) Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine (Composé Z) Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine (Composé a)

  
Les résultats obtenus avec les composés de formule la énumérés

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Ces résultats ont été relevés suivant la même échelle arbitraire, allant de 0 à 4, que celle mentionnée dans le brevet principal- <EMI ID=34.1> 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
2. Inhibition de la catatonie neuroleptique

  
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet principal.

  
Les résultats obtenus avec les composés énumérés précédemment sont repris dans le Tableau II suivant la même échelle que

  
 <EMI ID=36.1> 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=37.1> 
 

  
Quant au fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, on

  
a obtenu des résultats égaux à 4 dans les tests de catatonie réserpinique et neuroleptique avec seulement 3 mg/kg de ce composé.

  
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une suspension

  
ou d'un sirop pour l'administration orale.

  
L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg,de préférence de 5 à 10 mg, de principe actif.

  
Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent

  
 <EMI ID=38.1> 

  
par exemple, de 5 à 50 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 10 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration

  
 <EMI ID=39.1> 

  
excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mais, kaolin, levulite, beurre de cacao.

  
La préparation des composés de l'invention est illustrée par

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On dispose dans une hotte un ballon à 3 tubulures de 2 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant, d'un tube

  
plongeant et d'une ampoule d'introduction.

  
Dans le ballon refroidi par un bain de neige carbonique dans l'acétone, on introduit un litre d'ammoniac liquide et on fait barboter un courant d'acétylène purifié (passage dans un piège à neige carbonique, barbotage dans une solution d'acide sulfurique, puis séchage sur potasse).

  
A la solution d'acétylène dans l'ammoniac on ajoute sous agitation 23 g de sodium décapé en petits morceaux. Le barbotage d'acétylène est poursuivi pendant 1 heure après l'introduction du sodium.

  
On introduit ensuite 114 g (1 mole) de di-n-propylcétone. On maintient l'introduction d'acétylène pendant 1 heure, puis on

  
ajoute 500 ml d'éther et on abandonne le mélange pendant 12 heures

  
à la température ambiante.

  
On effectue une hydrolyse du mélange par addition d'éther humide, puis par de la glace pilée. Après acidification avec de l'acide sulfurique à 10%, on sépare la partie éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.

  
De cette manière, on recueille, après distillation, 45 g de di-n-propyl-1,1 propyn-2 ol-1 , ce qui représente un rendement de 32%. P.E. 68-70[deg.]C.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on place 6,5 g de chlorure cuivreux fraîchement préparé, 9,1 g de chlorure de calcium, 0,020 g de cuivre-bronze en poudre et 71 ml d'acide chlorhydrique concentré et glacé (d = 1,19).

  
 <EMI ID=42.1> 

  
de di-n-propyl-1,1 propyn-2 ol-1 préparé comme décrit précédemment. On réalise l'addition de l'alcool en 30 minutes puis on abandonne le mélange réactionnel pendant deux heures à température ambiante. 

  
On décante ensuite, dans une ampoule, la partie supérieure du mélange et on lave celle-ci avec deux fois 15 ici d'acide chlorhydrique concentré et glacé puis avec trois fois 20 ml d'eau distillée. Après séchage sur carbonate de potassium, on distille pour recueillir le produit désiré.

  
De cette manière, on obtient 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro1 propyne-2 sous forme d'un liquide limpide et incolore, ce qui représente un rendement de 65%.

  
P.E. 63-65[deg.]C sous 14 mm Hg.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
A une suspension d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, préparée à partir de 6,9 g de sodium et 250 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro-1 propyne-2 dans 50 ml d'éther éthylique anhydre. On effectue l'addition du dérivé chloré en une heure. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 heures, puis on ajoute 300 ml d'éther éthylique anhydre et on- abandonne l'ensemble pendant 12 heures. Après évaporation de l'ammoniac, on ajoute 100 g de glace pilée et on sépare la phase éthérée. On extrait la partie basique avec 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à <1>0%. On libère l'amine par addition de soude caustique concentrée et glacée puis on extrait à nouveau avec de l'éther.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
amine sous forme de sa base libre.

  
De la même manière que celle exposée précédemment, on a obtenu les composés suivants :

  
Composés

  
 <EMI ID=45.1> 

  
On sèche sur du sulfate de magnésium la solution éthérée d'amine obtenue précédemment puis on y précipite le chlorhydrate de cette amine en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sépare les cristaux obtenus et on les sèche dans un dessicateur en présence de potasse caustique.

  
De cette manière, on obtient 12 g de chlorhydrate de di-npropyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine sous forme de cristaux incolores,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
P.F. 200[deg.]C (avec décomposition).

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule d'introduction, on prépare une suspension d'amidure de sodium à partir de 150 ml d'ammoniac liquide, 2,4 g de sodium et quelques cristaux de nitrate ferrique.

  
A cette suspension, on ajoute en 30 minutes, une solution de

  
11 g de diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine, préparé comme décrit précédemment, et 20 ml d'éther éthylique anhydre. Lorsque l'addition est terminée on poursuit l'agitation du mélange pendant 30 minutes, puis on fait tomber, goutte à goutte, une solution de 15 g de

  
bromure d'éthyle sec dans 30 ml d'éther éthylique anhydre. L'addition du bromure d'éthyle est réalisée en une heure après

  
quoi on maintient l'agitation du mélange pendant 4 heures puis on laisse l'ammoniac s'évaporer par abandon pendant 12 heures. Après addition de 50 g de glace pilée, on sépare la partie éthérée, on

  
la sèche sur sulfate de magnésium puis on l'évapore sous pression réduite.

  
De cette manière, on obtient, après distillation, 8 g de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'un liquide incolore.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Rendement : 57%.

  
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant :

  
Composé

  
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.E. 92-94[deg.]C

  
 <EMI ID=49.1>  b) Chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine

  
On prépare le chlorhydrate de l'amine obtenue précédemment

  
en traitant une solution de cette amine dans l'éther anhydre par

  
de l'acide chlorhydrique gazeux et sec. Par évaporation de l'éther puis séchage des cristaux obtenus dans un dessicateur en présence

  
de potasse caustique, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'une poudre blanche.

  
P.F. 85[deg.]C.

  
Rendement : 100%.

  
De la même manière que celle décrite précédemment on a préparé le composé suivant :

  
Composé

  
Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.F. 118[deg.]C
(Rendement : 100%)

  
EXEMPLE 3

  
Préparation du chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine

  
On soumet 3,5 g de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine en solution dans 40 ml d'heptane à une hydrogénation en présence de 50 mg de catalyseur type LINDLAR (catalyseur formé de palladium, de carbonate

  
 <EMI ID=50.1> 

  
triple liaison est favorisée en maintenant le mélange sous agitation et en le portant à une température de 50[deg.]C environ. L'absorption

  
de 560 cm3 d'hydrogène est réalisée en 90 minutes.

  
Après évaporation du solvant, on isole le chlorhydrate désiré par addition d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sèche les cristaux ainsi obtenus dans un dessicateur en présence de potasse caustique. 

  
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 aminé sous forme d'une poudre blanche.

  
P.F. 200[deg.]C avec sublimation.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a obtenu le composé suivant :

  
Composé

  
 <EMI ID=52.1> 

  
(Rendement : 100%) (sublimation)

  
EXEMPLE 4

  
Préparation du fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine

  
On ajoute progressivement à une solution de 1,16 g (0,01 mole) d'acide fumarique dans 20 ml d'acétone, 1,57 g (0,01 mole) de din-propyl-1,1 n-butylamine (il 2<1> = 1,4349) en solution dans 10 ml d'acétone, cette amine ayant été préparée à partir de son chlorhydrate et d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On maintient le mélange sous agitation pendant une heure. On essore les cristaux ainsi obtenus, on les lave à l'acétone puis on les sèche sous vide.

  
De cette manière, on obtient le fumarate acide de di-n-propyl1,1 n-butylamine sous forme d'une poudre blanche.

  
P.F. 216[deg.]C avec sublimation.

  
Rendement : 100%.

  
EXEMPLE 5

  
Préparation du chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine

  
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 5 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :

  
Composé

  
Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine P.F. 262[deg.]C

  
(sublimation et décomposition) EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=53.1> 

  
A une solution de 2,32 g d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, on ajoute, sous agitation, 3 g de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine, préparée comme décrit à l'Exemple 5 du brevet principal, en solution dans 10 ml d'acétone.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
cristallisation dans l'alcool isopropylique.

  
 <EMI ID=55.1> 

  
n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 aminé.

  
Rendement : 40%.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 2 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :

  
Composé

  
 <EMI ID=57.1> 

  
butylamine (décomposition)

  
EXEMPLE 8

  
Préparation du fumarate acide de n-propyl-1 tertiobutyl-1 nbutylamine

  
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 3 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :

  
Composé

  
 <EMI ID=58.1> 

  
n-butylamine (sublimation)

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de méthylamine en tant qu'agents antiparkinsoniens

et correcteurs des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale : <EMI ID=59.1>

ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle <EMI ID=60.1>

ramifié, contenant de 1 à 7 atomes de carbone et R'2 représente un radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, de la forme CH=CH-R5 ou alkynyle,

<EMI ID=61.1>

représente hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque R'2 représente

<EMI ID=62.1>

pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone.

2. n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine et ses sels d'addition non

toxiques.

3. n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine et ses sels d'addition

non toxiques.

4. Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine et ses sels d'addition

non toxiques.

5. Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine et ses sels d'addition non

toxiques.

<EMI ID=63.1>

toxiques.

7. Di-u-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amiae et ses sels d'addition non

toxiques. 8. Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine et ses sels d'addition non

toxiques.

9. Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine et ses sels d'addition

non toxiques.

<EMI ID=64.1>

11. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine correspondant

à la formule générale :

<EMI ID=65.1>

ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle

<EMI ID=66.1>

caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort un isocyanate ou une N-formyl amine de formule

<EMI ID=67.1>

dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment et

A représente le groupement N=C=O ou

<EMI ID=68.1>

pour former le sel

d'addition correspondant du composé désiré, lequel peut être mis en réaction, si on le désire, avec une base pour obtenir

le dérivé de méthylamine sous forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent.

12. Procédé selon la Revendication 11 caractérisé en ce que le

traitement s'effectue à une température entre 15[deg.]C et 100[deg.]C et de préférence entre 50[deg.]C et 90[deg.]C.

13. Procédé selon la Revendication 11 caractérisé en ce que l'acide

fort est l'acide chlorhydrique ou sulfurique. 14. Procédé selon la Revendication. 11 caractérisé en ce que la

base est l'hydroxyde de sodium.

15. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant

qu'agents antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale :

<EMI ID=69.1>

ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle

<EMI ID=70.1>

pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que, dans l'ammoniac liquide, on fait réagir l'amidure de sodium et un halogénure de formule :

<EMI ID=71.1>

<EMI ID=72.1>

peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

16. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant

qu'agents antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant à la formule générale :

<EMI ID=73.1> ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans

<EMI ID=74.1>

le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé métallique

de formule :

<EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

halogénure de formule :

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour

obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

17. Procédé selon la Revendication 16 caractérisé en ce que le

métal alcalin est le sodium.

18. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine en tant qu'agents

antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, lesdits dérivés correspondant

à la formule générale :

<EMI ID=79.1>

ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle

<EMI ID=80.1> hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de

<EMI ID=81.1>

le dérivé de méthylamine contienne au plus 13 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on hydrogène, dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur de LINDLAR, une amine de formule :

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

précédemment, pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

19. Procédé selon la Revendication 18 caractérisé en ce que le

solvant est l'heptane.

20. Procédé selon la Revendication 18 caractérisé en ce que

<EMI ID=84.1>

21. Procédé de préparation du fumarate acide de di-n-propyl-1,1

n-butylamine caractérisé en ce que l'on fait réagir un équivalent molaire de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un équivalent molaire d'acide fumarique.

22. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour le traitement

de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques comprenant comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine de la formule générale :

<EMI ID=85.1>

<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>

ou alkynyle, linéaire ou ramifié, de la forme C=C-R5 dans lesquels R5 représente hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque

<EMI ID=88.1>

et R'3 étant pris de façon que le dérivé de méthylamine contienne

<EMI ID=89.1>

de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

23. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour le traitement

de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques comprenant comme principe actif au moins un dérivé de méthylamine selon les Revendications 2 à 9 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

24. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour le traitement

de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques comprenant

<EMI ID=90.1>

butylamine en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

25. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou

vétérinaire pour le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé de méthylamine de la formule générale :

<EMI ID=91.1>

<EMI ID=92.1>

et R'3 représentent chacun un radical alkyle, linéaire ou <EMI ID=93.1>

représente hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque R'2

<EMI ID=94.1>

contienne au plus 13 atomes de carbone, avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

26. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou

vétérinaire pour le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé de méthylamine selon les Revendications 2 à 9, avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

<EMI ID=95.1>

vétérinaire pour le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractérisé en ce que l'on associe le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.

28. Méthode pour traiter la maladie de. Parkinson et pour corriger

les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé de méthylamine de la formule générale :

<EMI ID=96.1>

<EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1>

un radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle, un radical alkényle, linéaire nu ramifié,de la forme CH=CH-R5 ou alkynyle,

<EMI ID=99.1>

représente hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que lorsque R'2 représente un radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle,

<EMI ID=100.1>

contienne au plus 13 atomes de carbone.

29. Méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger

les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé de méthylamine selon les Revendications 2 à 9, ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé.

30. Méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger

les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques

<EMI ID=101.1>

fumarate acide de di-n-propyl-1.1 n-butylamine.